Vår balans – vestibularissystemet – lämpar sig utmärkt som modell för experimentell forskning. Det är det enda sensoriska systemet där man inte bara exakt kan mäta »input« i form av sensoriska stimuli utan också kvantifiera »output« i form av motoriska reflexer, dessutom med icke-invasiva metoder.
Vidare är vestibularissystemet anatomiskt och fysiologiskt väl kartlagt samt fylogenetiskt konserverat med i stort identiskt arrangemang hos alla vertebrater.
På den kliniska sidan har vestibularisforskning resulterat i en utveckling av diagnostiska metoder som möjliggör en mycket mer exakt nivådiagnostik vid balansrubbningar än vad klassiskt kaloriskt test och Rombergs prov gör [1].
Prekliniskt har vestibularissystemet blivit allt mer populärt som modell för att studera mekanismer bakom plastiska förändringar i hjärnan efter en perifer sensorisk skada. Ökad kunskap om vilka cellulära mekanismer som aktiveras av ett akut ensidigt perifert vestibulärt bortfall kan ge infallsvinklar och öppna nya möjligheter för terapi av de patienter som drabbas av detta tillstånd.
Denna artikel sammanfattar de senaste hypoteserna kring mekanismer som ligger till grund för kompensation av horisontell spontannystagmus och vilka neuroaktiva substanser som är involverade. Artikeln tar också upp nya rön kring förhållandet mellan det vestibulära systemet och stress – ett nytt, spännande interdisciplinärt forskningsfält med stor klinisk relevans.


Vestibulär kompensation – på lokal och global nivå
Vårt balansorgan i innerörat registrerar huvudets position och hur det rör sig i förhållande till övriga kroppen och omgivningen. Denna sensoriska information kodas som nervimpulser och överförs via vestibularisnerven till centrala nervsystemet (CNS). Vestibulär afferent information utövar kontroll över våra okulomotoriska och posturala reflexer men är också av största vikt för kognitiva aspekter på balansen, såsom vår förmåga att orientera oss i omgivningen och skapa ett spatialt minne.
En skada på det perifera balansorganet och/eller vestibularisnerven är oftast ensidig och kan uppstå vid sjukdomar som vestibularisneurit eller akustikusneurinom, alternativt om vi blir utsatta för ett skalltrauma eller en vestibulotoxisk substans. Konsekvensen av en sådan skada är grav asymmetri i den nervcellsaktivitet som överförs till CNS från de bägge sidorna och manifesterar sig som kraftig rotatorisk yrsel associerad med spontannystagmus, falltendens och illamående. Dessbättre klingar dessa symtom snabbt av, även utan behandling, till största delen beroende på att CNS kompenserar asymmetrin i balanssystemet. Denna process, som kallas vestibulär kompensation, är komplex och multifaktoriell och omfattar allt från förändringar på det lokala cellulära planet till anpassningar på global kognitiv nivå [2].
I basal djurexperimentell forskning har man studerat framför allt cellulära mekanismer involverade i kompensationen av horisontell spontannystagmus och nervceller i de mediala vestibulariskärnorna (MVN), som genererar den horisontella vestibulo-okulära reflexen [3]. Dessa nervceller projicerar sig dessutom till ryggmärgen och till högre centra i CNS, vilket talar för att MVN är ett högst relevant område för att förstå konsekvenserna av ensidigt perifert vestibulärt bortfall och dess kompensation. Parallellt med dessa studier på cellulär nivå finns också djurexperimentell beteendeforskning som har undersökt kompensationsprocessen på funktionell nivå [3].


Statiska symtom
De akuta symtomen efter ensidigt perifert vestibulärt bortfall är dramatiska och tydliga utan någon stimulering av balansorganen, dvs utan huvudrörelser, och kallas därför statiska symtom i litteraturen. Det dominerande symtomet är en kraftig spontannystagmus, framför allt i det horisontella planet. Detta sistnämnda beror på att vertikal nystagmus, som är relaterad till de främre och bakre båggångarna, i stort sett släcker ut varandra, och den horisontella komponent som kvarstår blir mest synlig vid undersökning.
Posturalt finns det en falltendens åt sidan med det vestibulära bortfallet. Hos fyrfota djur observeras även andra posturala symtom såsom rotation och huvudlutning mot det vestibulära bortfallet samt kraftig asymmetri av muskeltonus i extremiteterna. De flesta statiska symtom kompenseras relativt fort, inom några få dagar till veckor beroende på species. Hos människa rör det sig snarare om någon vecka.


Dynamiska symtom
Dynamiska symtom kompenseras, till skillnad från statiska, mycket långsammare eller inte alls. Dessa observeras då det vestibulära systemet stimuleras, dvs vid huvudrörelser, och beror på abnormal symmetri, styrka och precision av ögon-, nack- och spinala reflexer. Den vestibulo-okulära reflexen kompenseras aldrig fullständigt och uppvisar latent asymmetri vid vestibulära test. Detta kan verka otroligt med tanke på att majoriteten av de patienter som drabbas av ensidigt vestibulärt bortfall blir helt återställd och kan leva ett fullt normalt och aktivt liv.
Förklaringen ligger sannolikt i att det finns en stark kognitiv komponent inblandad i kompensationen av dynamiska symtom. Patienten kan ha högst individuella strategier som minimerar risken för att framkalla instabilitet i de ovannämnda reflexerna. Det kan handla om att undvika häftiga huvudrörelser, lära sig att blinka eller fixera blicken vid huvudrörelser eller att helt enkelt ignorera en viss instabilitet i synfältet vid huvudrörelse.


Hur uppstår horisontell spontannystagmus?
Den första relästationen i CNS som nervfibrerna från den laterala båggången når är MVN. Dessa vestibulariskärnor uppvisar ett specifikt aktivitetsmönster vid horisontell rotatorisk huvudrörelse. Den spontana nervcellsaktiviteten ökar i ipsilaterala MVN och minskar i kontralaterala MVN vid huvudacceleration åt ena hållet. Det beror på att MVN har, förutom inflöde från vestibularisnerven, en reciprok bilateral hämning, som kontrolleras av transmittorsubstansen GABA [4] (Figur 1A).
Vid ett akut ensidigt perifert vestibulärt bortfall upphör aktivitetsinflödet till MVN på samma sida (ipsi-MVN) medan nervcellsaktiviteten i MVN på den intakta sidan (kontra-MVN) får en extra »kick«, då den nu saknar hämmande inflöde från den skadade sidan, sk disinhibition. Konsekvensen av detta blir att nervcellsaktiviteten i ipsi-MVN blir ytterligare nedtryckt av de överkorsande hämmande banorna från kontra-MVN (Figur 1B).
Följaktligen finner man vid djurexperimentella elektrofysiologiska registreringar in vivo ingen eller låg nervcellsaktivitet i ipsi-MVN, medan kontra-MVN är hyperaktiv de första timmarna efter perifert vestibulärt bortfall [5]. Det har visat sig att nervcellsaktiviteten i båda MVN i stort sett normaliseras parallellt med att spontannystagmus klingar av [6]. Det är tämligen accepterat att återskapad aktivitet i ipsi-MVN har stark koppling till kompensation av spontannystagmus. Frågan är bara vilka mekanismer som bidrar till att återskapa nervcellsaktiviteten på så kort tid, trots att inflödet från det perifera balansorganet är permanent borta.


Hypoteser om kompensationsmekanismer
Djurexperimentella data från de senaste tio åren har starkt bidragit till att utforma de hypoteser som gör anspråk på att förklara hur nervcellsaktiviteten i MVN normaliseras efter ensidigt perifert vestibulärt bortfall. Denna artikel tar upp resultat baserade på neurofarmakologiska beteendestudier och cellulära studier på råtta.
Det finns flera potentiella mekanismer som tycks vara mer eller mindre aktiva under olika stadier av kompensationsprocessen. Det ska dock understrykas att dessa mekanismer mycket väl kan vara beroende av varandra eller på annat sätt samspela vid vestibulär kompensation.


Neurofarmakologiska beteendestudier på råtta
Studier på det cellulära planet har påvisat signifikanta förändringar i vestibularissystemet redan under de första timmarna efter ensidigt vestibulärt bortfall. I beteendeförsök kan man undersöka vestibularissystemets funktion tidigast några timmar efter en kirurgisk labyrintektomi, utförd i generell narkos. En ny metod där ena balansorganet slås ut tillfälligt av lokalbedövningsmedel hos vakna djur gör det nu möjligt att studera även de tidigaste förändringarna på beteendenivå [7].
Bland annat finner man en kvarstående asymmetri i systemet vid dynamisk stimulering när den lokalanestetiska effekten och därmed spontannystagmus klingat av. Den vestibulo-okulära reflexen är kraftigt reducerad vid stimulering mot den obedövade sidan. Denna asymmetri kvarstår i flera dygn. En sådan effekt skulle kunna förklaras genom att det övergående perifera bortfallet givit upphov till »vestibulär habituering«. Det är ett beteendekoncept, som innebär att upprepad eller långvarig stimulering av systemet ger ett gradvis reducerat svar, vilket är beroende av nodulus–uvulakomplexet i cerebellum [8, 9]. Vestibulär habituering skulle kunna utgöra en endogen fysiologisk mekanism, som omedelbart kan börja motverka den initiala asymmetrin i systemet vid ett akut perifert sensoriskt bortfall.
Nervcellsaktiviteten i vestibulariskärnorna är kopplad till transmittorsubstansen GABA (Figur 1A). GABA har två receptorer, som kallas typ A och typ B. GABAB-receptorn finns både pre- och postsynaptiskt i MVN. Den presynaptiska receptorn reglerar transmittorsubstansfrisättning via negativ återkoppling och kallas därför också ibland autoreceptor. Denna fysiologiska återkopplingsmekanism skulle kunna minska den ökade frisättning av GABA i ipsi-MVN som uppstår vid ensidigt bortfall av balansorganet (Figur 1B).
En sådan hypotes stöds av de neurofarmakologiska beteendestudier på råtta som visar att kompensationen i initialt skede är extremt känslig för blockad av GABAB-receptorn, vilket retarderar kompensationen [7, 10]. Hos långtidskompenserade djur, dvs dagar och veckor efter ett perifert vestibulärt bortfall, har GABAB-receptorantagonister fortfarande en dekompenserande effekt, och en systemisk engångsdos återframkallar spontannystagmus.
Baklofen (GABAB-receptoragonist) har hos dessa djur en positiv verkan och utjämnar den kroniska asymmetrin i vestibularissystemet, som manifesteras i de ofullständigt kompenserade dynamiska symtomen, medan muscimol (GABAA-receptoragonist) däremot inte har någon effekt [11].
Således verkar transmittorsubstansen GABA och dess typ B-receptor vara involverade i den funktionella kompensationen av okulomotoriska symtom både i det okompenserade initiala skedet med statiska symtom och i det kompenserade stadiet med kvarvarande dynamiska symtom.


Cellulära studier i vävnadssnitt från råtta
Elektrofysiologisk registrering av både extra- och intracellulär nervcellsaktivitet i MVN från vävnadssnitt av hjärnstammen har starkt bidragit till en ökad förståelse av adaptiva processer vid vestibulär kompensation. Nervceller i MVN har speciella spänningskänsliga jonkanaler som gör att de är konstant aktiva, även utan inflöde från någon annan del av CNS eller perifera nerver. Man kan säga att nervceller har en inneboende excitabilitet som reglerar deras egenaktivitet och svar på yttre stimuli.
Intracellulära registreringar från MVN-celler, där alla inflöden skurits av, visar att den inneboende excitabiliteten ökar i ipsi-MVN redan några få timmar efter en ensidig labyrintektomi [12]. Dessa förändringar kvarstår i snitt preparerade från långtidskompenserade djur och är troligen nödvändiga för att enskilda nervceller ska kunna upprätthålla sin normala homeostas och tolka kvarvarande sensorisk information, trots permanenta förändringar i aktivitetsinflöde.
Vidare har andra cellulära studier av råttans MVN påvisat minskad GABA-receptorkänslighet i ipsi-MVN och ökad GABA-receptorkänslighet i kontra-MVN inom timmar efter en ensidig labyrintektomi [13]. Detta gäller både postsynaptiska GABAA- och GABAB-receptorer. En asymmetrisk modulering av nervcellers inre excitabilitet och GABA-receptorkänslighet i MVN kan förklara den snabba normaliseringen av nervcellsaktiviteten i båda MVN, som sammanfaller med en kompensation av spontannystagmus. Förutom det lokala hämmande nätverket i MVN finns det bevis för att GABA-erga Purkinjeceller i vestibulo-cerebellum är involverade i den tidiga kompensationsprocessen genom att selektivt hämma nervcellerna i kontra-MVN [14].
Hos långtidskompenserade råttor är GABAA-receptorkänsligheten normaliserad, medan GABAB-receptorkänsligheten fortsätter att vara låg i ipsi-MVN [15]. Detta kan vara förklaringen till den gynnsamma effekten av baklofen som påvisas vid neurofarmakologiska beteendestudier [11]. Baklofen skulle i första hand hämma nervceller i kontra-MVN som har normal GABAB-receptorkänslighet och därmed utjämna den latenta asymmetrin i nervcellsaktiviteten, som tros orsaka de dynamiska symtomen.
Sammanfattningsvis verkar det finnas en hierarki av mekanismer vid vestibulär kompensation. Det finns inbyggda fysiologiska processer som fungerar som en nödbroms i vestibularissystemet och som kan träda i kraft omedelbart efter ett perifert sensoriskt bortfall. Dessa återföljs av plastiska förändringar, som normaliserar nervcellsaktiviteten i vestibulariskärnorna, vilket kompenserar de statiska symtomen. På längre sikt tillkommer sannolikt strukturella förändringar på systemnivå som – jämte kognitiva strategier – hjälper CNS att upprätthålla en fungerande balans, trots viss kvarstående asymmetri i systemet.


Stress, glukokortikoider och vestibulär kompensation
Det finns allt starkare bevis för att stress, både fysisk och mental med steroidhormonpåslag, spelar en nyckelroll vid vestibulär kompensation. På cellulär nivå har det visat sig att den ökande inneboende excitabiliteten hos nervceller i ipsi-MVN är beroende av den akuta stressrespons som uppstår i samband med det vestibulära bortfallet [16]. De cellulära förändringarna uppstår nämligen inte om man håller djuret nedsövt efter kirurgisk labyrintektomi ända tills man preparerar vävnadssnitten. Förändringarna blockeras också om man injicerar en specifik glukokortikoidreceptorantagonist (RU 38486), vilket bevisar att effekten orsakas av glukokortikoidreceptorn. Vestibulo-cerebellum tycks utgöra ett viktigt lokus för denna mekanism [17]. Däremot visade en beteendestudie att om råttor utsätts för extrem stress, förknippad med rädsla, efter en labyrintektomi fördröjs kompensationsprocessen [18]. En normal stressreaktion efter bortfallet tycks alltså vara bra eller rent av nödvändig för kompensationsprocessen, medan långvarig stress, förknippad med rädsla och ångest, tycks retardera den.
Hittills har det välkända sambandet mellan yrsel och ångest varit dåligt underbyggt, men nyligen har en anatomisk koppling beskrivits mellan vestibularissystemet och neurala kretsar som tros vara inblandade vid ångest. Kort sammanfattat finns en konvergens av vestibulär och autonom information i parabrachialiskärnan, som i sin tur har funktionell koppling till känslotillstånd som rädsla och ångest [19].


Rön av betydelse för klinisk praxis
Att dra direkta slutsatser från grundforskning, som oftast utförs på djur, om human relevans och klinisk praxis är svårt.
I fallet vestibulär kompensation kan man dock säga att det inte finns någon anledning att tro att de cellulära kompensationsmekanismerna av den basala vestibulo-okulära reflexen skulle skilja sig nämnvärt mellan vertebrater. I så fall indikerar ovanstående resultat att det är av yttersta vikt att inte störa den initiala kompensationsprocessen och att vara försiktig med farmaka som tex påverkar det GABA-erga systemet eller minskar det naturliga stresspåslaget.
Det är redan känt att sedativa medel kan retardera vestibulär kompensation [20]. Däremot har glukokortikoider en dokumenterat positiv effekt vid behandling av patienter med ensidigt vestibulärt bortfall [21]. Det är möjligt att glukokortikoiderna inte bara har en antiinflammatorisk, gynnsam effekt utan också verkar direkt på vestibulo-cerebellära kretsar och på så vis främjar den initiala kompensationsprocessen, vilket visats på råtta. En stressituation, exempelvis orsakad av tidiga balansövningar, skulle av samma anledning kunna befrämja kompensationen.
Det finns nu starka belägg för att vestibulära symtom och ångest ömsesidigt förstärker varandra [22]. Detta faktum kan vara en bakomliggande orsak till den försämrade kompensationen efter ett vestibulärt bortfall eller dekompensation i ett senare stadium.
Framtida interdisciplinär grundforskning inom detta område kommer förhoppningsvis att kasta ljus inte bara över vestibulär kompensation utan också över koncept som psykogen yrsel, vilket kan få stor klinisk betydelse.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.


Figur 1. Schematisk skiss av de mediala vestibulariskärnorna i horisontalplanet. A: Symmetrisk nervcellsaktivitet hos ett intakt system. B: Asymmetrisk nervcellsaktivitet efter ensidigt perifert vestibulärt bortfall orsakar spontannystagmus.