Vioxx (rofecoxib) drogs in 2004 efter fynd om ökad förekomst av hjärt–kärl-biverkningar som hjärtinfarkt och död. I kölvattnet av de många rättsprocesser som pågår i USA efter indragningen kommer nu ny information om företaget Mercks agerande. I veckans nummer av Journal of the American Medical Association, JAMA, publiceras två artiklar som visar att Merck systematiskt har använt spökskrivare, som har författat manuskripten till vetenskapliga artiklar, och att företaget har manipulerat data så att en överdödlighet vid behandling med rofecoxib gömdes undan.
– Merck lade upp studierna, var ansvarigt för datainsamlingen, gjorde analyserna och tolkade dem, ansvarade för manuskriptet, och det var endast i den sista fasen av processen som de akademiska läkarna involverades, säger Joseph Ross, läkare vid Mount Sinai School of Medicine i New York, USA, som är ansvarig för den ena artikeln i JAMA.
Han och hans kollegor har gått igenom cirka 20 000 interna Merck-dokument som blivit offentliga i samband med de pågående Vioxx-processerna i USA. De har jämfört dessa med artiklar publicerade i vetenskapliga tidskrifter och med Mercks information till det amerikanska läkemedelsverket FDA. I sin genomgång har de hittat bevis för att ett 20-tal kliniska studier och ett stort antal översiktsartiklar om rofecoxib huvudsakligen har skrivits av anställda på Merck eller av företaget anlitade spökskrivare och inte av de akademiska forskarna som står som huvudförfattare i de publicerade artiklarna.
I flera fall kontaktades de akademiska forskarna efter att själva studien var färdig och manuskriptet skrivet. Enligt Joseph Ross framstår det som om de hade väldigt lite, om något alls, med själva forskningen att göra. Detta får direkta konsekvenser för studiernas trovärdighet, menar han.
– Hur ska vi vara säkra på att studierna utfördes objektivt, och vilken kvalitet har då egentligen bevisen? De akademiska forskarna ska ju vara den objektiva parten i samarbetet, säger Joseph Ross.
Den andra artikeln i JAMA utgår också ifrån interna Merck-dokument som framkommit i rättsprocesserna och detaljgranskar två Merck-studier som undersökte rofecoxibs förebyggande effekt på utvecklingen av Alzheimers sjukdom. Läkemedlet hade ingen effekt på sjukdomen, men i stället sågs en ökad dödlighet bland dem som fått rofecoxib. Merck gjorde redan i april 2001 en så kallad intention to treat-analys av dödsfallen där en tre gånger så stor dödlighet kunde ses bland dem som fått rofecoxib. Men när säkerhetsdata kring studierna rapporterades till det amerikanska läkemedelsverket FDA i juli 2001 var skillnaden inte alls lika stor, och företagets rapport sammanfattar läget med texten ”dödsfallen kan inte visa någon ökad risk med rofecoxib” och ”Merck anser inte att något säkerhetsproblem har identifierats”.
– Inom vetenskapen är reproducerbarheten en tungt vägande faktor. Här har Merck två av varandra oberoende studier som visar på en statistiskt säkerställd överdödlighet. Det anser jag vara ett identifierat säkerhetsproblem, säger Bruce Psaty, professor i medicin och epidemiologi vid Washington-universitetet i Seattle, som är ansvarig för den andra artikeln i JAMA.
De uppgifter som rapporterades till FDA var inte den intention to treat-analys Merck först tog fram som tar hänsyn till samtliga patienter i studien. I stället var det en så kallad on-treatment-analys, eller per protokoll-analys, som tar hänsyn endast till dem som fortfarande står under behandling vid analystillfället. På så vis minimerades skillnaderna i biverkningar mellan de olika grupperna.
Först två år senare, under 2003, lämnade Merck in den ursprungliga intention to treat-analysen till FDA, enligt Psatys artikel i JAMA. De vetenskapliga artiklarna som beskriver försöken publicerades sedan 2004 respektive 2005 och tar upp dödsfallen i löpande text utan någon analys. I artiklarna beskrivs rofecoxib som ”väl tolererad” och biverkningsfrekvensen som ”likartad eller måttligt förhöjd för rofecoxib jämfört med placebo”.
– Ett ansvarsfullt beteende inom forskningen är att rapportera effekt- och säkerhetsdata så snabbt som möjligt så att patienter och läkare kan fatta kloka beslut kring användningen av ett läkemedel, säger Bruce Psaty.
– Om dessa säkerhetsdata hade offentliggjorts i april 2001 hade nog många patienter tänkt sig för innan de använde Vioxx. Användningen hade nog inte blivit så omfattande, och färre hade blivit drabbade av Vioxx biverkningar, säger han.
Mercks handlade upprör Jan Håkansson, distriktsläkare i Krokom i Jämtland och ordförande i allmänläkarnas läkemedelsterapiråd.
– Det här var ju värre än jag trodde. Jag har ju varit kritisk förut, men att det till och med var så att de hade data på dödlighet som de mörkade är ju förfärligt, säger han.
Han har tidigare bl a skrivit ett par artiklar i Läkartidningen om Vioxx och menar att Merck har agerat helt i strid mot vetenskapen när de bytte den ena analysen mot den andra.
– Ibland kan per protokoll-analys vara av värde som ett komplement, men utgångspunkten ska vara en intention to treat-analys. Annars kan de patienter som avslutat behandlingen av någon anledning, till exempel biverkningar, försvinna, säger han.
Det finns ingen rimlig vetenskaplig förklaring till varför företaget har gjort som de har gjort, menar han.
– Nej, det som ligger närmast till hands är i stället att de har tittat på olika analyser, och sedan har de valt den som var mest gynnsam för deras preparat, säger Jan Håkansson.
När Vioxx drogs in 2004 uppskattades det att tiotusentals patienter världen över hade drabbats av hjärtinfarkt och hjärtdöd på grund av preparatet. Jan Håkansson menar, precis som Bruce Psaty, att Mercks agerande resulterade i att användningen av Vioxx ökade och därmed också dess skadeverkningar.
– De här misstankarna fanns redan då. En artikel hade redan publicerats om risk för ökning av hjärtinfarkt. Frågan var ju under debatt, och hade det kommit ytterligare uppgifter som visade på ökad dödlighet hade naturligtvis Vioxx blivit ifrågasatt mycket tidigare, säger han.
En av de artiklar som lyfts fram i JAMA som exempel på att spökskrivare har skrivit manuskriptet är just den sent publicerade alzheimerstudien där dödsfallen manipulerades.
– Detta visar varför det här är så viktigt. Läkemedelsföretagen gör bra och viktig forskning, men det är viktigt att det görs i samarbete med utomstående, oberoende intressenter. Det är hela poängen med att ha ett akademiskt samarbete med läkemedelsindustrin, säger Joseph Ross från New York.
I en kompletterande ledarkommentar skriver JAMAs chefredaktör Catherine DeAngelis att förtroendet för den kliniska forskningen är hotat, särskilt eftersom omfattningen av spökskrivandet och manipuleringen av data bland andra företag är okänd. Hon föreslår också ett program på elva punkter som en början för att stävja problemet.
Artikelförfattarna har genomfört sina granskningar av de interna Merck-dokumenten som konsulter åt advokater involverade i olika patienters processer mot företaget Merck. Samtliga dokument som författarna har baserat sina analyser på finns utlagda på Internet för att det ska vara möjligt att granska deras slutsatser fullt ut. Länkarna finns i JAMA-artiklarna.
Läkemedelsföretaget Merck har kommenterat publiceringarna i JAMA i ett pressmeddelande där de hävdar att många av de slutsatser som författarna har dragit är felaktiga, vilseledande eller tagna ur sitt sammanhang. Däremot förnekar bolaget inte att spökskrivare, eller utomstående medicinska skribenter, anlitades i samband med en del av de aktuella artiklarna.

Läs artikel av Jan Håkansson och Peter Rosenberg om coxiber, i LT nr 18-19 2005

Vart tog principen om försiktighet vägen?