Förorenat heparin sannolikt förfalskat

– Det är en kemiskt modifierad substans som inte kan tillverkas av några biologiska system. Med största sannolikhet är detta en förfalskning som avsiktligt har tillsatts, säger Anna-Karin Renström, biokemist och farmaceutisk utredare på Läkemedelsverket.
Substansen kallas för översulfaterat kondroitinsulfat och tillhör samma grupp av ämnen som heparin, så kallade glukosaminoglykaner. Föroreningen är mycket lik heparin till storlek och egenskaper. Därför har föroreningen inte kunnat upptäckas i de analyser som gjorts av läkemedelsföretagen på de färdiga heparinprodukterna, enligt Anna-Karin Renström.
Vanligt kondroitinsulfat finns alltid med i heparin i en liten mängd som en förorening från tillverkningsprocessen. Men den mycket ovanliga översulfaterade varianten är svårare att hitta, den har till och med en viss antikoagulerande effekt vilket gör att den slinker igenom normala kvalitetstester.
– Hade det inte varit översulfaterat är det möjligt att man hade sett en minskning i aktiviteten i de koagulationstest man gör, säger Anna-Karin Renström.
Det finns ännu inga konkreta bevis för att heparinet är medvetet förfalskat. Men Anna-Karin Renström menar att det inte finns någon annan rimlig förklaring till hur föroreningen har hamnat i heparinet än att den är tillsatt av någon som visste att den inte skulle upptäckas.
– Det är troligt att det är någon med kunskap om detta som har gjort det. Annars skulle man nog ha lagt till kondroitinsulfat som det var, säger hon.

Amerikanska forskare kunde i en artikel i New England Journal of Medicine i förra veckan visa att översulfaterat kondroitinsulfat aktiverar flera så kallade anafylatoxiner in vitro och orsakar en kraftig hypotension in vivo hos grisar som kan förklara den allergi-/anafylaxiliknande reaktion som drabbat många patienter.
Föroreningen har hittats i heparinprodukter från flera olika läkemedelstillverkare som i sin tur köpt in råheparin från flera olika leverantörer, alla i Kina. Det amerikanska läkemedelsverket, FDA, har hittills hittat föroreningen hos tolv olika kinesiska råvaruleverantörer. Myndigheten har också kartlagt dödsfallen kopplade till heparin i USA och funnit 81 fall där patienten drabbats av en allergisk eller hypotensiv reaktion.
I Sverige har föroreningen nyligen hittats i fyra av nio tillverkningssatser av det lågmolekylära heparinet Klexane från Sanofi-Aventis. Förorenat Klexane har även hittats i Australien, Spanien och Storbritannien. Koncentrationen har legat på mellan en och fem procent, jämfört med runt 20 procent i de amerikanska heparinprodukterna. I Sverige har ännu inga allvarliga biverkningar registrerats som kan sättas samman med föroreningen.
Det svenska Läkemedelsverket gick först ut med information om att risken för att förorenat heparin skulle finnas i Sverige var minimal, men fick sedan backa och till slut dra in de förorenade satserna av Klexane.
– Det var naturligtvis dumt att gå ut så tidigt. Vi misstog oss på risken och det visade sig att den var större än vad vi trodde, säger Lennart Forslund, läkare och chef för den medicinska informationen på Läkemedelsverket.
Läkemedelsverkets bedömning är att de svenska halterna av föroreningen är ofarlig vid subkutan användning. Indragningen ska ses som en försiktighetsåtgärd.
– Vi vill inte ha någon enda biverkan av detta slag i Sverige, säger Lennart Forslund.
Men en mindre grupp patienter som använder Klexane i hemmet, exempelvis som profylax mot ventrombos efter ortopedisk kirurgi, nås inte av indragningen.
– Det är en för stor apparat att komma åt dem helt enkelt. Då ska det vara mycket allvarligare risker, säger Lennart Forslund.
Oroliga patienter kan dock frivilligt byta ut sina förfyllda sprutor med Klexane på apoteket, påpekar Lennart Forslund.

Enligt Lennart Forslund var det en balansakt mellan olika risker innan beslutet om indragningen kom. Heparin är ett livsnödvändigt läkemedel för många patienter.
– Vi ville ha ett grepp om tillgången, och veta att de andra preparaten inte var lika bekymmersamma, för har man inte tillgång till något heparin så kommer ju folk att börja dö av det, säger han.
Men båda de andra lågmolekylära heparinerna Innohep och Fragmin var fria från föroreningar. Klexane är inte marknadsledande på den svenska marknaden, i motsats till i många länder i Europa. Därmed kan en indragning ske relativt smidigt.
Det heparin som nu finns på den svenska marknaden är noggrant kontrollerat och helt fritt från denna förorening, enligt Lennart Forslund. Det gäller även de tillverkningssatser av Klexane som inte dragits in.
– Allt Klexane som levereras ut från Apoteket är helt klart frikänt och OK, säger Margareta Olsson-Birgersson, medicinsk chef på Sanofi-Aventis i Sverige.
Men indragningen kan leda till vissa leveranssvårigheter av Klexane.
– Vi har sedan i går nya tillverkningssatser ute på apoteken som ersätter några av de indragna. Vår avsikt är att leverera Klexane så att det räcker, men vi kan inte lämna några garantier för det, säger Margareta Olsson-Birgersson.

Läs artikel i New York Times Heparin Contamination May Have Been Deliberate, F.D.A. Says

Förorenat heparin – detta har hänt

I januari 2008 började det amerikanska läkemedelsverket FDA få in rapporter om en markant ökning av antalet dödsfall vid behandling med heparin. En genomgång visade att läkemedelsbolaget Baxters ofraktionerade heparin var en gemensam nämnare. Mellan mitten av januari och slutet av februari drog Baxter in samtliga sina ofraktionerade heparinprodukter i USA. Dödsfallen minskade snabbt till normalnivå (se graf). I början av mars upptäcktes ett antal fall av allvarliga biverkningar hos heparinpatienter i Tyskland som kunde kopplas till en annan tillverkares heparin. Det drogs in. Samtidigt publicerade FDA en analysmetod för att hitta föroreningen översulfaterat kondroitinsulfat och uppmanade alla tillverkare och myndigheter att testa sina produkter. Föroreningen hittades då i Australien, Danmark, Frankrike, Holland, Italien, Japan, Kanada, Kina, Nya Zeeland och Tyskland, med indragningar och begränsningar som följd. I slutet av mars gick det svenska Läkemedelsverket ut och meddelade att risken för att förorenat heparin skulle finnas i Sverige var minimal. I mitten av april meddelade verket att man funnit föroreningen, i låg koncentration, i produkten Klexane. Då var beskedet att produkten kunde fortsätta att användas subkutant, men inte skulle ges intravenöst. Några dagar senare meddelade Läkemedelsverket att de förorenade tillverkningssatserna av Klexane dragits in. Hittills förknippas det förorenade heparinet med 81 dödsfall i USA samt hundratals fall av allvarliga biverkningar i flera länder.

Fakta heparin

Heparin är ett samlingsnamn för en grupp långa komplexa kolhydratkedjor uppbyggda av ett stort antal repeterade disackaridenheter, så kallade polysackarider. Heparin har antikoagulerande effekt och används vid bland annat vid dialys, men också som profylax mot tromboser. Heparin framställs ur slakteriavfall och en stor del av världens råheparin tillverkas från gristarmar i Kina. Heparin finns både ofraktionerat, vilket innebär olika längder på kolhydratkedjorna, och fraktionerat, eller lågmolekylärt, där de kortare kolhydratkedjorna har renats fram.