Läkemedelsverket publicerade den 26januari 2006 rekommendationer för diagnostik och behandling av kronisk hjärtsvikt [1]. Vem eller vilka som är författare framgår inte av publikationen, men i separat information från Läkemedelsverket omnämns en workshop »Diagnostik och behandling av hjärtsvikt 28–29 september 2005«. En väsentlig nyhet för svenska förhållanden i detta officiella dokument är rekommendationen om diagnostisk användning av natriuretiska peptider. I pressmeddelandet anges nämligen »I de nya rekommendationerna poängteras bland annat att ett blodprov, som mäter så kallade natriuretiska peptider, tidigt kan ge diagnostisk vägledning«. Två diagnostikaföretag namnges, vilket därmed också får karaktär av en rekommendation.
Dock upptar avsnittet om natriuretiska peptider endast cirka en femtedels sida av dokumentets nio sidor. Denna knapphet på information är förvånande. När det gäller patienter, som söker akut för dyspné, redovisar ett flertal vetenskapliga artiklar fynd talande för att mätning av sådana peptider i ett enda blodprov är diagnostiskt överlägsen läkarens bedömning baserad på anamnes och gängse undersökningar.
Som på så många andra områden inom medicinen uppnås emellertid den högsta diagnostiska riktigheten när resultaten från laboratoriemätningarna kombineras med övrig tillgänglig information.

Beslutsgränser vid hjärtsvikt
I dokumentet framhålls att »Vid akut dyspné talar ett BNP 100 ng/l … eller ett NT-proBNP 300 ng/l … starkt emot hjärtsvikt«. Tyvärr ges inga referenser. Det råder nämligen inte någon konsensus i litteraturen om vilka beslutsgränser eller beslutsgränsvärden som bör användas. Som exempel på de skilda uppfattningarna i denna fråga även i Sverige kan nämnas att de beslutsgränsvärden för BNP och N-terminalt proBNP som anges som rekommenderade i SBUs Alert-rapport januari 2005 [2] skiljer sig från de nämnda gränsvärdena.
Tre typer av beslutsgränser för diagnostik av hjärtsvikt har redovisats i litteraturen om natriuretiska peptider, nämligen de koncentrationer som
kan användas för uteslutning av hjärtsvikt som sannolik diagnos (»rule out« med sannolikhet ≥97 procent)
ger optimal kombination av diagnostisk sensitivitet och specificitet (optimal diagnostisk riktighet, »accuracy«)
kan användas för att med hög grad av sannolikhet ställa diagnosen hjärtsvikt (»rule in« med sannolikhet ≥90 procent) [3].

Benämningen »rule in« har i enstaka fall också använts för den beslutsgräns som motsvarar optimal diagnostisk riktighet.

Natriuretisk peptid, BNP
Uppgiften om beslutsgränsvärdet för BNP (»brain natriuretic peptide« eller »B-type natriuretic peptide«) torde härröra från Maiselgruppens undersökning av patienter som söker akut för dyspné (breathing not properly, »BNP«). I publikationen från 2002 [4] angavs att den optimala kombinationen av diagnostisk sensitivitet och specificitet (optimal diagnostisk riktighet) erhölls vid 100 ng/l. Med samma metod för BNP-mätning har man emellertid i andra studier kommit fram till andra gränsvärden för samma typ av beslutsgräns, som 208, 250 och 300 ng/l [3]. Litteraturen är alltså långt ifrån samstämmig på denna punkt!
Skilda undersökare har redovisat stora skillnader, när den i Läkemedelsverkets publikation nämnda metoden jämförts med andra, mer beprövade metoder för BNP-mätning [3]. Det är oklart om diskrepanserna mellan de olika studierna kan hänföras till systematiska nivåskillnader, när den aktuella mätmetoden används på olika platser och under olika tidsförlopp, eller om andra faktorer också varit av betydelse. För att möjliggöra jämförelse mellan skilda undersökare och laboratorier krävs såväl intern som extern kvalitetssäkring av mätningarna. Adekvat kvalitetssäkring är en förutsättning för att mätningarna ska bli användbara för kliniskt bruk, ett krav som riskerar att förbises när det gäller mätningar med så kallad patientnära metodik.
Enligt studien [4] var emellertid den diagnostiska sensitiviteten endast 90 procent vid beslutsgränsvärdet 100 ng/l. Hög diagnostisk sensitivitet, det vill säga 97 procent, erhölls däremot när 50 ng/l var beslutsgränsvärde. Lägre mätvärden hos en patient med akut dyspné talar starkt mot diagnosen hjärtsvikt. Med gränsvärdet 50 ng/l erhölls alltså i denna studie[4] möjlighet att med mycket hög sannolikhet utesluta hjärtsvikt som orsak till patientens symtom och tecken, det av Läkemedelsverket nämnda målet för den diagnostiska applikationen av mätningarna [1].

N-terminalt proBNP
Det råder heller ingen enighet rörande lämplig typ av beslutsgräns eller lämpliga beslutsgränsvärden med den namngivna metoden för mätning av N-terminalt proBNP (det aminoterminala fragmentet av förstadiet till BNP). Koncentrationerna av denna peptid, eller snarare grupp av peptider, är högre än de för BNP.
Detta är en följd av lägre eliminationshastighet från blodbanan. Det molära koncentrationsförhållandet mellan N-terminalt proBNP och BNP varierade i en studie av friska och patienter med hjärtsvikt från 1,8 hos friska till 5,0 hos patienter i NYHA-klass IV. Eftersom molekylmassan är cirka 2,4 gånger högre för proBNP än för BNP blir motsvarande massförhållanden (enheten ng/l) 4,5och 12,3 [5]. I en aktuell studie av patienter med misstänkt hjärtsvikt var det molära koncentrationsförhållandet ca 3 [6]. Det är därför rimligt att anta att beslutsgränsvärdena för masskoncentration av N-terminalt proBNP bör vara ca 6 gånger högre (eller mer) för N-terminalt proBNP än för BNP.
I en aktuell multicenterstudie med mätning av N-terminalt proBNP [7] befanns koncentrationen 300 ng/l vara lämpligt beslutsgränsvärde för uteslutning av hjärtsvikt vid akut dyspné (alltså motsvarande 50 ng/l för BNP i Maiselgruppens undersökning [4]).
Högre koncentrationer befanns ge optimal kombination av sensitivitet och specificitet i åldersgrupperna 50 år (450 ng/l), mellan 50 och 75 år (900 ng/l) samt >75 år (1800 ng/l). I en tidigare rapport från 2005 av Januzzi och medarbetare [8] befanns gränsvärdet 900 ng/l ge optimal sensitivitet och specificitet för hela studiegruppen. Denna koncentration motsvarar alltså ungefär BNP-koncentrationen 100 ng/l i Maiselgruppens undersökning [4]. En tidigare undersökning av motsvarande slag i Christchurch, Nya Zeeland, gav däremot vid handen att 2900 ng/l (340 pmol/l) gav högst riktighet med samma mätmetod [9]!


Hjärtsvikt i primärvården
Ingen konsensus råder heller om lämpligt gränsvärde för uteslutning av hjärtsvikt i primärvården, främst på grund av otillräcklig information om övre hälsorelaterade referensintervallsgränser. Läkemedelsverket skriver: »Tillsvidare rekommenderas att man inom öppenvården använder metodernas övre referensvärden som beslutsgränser …« Det av Läkemedelsverket omnämnda diagnostikaföretaget har föreslagit beslutsgränsen 125 ng/l för patienter 75 års ålder [10]. Denna koncentration ligger långt under de övre referensintervallsgränserna för män och kvinnor, att döma av en svensk studie [11], men närmare de hälsorelaterade övre referensintervallsgränserna bestämda i en brittisk studie [12].
Uppenbarligen förtjänar problematiken kring beslutsgränser och gränsvärden, och deras relation till de normala referensintervallsgränserna, en allsidig belysning med en redovisning av den samlade litteraturen i dessa frågor och de slutsatser som bör dras för tillämpningen av mätningarna i öppen och sluten vård. Avsaknaden av extern kvalitetssäkring för mätningarna försvårar dock jämförelse mellan skilda gruppers resultat.

Andra faktorer vid bedömning
Läkemedelsverkets information är ofullständig vad avser övriga faktorer att ta hänsyn till vid tolkningen av mätvärden för natriuretiska peptider. Sådana är behandling med vissa läkemedel, kön, ålder, njurfunktion, förmaksflimmer och anemi. Det kan därför vara aktuellt att här använda andra beslutsgränsvärden än hos patienter med nydebuterad symtomgivande sjukdom och som inte behandlas med läkemedel av intresse i detta sammanhang. Maiselgruppen har, exempelvis, visat möjligheten att använda BNP-koncentrationen 20 ng/l, cirka hälften av värdet för övre referensintervallsgränsen för medelålders individer [13] respektive 65–74-åringar [14], för att utesluta hjärtfunktionsnedsättning hos en grupp män, många med läkemedelsbehandling, som remitterats för ekokardiografisk undersökning [15].
Beslutsgränsvärden hos patienter med till exempel läkemedelsbehandling kan således mycket väl ligga inom det normala referensintervallet [16, 17]. Det vi finner slående med Christchurchrapporten [9], liksom med multicenterstudien [7], är avsaknaden av information om läkemedelsintag hos patienterna, medan det av rapporten från Januzzi och medarbetare[8] framgår att minst två tredjedelar av patienterna med hjärtsvikt erhöll läkemedel kända för att påverka koncentrationerna av BNP och N-terminalt proBNP. Primärvårdspatienterna i Zaphirious och medarbetares studie [10] inkluderade sannolikt patienter med läkemedelsbehandling som påverkar koncentrationerna av natriuretiska peptider.
Detta understryker ytterligare behovet av en belysning av beslutsgränsvärden med hänsynstagande till preanalytiska faktorer som är kända för att påverka koncentrationerna av de aktuella peptiderna.

Mätmetoder
Litteraturen om mätmetoder för natriuretiska peptider är omfattande och till stor del kontroversiell. I en översikt av 20 studier [18] redovisas tre allmänt tillgängliga metoder för BNP-mätning (Shionogi i 7, Peninsula i 5 och Biosite i 3 artiklar). Ytterligare metoder har blivit tillgängliga på den svenska marknaden under de senaste åren (Abbott, Bayer, Beckman). Dessutom har en rad forskningsmetoder beskrivits för BNP-mätning. Behovet av väl validerade metoder är uppenbart [19, 20].
Den av Läkemedelsverket omnämnda metoden för BNP-mätning är avsedd för patientnära bruk, exempelvis vid mottagningar i primärvård, akutvårdsenheter och sjukhusavdelningar. Av företagets marknadsföring att döma kan man få intrycket att den laborerande personalen inte behöver laboratorieutbildning och att verksamheten kan bedrivas utan ledningsansvar eller kvalitetssäkring från professionellt laboratoriemedicinskt håll. Vi har dock inte kunnat finna någon dokumentation av metodens egenskaper under sådana betingelser. Någon oberoende utvärdering av metodens prestanda hos slutanvändare, exempelvis enligt SKUP (Skandinavisk utprovning av laboratorieutrustning för primärvården), finns heller inte. Att Läkemedelsverket synes rekommendera just denna metod för BNP-mätning förvånar oss därför.
På marknaden finns således flera metoder för mätning av natriuretiska peptider av B-typ, främst avsedda för användning av utbildad personal vid kliniskt kemiska laboratorier. Här är man väl förtrogen med gängse kvalitetssäkring.
Mätmetoder såväl som utveckling av förenklade mätsystem för patientnära bruk är ett fält under snabb utveckling.

Slutsatser
Mätning av natriuretiska peptider av B-typ har högt diagnostiskt värde med betydande potential för effektivisering av differentialdiagnostiken hos en patient med symtom och tecken som vid hjärtsvikt samt vid flera andra kardiella sjukdomstillstånd. Innan mätningarna blir etablerad rutin bör konsensus nås rörande såväl beslutsgränser som handläggningen av patienter med mätvärden över respektive under gränsvärdena.
Användning av mätningarna bör ske i samråd med professionella laboratorier, på basen av den vetenskapliga litteraturen på området och med öppenhet inför den metodologiska utvecklingen. För att säkerställa hög grad av jämförbarhet mellan mätvärden erhållna vid skilda mätplatser bör intern och extern kvalitetssäkring utarbetas.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.