Varför klarar sig vissa patienter med diabetes under lång tid utan allvarliga komplikationer? Detta är en fråga värd att studera. Därigenom har man möjlighet att få en uppfattning om potentiella skyddsmekanismer beträffande sjukdomen och dess komplikationer.
Insulinbehandling av diabetes introducerades 1923. Härigenom möjliggjordes överlevnad under längre tid än de få år som kunde uppnås vid tidigare behandling med svält eller extremt fettrik kost [1-3].
Under den första tiden var insulinbehandlingen förenad med stora praktiska svårigheter. En avdelad dos av kristallint insulin måste lösas i kokt vatten och sprutan steriliseras före varje användning. Det fanns risk för att patienten tröttnade och slutade med sina injektioner eller att insulin inte fanns tillgängligt, vilket kunde innebära ett livshotande ketoacidotiskt koma.
Efter några år blev insulintillgången säker, och ampuller med 40 enheter insulin per milliliter liksom spritbehållare för sprutförvaring introducerades, vilket innebar att behandlingen blev betydligt enklare. Insulinberedningarna var under de första årtiondena orena och artfrämmande, vilket medförde en betydande antikroppsbildning.
Under andra delen av 1900-talet utvecklades insulinframställningen på ett sätt som säkerligen bidragit till bättre långtidsöverlevnad.
Karakteristiska förhållanden hos diabetiker med mer än 50 års sjukdomsförlopp har nyligen belysts. Under 2003 publicerades tvärsnittsdata från the Golden Years Cohort (GYC), ett engelskt diabetesmaterial bestående av 400 personer som fått medalj för att ha uppnått 50-årsgränsen [4]. Motsvarande data finns även från 453 personer registrerade i det svenska nationella diabetesregistret (NDR) [NDR-utdatagruppen, Mölndal, pers medd, 2004]. Såväl GYC som NDR har i tvärsnittsstudier påvisat lägre insulindos, högre HDL-kolesterol och mindre uttalad retinopati än väntat hos långtidsöverlevande diabetiker.


Material och metod
I den aktuella studien har underlag hämtats från den specialmottagning för diabetiker som 1970 inrättades vid medicinkliniken, dåvarande Länslasarettet, Jönköping. Årligen har kliniska data registrerats och sammanställts i en databas (JÖNDI). Härigenom har utveckling av olika faktorer kunnat följas över tid beträffande enskilda patienter. Materialet, som tidigare beskrivits i Läkartidningen [5], inkluderade fram till mitten av 1980-talet de flesta diabetiker från Jönköpings kommun (118000 invånare).
I samband med ökat omhändertagande i primärvård har efter 1985 allt fler patienter kommit att skötas utanför denna diabetesmottagning. Dock har fall med komplikationer även i fortsättningen i huvudsak behandlats där. Till och med år 2002 har sammanlagt 1837 diabetiker registrerats, av vilka 53 procent varit män. Av materialet registrerades 32 procent 1970–1979, 42 procent 1980–1989 och 26 procent efter 1990. År 2002 kontrollerades 35 procent av samtliga registrerade vid mottagningen. Mindre än 20 års diabetesduration förelåg i 68 procent av fallen, och endast 3 procent hade en känd duration över 45 år.
Skandinaviska uppgifter om diabetesincidens i åldersgruppen under 35 år visar 1956–1965 värden på 10/100000 i Norge [6], 1970–1976 15/100000 i Danmark [7] och 1983–1987 20/100000 i Sverige [8]. Om incidenstalet 13/100000 tillämpas på Jönköpings kommun med en befolkning under perioden på cirka 100000 invånare, varav cirka 27 procent under 20 år, kan man förvänta ungefär 40 diabetesfall före 20 års ålder under en 10-årsperiod om denna infallit 1920 till 1950, vilket är aktuellt för den här presenterade undersökningen.
Vid jämförelse av basdata från de tre ovan beskrivna kohorterna (GYC, NDR, JÖNDI) finner man likartade förhållanden (Tabell I). För att möjliggöra en 50-årig överlevnad fordras ett relativt tidigt insjuknande. De olika materialen med långtidsöverlevande kännetecknas därför av tidig debutålder, i genomsnitt 13 år. Sannolikt rör det sig om diabetes av typ 1 (insulinkrävande diabetes). men det kan inte uteslutas att fall hänförbara till annan diabeteskategori, tex MODY-typ, också ingår i gruppen (MODY = maturity-onset diabetes of the young).
Hittills ger endast JÖNDI möjlighet till longitudinell uppföljning och beskrivning av komorbiditet. I 50 köns- och åldersmatchade par har jämförelse skett mellan långtidsdiabetiker (Serie A: N=50, duration ≥45 år, medelålder 63,8 år, åldersfördelning 48–84 år) och diabetiker med cirka 15 års duration (Serie B: N=50, medelålder 62,3 år, åldersfördelning 41–85 år) beträffande olika data (komorbiditet, insulinmängd, blodtryck, vibrationskänsel över malleoler, ögonstatus, biokemiska värden).
Diabetiker i serie B karakteriseras av födelsedatum med så liten avvikelse som möjligt jämfört med motsvarande person i serie A (medelvärde 1,1 år, SD 1,1), sjukdomsduration så nära 15,0 år som möjligt (avvikelse: medelvärde 0,7 år, SD 2,3) samt insulinbehandling insatt redan under första året av sjukdom. Åtta fall av diabetes ≥45 år är inte inkluderade i serie A på grund av osäkerhet om insjukningstid, få data under observationstid eller avsaknad av lämplig matchning. Någon möjlighet att jämföra serie A med ett material av typ 1-diabetiker som insjuknat i åldern kring 50 år finns inte.
Med hänsyn till det betydligt senare insjuknandet i serie B kan denna grupp, även om den begränsats till från början insulinbehandlade diabetiker, antas bestå av i huvudsak typ 2-diabetiker, möjligen med ett mindre antal fall av LADA (»latent autoimmune disease in adults«).
De som i det totala materialet från början haft insulinbehandling utnyttjas i viss utsträckning för att genom tvärsnittsdata belysa durationspåverkan. Beträffande gruppen med duration över 25 år kan dessa data jämföras med longitudinella data från serie A.
Diagnosfördelning och vissa kliniska och biokemiska data jämförs också med ett populationsbaserat svenskt material [9] (Serie C: N=429, medelålder 74,5, åldersfördelning 70–79 år), varvid fall av diabetes (N=69) uteslutits. Serie C består av olikkönade tvillingpar, varför också här könsfördelningen är lika.
Diagnos i de olika serierna har ställts av samma person (Sven E Nilsson) enligt enhetliga kriterier (ICD-10) med patientjournaler som underlag.
Kemiska analyser har utförts vid samma laboratorium på Länssjukhuset Ryhov, Jönköping [10]. Under tiden efter 1997 har albumin, kolesterol, HDL-kolesterol och kreatinin i serum analyserats med Axon-instrument (Bayer). Kreatinin har bestämts enligt Jaffé. S-C-peptid har bestämts endast under perioden 1982 till 1985 med användning av Novo C-peptid RIA-kit. Ett betydande problem vid bedömning av laboratorieprov är metodförändringar över tid. Detta berör speciellt HbA1c samt serumbestämningar av HDL-kolesterol och triglycerider.
Förekomst och gradering av retinopati har bedömts från ögonjournal samt efter 1985 också från ögonbottenfotografier. Följande klassindelning har härvid tillämpats: 1. normalt ögonstatus, 2. lindrig mikroangiopati, 3. måttlig mikroangiopati, 4. uttalad mikroangiopati, 5. måttliga proliferativa förändringar, 6. uttalade proliferativa förändringar och 7. svåra förändringar, inkluderande retinal avlossning.
Biotesiometri har utförts för att kvantitativt mäta tröskelvärde för vibrationskänsel. Medelvärde anges för bilaterala bestämningar över malleoler. Värden ≥50 V innebär bortfall av vibrationskänsel.


Resultat
Den förste diabetikern i Jönköping med 50 års överlevnad registrerades 1973, vilket innebär att han insjuknade samma år som insulinbehandling blev möjlig i Sverige. Av dem som insjuknade under de första tio åren med tillgång till insulinbehandling har cirka 10 procent överlevt. Motsvarande siffror för den andra dekaden av insulinbehandling är cirka 20 procent och för den tredje cirka 30 procent (Figur 1). Den sistnämnda siffran kan vara något i underkant, eftersom det under denna period inte kan uteslutas att också diabetes med lång duration skötts i primärvården utan kontakt med diabetesmottagningen. Uppgifterna får anses ungefärliga med hänsyn till osäkerhet beträffande incidens i de aktuella årgångarna. Överlevnaden kan jämföras med en motsvarande överlevnad enligt officiell statistik [11] på cirka 85 procent för aktuella kohorter.
Kliniska data för serierna A, B och C presenteras i Tabell II. Beträffande vibrationskänsel över malleoler, mikroalbuminuri och ögonstatus är värdena sämre inom gruppen med lång duration. Tabell III visar insulinbehandling och utveckling av retinopati i det totala materialet. Efter en successiv ökning av insulindosen under den första 10-årsperioden sjunker dosen vid duration över 30 år. Vid bedömning av retinopati har frekvensen av inga eller lindriga förändringar (grad 2) studerats jämfört med uttalade förändringar (grad 4 eller högre) vid olika durationsintervall. Det framgår att med ökande duration upp till 30 år har en allt större andel av diabetikerna uttalade förändringar, men att proportionen mellan lindriga och uttalade förändringar därefter är konstant. Fall av lindrig retinopati avviker inte beträffande blodtryck, insulindos eller HbA1c.
I durationsgrupperna 25 år och längre ingår longitudinella värden från serie A. Dessa longitudinella värden avviker inte från de tvärsnittsvärden som redovisas i Tabell III. Vid en liknande analys av HbA1c finner man konstanta värden över tid efter en stigande tendens under de första fem åren.
En ökning av HDL-kolesterol hos långtidsöverlevande ses med samma nivåer som beskrivits från England och från NDR. HDL-kolesterol och triglycerider har också studerats för insulinbehandlade patienter i det totala JÖNDI-materialet (Tabell IV). Eftersom metodförändringar skett under observationstiden på mer än 30 år, har analysen begränsats till data från tiden efter 1990. Från initialt låga HDL-kolesterolvärden och höga triglyceridvärden sker det under de första 30 åren en successiv ökning av HDL-kolesterolvärdet och en minskning av triglyceridvärdet. Longitudinella värden från serie A ingående i durationsgrupperna 25 år och högre avviker inte från i Tabell IV beskrivna värden.
Komorbiditet har beskrivits baserad på kumulerad livstidsincidens (Tabell V). Ökad förekomst vid lång duration jämfört med 15-årsduration ses beträffande genomgången hjärtinfarkt, diabetesgangrän, glaukom och katarakt. Vid bedömning av allvarligare komplikationsutvecklingar hos diabetiker med långtidsöverlevnad finner man att ögonbottenförändringar i form av uttalad mikroangiopati och/eller proliferativa förändringar förekommer hos 62 procent. Grupperna med tecken till neuropati (biotesiometervärde ≥50 V) hos 43 procent och nefropati (serumkreatinin ≥115 µmol/l) hos 20 procent är mindre.
Endast 16 procent (män 12 procent, kvinnor 20 procent) av diabetikerna har efter 50 år inga mera uttalade förändringar i ögon, perifera nerver eller njurar. Av dessa hade ingen heller haft hjärtinfarkt, angina pectoris eller stroke.


Diskussion
Den aktuella studiepopulationen (JÖNDI) ger unika möjligheter att beskriva överlevnad för äldre diabeteskohorter. I framtiden kommer sannolikt det svenska nationella diabetesregistret (NDR) att kunna ge motsvarande data och förhoppningsvis belysa hur prognosen förbättras. Gemensamt för JÖNDI, NDR och den brittiska studien (GYC) är att långtidsöverlevande diabetiker har minskande insulinbehov, relativt högt HDL-kolesterolvärde och förvånansvärt ofta endast obetydliga ögonbottenförändringar.
Högt HDL-kolesterolvärde bland långtidsöverlevande kan delvis förklaras av ökad selektiv mortalitet bland dem med lågt HDL-kolesterolvärde. Bidragande faktorer kan vara omfattande användning under senare år av läkemedel med lipideffekter samt den fettbalanserade diet som numera tillämpas i diabetesvården. Serumnivå av HDL-kolesterol och triglycerider är i hög grad beroende av ärftlighet [12, 13]. Tvillingstudier har påvisat att det genetiska inflytandet också beträffande diabetes ligger kring 60 procent.
Den anmärkningsvärt höga förekomsten av patienter med lindriga ögonbottenförändringar överensstämmer med andra beskrivningar av långtidsöverlevande diabetiker [14-16]. Också härvidlag torde bättre överlevnad vid mindre störd mikrocirkulation vara den troligaste förklaringen. Beträffande retinopati finns inga av oss kända tvillingstudier, men exempel på genpolymorfismer med betydelse för tillståndet har diskuterats [17, 18].
Även om genetiska förutsättningar må vara viktiga understryker den successivt förbättrade överlevnaden att icke-genetiska faktorer, inkluderande olika terapeutiska framsteg, har en avgörande betydelse.
Den aktuella studien beskriver förhållanden i ett populationsbaserat lokalt material. Utvecklingen av sjukdomen kan ha påverkats gynnsamt av att diabetikerna mött välutbildad personal. Också NDR innehåller sannolikt patienter från ett ur ambitionssynvinkel positivt urval av vårdgivare. Engelska GYC [4] gör inte anspråk på att vara ett populationsbaserat urval, och en dansk rapport från Niels Stensons Hospital kommer från ett specialsjukhus med många remitterade fall [19]. Den danska långtidsstudien beskriver de förhållanden under den tidiga sjukdomsperioden som prognostiserade den framtida utvecklingen. Manligt kön, dålig metabol kontroll, oregelbundna sjukvårdskontakter och tidig njurpåverkan var faktorer med påtagligt negativ prognostisk innebörd, vilket bekräftats i senare studier med kortare uppföljningstid vid såväl typ 1- [20, 21] som typ 2-diabetes [22, 23]. JÖNDI, som i bästa fall har registreringar från de senaste 30 åren, saknar data beträffande den tidiga perioden för de långtidsöverlevande. Detta innebär en svårvärderad bortfallsproblematik. Det är tex inte sannolikt att patienter med njurpåverkan och allvarliga kärlskador under det tidigare skedet av sjukdomen överlevt 50 år med sjukdomen.
Som jämförelsematerial har i JÖNDI använts diabetiker med 15 års sjukdomsduration och matchande kön och ålder. Tidsgränsen har valts med hänsyn till att de som kommer att utveckla biverkningar kan förväntas ha tecken till sådana efter 15 år [24]. Förfarandet innebär att man får en uppfattning om betydelse av kön och ålder jämfört med diabetestyp och sjukdomsduration. Med hänsyn till diabetestyper visar studien framför allt på en påtaglig skillnad beträffande kroppsmasseindex (BMI) och blodfetter mellan material A, som domineras av typ 1-diabetes, och material B, som domineras av typ 2-diabetes.
Skillnader i komplikationsutveckling torde framför allt höra samman med sjukdomsduration. Begreppet duration måste härvid ses mot bakgrund av den utveckling som skett inom diabetesterapin. Denna har bla inneburit effektivare och mindre immunologiskt aktiva insulintyper, bättre kontrollmöjligheter i fråga om blodsockernivå och både farmakologiska och icke-farmakologiska framsteg i behandlingen av olika diabeteskomplikationer. Den jämförelse som skett med icke-diabetiker måste ta hänsyn till att dessa är något äldre. Det är därför troligt att skillnader beträffande observerad sjukdomsförekomst och laboratoriedata är för små jämfört med vad som varit fallet om materialen varit åldersmatchade.

Sammanfattningsvis visar den aktuella studien en med tiden ökande 50-årsöverlevnad hos svenska diabetiker. Efter cirka 30 års sjukdom kulminerar insulinbehov och förekomst av allvarlig retinopati, för att bland dem med ännu längre överlevnadstid visa tendens att stabilisera sig och sedan långsamt sjunka. Fortsatt forskning inriktad på protektiv genetik, tex beträffande lipidmetabolism och retinopatiutveckling inom gruppen långtidsöverlevande, kan sannolikt bli givande för att förstå och behandla diabeteskomplikationer.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.