Här nedan följer en maskininläst version av artikeln. Observera att det saknas styckeindelning, radbrytningar, mellanslag efter skiljetecken och att det kan förekomma stavfel.
Överraskande skelettförändringar i genmodifierade mössGöran Lindstedt , professor emeritus , Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet ( goran.lindstedt.gu@telia.com )SammanfattatDe benmetabola effekterna av hypotalamus-hypofys-tyreoideaaxeln har ansetts medieras av tyreoideahormonerna .Resultat från en nyligen publicerad studie av möss med modifierad TSH-receptorgen talar emellertid för en roll för TSH vid reglering av såväl bennybildning som benresorption .Homozygoter för TSH-receptorbrist saknade som förväntat mätbara tyreoideahormoner i serumprov .De uppvisade svår osteoporos med hög benomsättningshastighet men också fokal spinal osteoskleros och ökad osteoblastbildning .Även heterozygoterna uppvisade benförändringar men tedde sig normala tyreoideamässigt .Tillförsel av tyreoideaextrakt till djur med homozygoti för TSH-receptorbrist kunde inte normalisera den ändrade benmetabolismen vilket ytterligare talar för att effekterna inte medierades genom brist på tyreoideahormon .TSH
hämmade utdifferentiering av både osteoklaster och osteoblaster i normala djur .Cellmembranreceptorer för TSH påvisades på förstadier till sådana celler .TSH kunde också påvisas öka apoptos av osteoklaster förutsatt normal TSH-receptor .TSH utövade alltså direkta effekter såväl på bildning som på överlevnad av osteoklaster .Resultaten talar för att sambandet mellan hypofys , tyreoidea och benvävnad är mer komplext än vi tidigare anat .Hypotalamus-hypofys-tyreoideaaxeln påverkar benmineralinnehållet .Vid tyreotoxikos , liksom vid hög dosering av tyreoideahormon vid substitutionsbehandling och vid tyreotropin ( TSH ) -suppressiv behandling vid tyreoideacancer , föreligger hög omsättningshastighet i benvävnaden och sänkt benmineralinnehåll .Risken för frakturer ökar , särskilt hos postmenopausala kvinnor [ 1 , 2 ] .De benmetabola effekterna har ansetts utövas av tyreoideahormonerna .Nyligen publicerades emellertid en undersökning av benvävnaden i djur med defekt gen för TSH-receptorn ( TSHR
) .För första gången påvisas här att TSH förutom att påverka tyreoidea även utövar direkta effekter på både osteoblaster och osteoklaster ledande till ändrad remodellering av benvävnaden [ 3 , 4 ] .Osteoporos och osteoskleros vid TSHR-bristAbe och medarbetare studerade möss med inaktiv TSHR .Homozygota möss för bristvarianten ( –TSHR-/- ) hade omätbart låga serumkoncentrationer av tyroxin ( T4 ) och 3,5,3?- trijodtyronin ( T3 ) samt extremt höga mätvärden för TSH .Utan tyreoideasubstitution dog de vid 10 veckors ålder .Heterozygoterna ( TSH+/- ) , däremot , var till synes opåverkade , och deras serumkoncentrationer av TSH , T4 och T3 skilde inte från kontrollernas .Såväl homozygoter som heterozygoter för TSHR-brist hade emellertid svår osteoporos med ljusmikroskopisk evidens för ökad osteoklastaktivitet och benomsättningshastighet .Ökad osteoklastbildning kunde påvisas i vävnadsodling .Även hos heterozygoterna iakttogs sänkt benmineralinnehåll .Tyreoideasubstitution till homozygoterna
kunde inte normalisera benvävnaden .Benförändringarna var alltså inte sekundära till tyreoideahormonbristen .- -TSHR-/- ledde även till fokal osteoskleros i kotkroppar .I vävnadsodling kunde ökad bildning ses av differentierade osteoblaster .TSH-hämning av osteoklast- och osteoblastbildningFörstadier till osteoklaster uttryckte TSHR .En dramatisk ökning av TSHR-uttrycket sågs efter stimulering med RANK-ligand och M-CSF , substanser som normalt bildas i osteoblaster för att stimulera utdifferentiering av osteoklaster ( RANK : receptor activator of nuclear factor-kB , en cytokinreceptor ;RANK-ligand är dess motsvarande cytokin som även kan bindas till osteoprotegerin , en av osteoblaster bildad hämmare av osteoklastbildningen ;M-CSF : macrophage col- ony-stimulating factor ) [ 5 ] .Rekombinant humant TSH kunde sedan visas hämma osteoklastbildning förutsatt att djuren hade funktionellt aktiva TSHR .Hos homozygoter för bristvarianten kunde ökade koncentrationer påvisas av TNFa ( TNF =
tumour necrosis factor ) .Man kunde visa att detta cytokin , som verkar synergistiskt med RANK-ligand , var huvudansvarigt för den ökade osteoklastaktiviteten vid avsaknad av funktionell TSHR .Liknande försök gjordes med förstadier till osteoblaster .Man kunde visa att även dessa på sin yta uttrycker TSHR och att TSH hämmar utdifferentieringen av osteoblastförstadier .Ökad apoptos av osteoklasterTSH kunde också påvisas öka apoptos av osteoklaster .TSH utövade alltså effekter såväl på bildning som på överlevnad av osteoklaster .Ny syn på TSHs metabola effekterTSHR har tidigare visats förekomma i andra celler än tyreoideas follikelceller , exempelvis i fettväv inklusive orbital vävnad , hematopoetiska celler , tymus och immunregulatoriska celler [ 6 ] .Den patofysiologiska relevansen är dock mindre väl klarlagd .I den aktuella försöksmodellen förelåg däremot klara benmetabola effekter .Unikt för TSH , jämfört med andra hormoner och cytokiner som påverkar benvävnaden , är att effekterna på
osteoblaster och osteoklaster var oberoende av varandra .Iakttagelsen att TSH kan hämma remodelleringen av benvävnad kan möjligen till en del förklara att primär hypotyreos hos vuxna visserligen kan ge upphov till ökat benmineralinnehåll men att frakturrisken snarare förefaller vara ökad än minskad [ 7 ] .Brist på tyreoideahormonreceptorer ( TR ) ger upphov till retarderad tillväxt och kortvuxenhet [ 8 ] .Hos TR-genmodifierade möss har vissa skelettförändringar iakttagits , främst bristfällig längdtillväxt [ 9 ] , dock inga påtagliga effekter på benmineralinnehållet till skillnad från hos de TSHR-genmodifierade mössen .Abe och medarbetare [ 3 ] spekulerar därför över om TSH främst påverkar remodelleringen av ben genom sin påverkan på osteoblaster och osteoklaster , medan tyreoideahormoner främst påverkar morfogenesen av skelettet genom effekter på osteoblaster .Man lyfter också fram de nyligen gjorda fynden av uttryck av RANK-ligand och osteoprotegerin i tyreoideas follikelceller , dvs
signalsubstanser som i benvävnad positivt respektive negativt påverkar rekryteringen av osteoklaster men som även kan påverka immunregulatoriska celler [ 10 ] .Sammantaget kan resultaten från undersökning av genmodifierade djur tala för att sambandet mellan hypotalamus-hypofys-tyreoideaaxeln och skelettet är mer komplext än man tidigare trott , och att hänsyn måste tas såväl till TSH-koncentrationen som till tyreoideahormonkoncentrationerna när det gäller benmetabola förändringar hos patienter med tyreoideasjukdom .* Potentiella bindningar eller jävsförhållanden : Inga uppgivna .
