Under de senaste decennierna har metylprednisolon (MP) blivit etablerad standardbehandling vid akuta ryggmärgsskador. Bakgrunden till detta är resultaten från två randomiserade kliniska multicenterstudier, National Acute Spinal Cord Injury Study (NASCIS) II och III. Enligt den allmänna rekommendationen skall behandling inledas inom åtta timmar från skadetillfället och ges enligt ett etablerat protokoll. Under senare år har NASCIS och användandet av MP blivit alltmer kritiserat [1-3]. The American Association of Neurological Surgeons/Congress of Neurological Surgeons Joint Section on Disorders of the Spine and Peripheral Nerves publicerade nyligen kliniska riktlinjer för omhändertagandet av akut ryggmärgsskada [4]. Häri beskrivs MP som ett behandlingsalternativ utan tillräckliga vetenskapliga bevis för rutinmässig användning. I Sverige varierar rekommendationerna mellan olika centrum för spinala skador. Några nationella riktlinjer från Socialstyrelsen, SBU eller Läkemedelsverket finns inte. I ATLS(Advanced Trauma Life Support)-handboken skriver man att behandling med MP vid akut ryggmärgsskada för närvarande är godkänd i Nordamerika [5]. I lärarhandledningen understryks att behandlingen är kontroversiell [6].
Enligt Epidemiologiskt centrum på Socialstyrelsen gällande år 1998–2002 var incidensen av akut ryggmärgsskada knappt 10 per miljon invånare och år i Sverige. Detta är låga siffror med internationella mått [7]. Den anatomiska uppdelningen följer ungefär internationellt mönster med 64 procent av skadorna på halsryggsnivå (Figur 1), 21 procent på torakalryggsnivå och 15 procent på lumbalryggsnivå. Så gör även fördelning över kön och ålder med dominans hos män (73 procent) och unga individer; mer än hälften är under 44 år.


NASCIS I
NASCIS II och III föregicks av NASCIS I [8], som jämförde effekterna av olika doser (100 respektive 1000 mg) av MP. Vid uppföljning sågs inga skillnader i neurologisk återhämtning.


NASCIS II
I NASCIS II [9] jämförde man placebo med betydligt högre doser av MP (30 mg/kg bolus infunderad under 15 minuter och följt av 5,4 mg/kg/timme under 23 timmar). Studien omfattade 487 patienter med akut ryggmärgsskada som inom tolv timmar randomiserades till någon av behandlingsgrupperna. En standardiserad neurologisk undersökning av motorik i isolerade muskelgrupper och sensibilitet i enskilda dermatom utfördes vid ankomst till sjukhus efter sex veckor, efter sex månader och efter ett år.


NASCIS III
I NASCIS III [11] inkluderades patienter med ryggmärgsskada som kommit till behandling inom åtta timmar. 166 patienter randomiserades till en grupp som fick MP-bolus följt av 23 timmars infusion (24MP), och 167 patienter till en grupp som fick MP-bolus följt av 47 timmars infusion (48MP). Någon placebogrupp inkluderades inte. Uppföljande kontroller gjordes efter sex veckor, efter sex månader och efter ett år. Förutom deficit i enskilda muskelgrupper och dermatom utvärderade man funktionell återhämtning, mätt som funktionellt oberoende, »functional independence measure« (FIM), som utvecklats av American Spinal Injury Association. Detta innefattade egenvård, sfinkterkontroll, rörlighet, förflyttningsförmåga, kommunikation och social medvetenhet.


Kritik mot NASCIS II
Kritiken mot NASCIS II, som har lett till att MP blivit alltmer ifrågasatt vid akut ryggmärgsskada, gäller flera viktiga punkter:
1. Resultaten presenterades som om de byggde på hela studiepopulationen, men faktum är att i grupperna som kommit till behandling inom åtta timmar kvarstod endast 62 av dem som fått placebo och 65 av dem som fått MP. Detta innebär att analyserna har gjorts på undergrupper av patienter, då mer än 70 procent av det ursprungliga studiematerialet på 487 patienter hade uteslutits [1-3].
En analys av behandlingseffekten på neurologisk återhämtning nedom skadenivå publicerades 1993 [13]. Denna baserades på material från NASCIS II. Patienterna delades upp i grupper med kompletta lesioner (ingen funktion nedom skadenivå) och inkompletta lesioner (delvis bevarad funktion). Några statistiskt signifikanta skillnader hos patienterna med kompletta skador kunde inte påvisas (Figur 2). Skillnaden (med bättre resultat hos dem som behandlats med MP) ses hos dem med inkompletta skador som behandlats inom åtta timmar (Figur 3). Här återstår dock endast 17 som behandlats med MP och 22 som fått placebo [10].
2. Det finns resultat från NASCIS II som förefaller utgöras av statistiska artefakter. Till exempel fann man att placebogruppen med inkompletta lesioner som fick behandling påbörjad inom åtta timmar återhämtade sig signifikant sämre inte bara än MP-gruppen med inkompletta lesioner som fick behandling inom åtta timmar utan också än placebogruppen med inkompletta lesioner som behandlades efter åtta timmar. Dessutom var återhämtningen i placebogruppen som fick behandling efter åtta timmar nästan identisk med den hos gruppen som fick MP inom åtta timmar (Figur 3). Ger sen placebobehandling samma effekt som tidig MP? Skillnaden som uppfattats bero på positiv effekt av MP kan alltså bero på svaghet i kontrollgruppen [1, 2].
3. Då NASCIS II inleddes var en hypotes att behandlingseffekten påverkas av hur snabbt läkemedlet tillförs. Före studien hade det dock inte framkommit något som talar för att MP skulle vara gynnsamt inom en viss tid efter skadetillfället men skadligt om det gavs senare. Man hade ursprungligen valt en inklusionsgräns på tolv timmar. Vid något tillfälle under arbetets gång ändrades detta till åtta timmar. Det har spekulerats i huruvida studieförfattarna har jämfört olika tidsgränser och presenterat den som ger störst skillnad mellan behandlings- och placebogrupper [1, 3].
4. Den viktigaste invändningen mot NASCIS II är att man inte tagit med någon parameter för att följa återhämtningen i termer av funktionalitet. Dvs hade den statistiskt signifikanta förbättringen i ren motorisk förmåga någon klinisk relevans [1, 3]?


Kritik mot NASCIS III


Komplikationer förekommer
Behandling med höga doser av steroider är behäftad med biverkningar, och dessa har i viss mån studerats. I NASCIS III rapporterades även komplikationer; 48MP-gruppen hade en ökad frekvens av svår sepsis och svår pneumoni [12].
En retrospektiv studie [14] med avseende på komplikationer har visat ökad incidens av pneumoni vid MP-behandling enligt NASCIS II jämfört med incidensen ryggmärgsskadade som inte fått steroidbehandling. Dessutom sågs ökat antal dagar i respiratorvård och längre vistelse på intensivvårdsavdelning hos patienterna som fått MP. En randomiserad studie [15], också med avsikt att studera komplikationer, visade på ökad frekvens pulmonella och gastrointestinala komplikationer vid behandling med MP jämfört med placebo.


Andra kliniska studier
Resultaten från NASCIS II har inte kunnat reproduceras. En randomiserad, placebokontrollerad klinisk studie av behandling vid akuta ryggmärgsskador publicerades år 2000 [16]. Här kunde man inte visa någon förbättring i återhämtning vid behandling med MP. Några fler randomiserade, dubbelblinda studier med placebokontroller har inte publicerats. Sannolikt beror detta på det stora genomslag MP fått, vilket fått till följd att placebokontrollerade studier vid akut ryggmärgsskada har kommit att anses oetiska.


Vetenskapliga data ger inte stöd för behandling
Akut ryggmärgsskada är ett mycket allvarligt tillstånd, som ofta får katastrofala följder för den drabbade. På grund av tillståndets allvarliga natur är det viktigt att ha klara riktlinjer för handläggningen. NASCIS II och III anses, även av dem som är kritiska mot resultaten, som väl upplagda och genomförda studier [4, 17]. Flera författare hävdar dock att resultaten beror på statistiska artefakter och utgörs av post-hoc-analyser [1-3]. I sammanhanget bör också noteras att man inte sökt godkännande för MP på indikationen akut ryggmärgsskada vid amerikanska Food and Drug Administration. Detta har inneburit att denna myndighet inte har tillåtits granska studiematerialet [2]. För att kunna rekommendera MP krävs nya placebokontollerade studier som utvärderar funktionell återhämtning och inte bara motorik och sensorik i isolerade muskelgrupper respektive dermatom. Även om dessa visar gynnsam effekt måste hänsyn tas till komplikationer associerade med höga doser av kortikosteroider. Än så länge saknas således specifik behandling med bevisat gynnsam effekt på funktionell återhämtning efter akut ryggmärgsskada. Behandling med MP vid detta tillstånd bör därför tills vidare överges.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.


Figur 1. Bilddiagnostik med MRT av akut ryggmärgsskada. Traumat har givit skador på halskotpelare och ryggmärg med kotfrakturer på nivå C6–C7 och kompression av medulla på motsvarande nivåer.



Figur 2. Resultat från NASCIS II avseende motorisk återhämtning, patienter med kompletta skador. Inga skillnader sågs mellan grupperna, varken före (A) eller efter (B) åtta timmar. Data från Bracken och medarbetare [13].



Figur 3. Resultat från NASCIS II avseende motorik, inkompletta skador. Vid behandling inom åtta timmar (A) sågs statistiskt signifikant bättre återhämtning i MP-gruppen. Vid behandling senare än åtta timmar (B) råder motsatt förhållande. Kurvan för placebogruppen som fick behandling efter åtta timmar är nästan identisk med den för MP-gruppen som fick behandling inom åtta timmar. Data från Bracken och medarbetare [13]. Notera att i grupperna som fått behandling inom åtta timmar återstår endast 17 respektive 22 patienter [10].