Blödning efter menopaus är ofta första tecknet på endometriecancer. Emellertid är det endast en mindre del av patienterna med postmenopausala blödningar som har endometriecancer [1]. Vid misstänkt endometriecancer är det därför önskvärt med en utredningsgång som kan minska antalet onödiga skrapningar eller hysteroskopier utan att minska sannolikheten för påvisande av cancer. Endometriet är lättillgängligt, och diagnostik av endometriecancer på mottagning borde således vara möjlig.
Screening av endometriecancer, korpuscancer, har lika gamla anor som screening av cervixcancer. För mer än 60 år sedan aspirerade Cary uterussekret via en metallkanyl avsedd för insemination [2]; för den cytologiska undersökningen av dessa prov stod Papanicolaou [3]. Sedan dess har ett antal intrauterina provtagningstekniker för mikroskopisk undersökning föreslagits, tex olika varianter av borstning av uteruskaviteten [4, 5], sköljning av uteruskaviteten [6, 7] och endouterin aspiration [7, 8].
Endometriecytologi är mycket svårbedömd, och det har dessutom varit svårt, för att inte säga omöjligt, att kombinera representativt endometrieutbyte med en smärtfri provtagning hos postmenopausala kvinnor, dvs just den grupp där screening för endometriecancer är som mest önskvärd.
Med flertalet intrauterina tekniker kan en sensitivitet på drygt 90 procent förväntas. Överdiagnostik utgör emellertid ett problem [7].
Diagnostik av endometriecancer inom öppenvården bör begränsas till patienter med symtom (postmenopausal blödning) och baseras på histologi. Enkla aspirationsmetoder har visat sig vara jämförbara med skrapning, åtminstone vid endometrietjocklek 7 mm [9]. Emellertid kvarstår problemet med representativt utbyte och smärtfri undersökning. Således hade i en metaanalys det bästa instrumentet (Pipelle) en sensitivitet på 99,6 procent; antalet otillräckliga utbyten för histologi varierade mellan 0 och 54 procent [10]. Vid ett utbyte som är otillräckligt måste komplettering ske med andra metoder [11].
Vi har därför undersökt om andra malignitetsparametrar än cytologi och histologi kan utnyttjas. En malign transformation medför metabola förändringar som när det gäller endometriecancer rimligen borde avspeglas i uterussekretet. Följaktligen kompletterades den cytologiska och histologiska undersökningen av endometriet med bestämning av tumörmarkörer i uterussekretet. Detta har medfört fördjupade studier av enzymet laktatdehydrogenas, LD, och aktiviteten av dess olika isoenzymer i uterussekret [12-15]. LD är det enzym som katalyserar slutsteget i den anaeroba glukolysen vid vilket pyruvat reduceras till laktat och som normalt förekommer som fem olika isoenzymer i plasma.
I denna studie redovisas resultat då LD-metoden kombinerats med transvaginal ultraljudsundersökning vid utredning av 72 patienter på grund av postmenopausal blödning.

Material och metod
Patienter. Transvaginal ultraljudsundersökning och aspiration med sk Endorette (en tunn kateter med inbyggd kolv [8, 9]) utfördes som poliklinisk mottagningsundersökning på 72 patienter i åldersintervallet 46–89 år som sökt gynekologmottagningen i Landskrona på grund av postmenopausal blödning, dvs blödning efter amenorré >6 månader. Patientmaterialet inkluderar samtliga patienter som undersökts av gynekolog som behärskade endometriediagnostik med vaginalt ultraljud och som instruerats om aspirationsmetoden enligt nedan. Medianåldern för kvinnorna var 65 år. Av patienterna hade 33 hormonell behandling, av dessa hade 13 systemisk östriolbehandling, 8 sekventiell substitutionsbehandling och 12 kontinuerlig substitutionsbehandling. Uppföljning skedde via regionala cancerregistret efter 4–9 år.

Ultraljudsundersökning, aspiration och mikroskopi. Transvaginal ultraljudsundersökning utfördes.
Uterussekret aspirerades, och för att minimera obehaget för patienten gjordes inget försök att öka vävnadsutbytet genom att manipulera katetern intrauterint. Aspiratet överfördes omedelbart efter provtagningen till ett provrör med 5 ml fysiologisk koksaltlösning. Efter sedimentation under minst 60 min i rumstemperatur avhälldes och centrifugerades supernatanten.
Den så erhållna vätskan användes för LD-analys. Aspiratet centrifugerades inte primärt, eftersom en sådan behandling försvårar den histologiska undersökningen [opubl data].
Om tillräcklig mängd vävnad aspirerats sändes provet fixerat i formalin för mikroskopisk bedömning. Om provmängden inte var tillräcklig för histologisk undersökning registrerades det som benignt.


Resultat
Patologisk LD-profil i uterussekret förelåg hos samtliga 6 patienter med endometriecancer och dessutom hos 10 av 66 patienter utan endometriecancer. Av de 10 patienterna med patologisk LD-profil utan malignitet hade 2 endometrit.
LD-profilen var normal hos resterande 56 patienter utan endometriecancer (Tabell I). Otillräckligt utbyte för bestämning av LD-isoenzymmönstret förekom således aldrig.
I detta patientmaterial var således sensitiviteten för påvisande av endometriecancer baserad på LD-profilen 100 procent, och motsvarande specificitet var 85 procent. Positivt och negativt prediktivt värde var 38 procent respektive 100 procent.
I samtliga 6 fall av endometriecancer var den histologiska bilden malign. Dessutom påvisades malignitetsmisstänkta celler i uterussekretet från en kvinna med normal LD-profil. Vid uppföljning med abrasio var den histologiska bilden av endometriet helt benign.
Sammanlagt 24 av 72 patienter, dvs var tredje patient som sökt för postmenopausal blödning, hade en vid vaginalt ultraljud icke-bedömbar livmoderslemhinna (Tabell II). I denna grupp av icke-bedömbar uterusslemhinna ingick 4 av de 6 patienterna med cancer.
Förtjockad endometrieslemhinna (≥5 mm) sågs hos en kvinna med cancer utan hormonbehandling och hos en cancerpatient med hormonbehandling.
Vid uppföljningen i regionala cancerregistret 4–9 år senare fanns ingen patient med cancer registrerad utöver de 6 som redan registrerats.


Diskussion
Enzymet laktatdehydrogenas, LD (LDH, EC 1.1.1.27), består i somatiska vävnader av 5 olika molekylära varianter, isoenzymerna LD1–LD5 i olika proportioner. I tex hjärtmuskulatur, bukspottkörtel, njurar och erytrocyter dominerar LD1; i de större musklerna, lever och granulocyter liksom i flertalet neoplastiska vävnader dominerar LD5. Förhöjd aktivitet av LD och/eller avvikande LD-isoenzymmönster i serum/plasma ses vid flera olika cancerformer [17]. I vaginalsekretet utgör LD-aktiviteten en markör för inflammation [18]. I uterussekretet återspeglar LD-profilen både normal endometrieaktivitet och endometrieförändringar.
LD-aktiviteten reduceras vid frysning av spädda prov; framför allt påverkas aktiviteten av isoenzymerna LD4 och LD5. Uterusprov som spätts i koksaltlösning kan emellertid sparas minst en vecka i kylskåp eller rumstemperatur utan att isoenzymaktiviteterna ändras [14]. Provtagning för LD-profil och omhändertagande av provet utgör således inget praktiskt problem.
Under utvecklingen av LD-metoden visade det sig att LD-isoenzymmönstret i uterussekret vid endometriecancer genomgående dominerades av framför allt isoenzymerna LD4 och LD5. Genom att skapa begreppet LD-profil där vi utnyttjar LD1-aktiviteten i provet som en intern standard blir LD-analysen oberoende av kvantitativa bestämningar och provtagningsmetod [15]. Aktiviteten för isoenzymerna LD2, LD3, LD4 och LD5 uttryckta i relation till LD1 hos kvinnor med endometriecancer visade sig vara mer än 1,4; 2,4; 2,5 respektive 3,7 gånger större än aktiviteten för LD1. En patologisk LD-profil kunde således definieras som LD1=1,0; LD2 ≥ 1,5; LD3 ≥ 2,5; LD4 ≥ 2,6 och LD5 ≥ 3,8.
Den sålunda definierade LD-profilen har härefter tillämpats på 100 patienter som skrapats på grund av postmenopausal blödning och på ett hälsokontrollmaterial (n=366) [15]. Sensitiviteten för endometriecancer var 100 procent (14 av 14 upptäckta fall), negativt prediktivt värde 100 procent, specificiteten 85 procent (13 av 86 benigna fall uppvisade patologisk LD-profil) och positivt prediktivt värde 52 procent. I hälsokontrollmaterialet fanns inga cancerfall. Specificiteten var 96 procent (15 av 366 benigna fall hade patologisk LD-profil). I den nu aktuella studien kunde en normal LD-profil utesluta cancer i livmoderhålan, medan förekomsten av en patologisk LD-profil innebar 40 procents risk för cancer (6 av 16 fall med patologisk LD-profil hade endometriecancer).
Enighet råder om att diagnosen endometriecancer är osannolik om livmoderslemhinnans dubbla tjocklek är mindre än 5 mm hos kvinnor utan hormonbehandling [19]. Hos kvinnor med pågående hormonbehandling finns i dagsläget inga säkra riktlinjer. Endometriet kan också vara svårframställt, i denna studie så ofta som i 33 procent av undersökningarna. Förklaringen till svårigheterna torde vara åldersförändringar i myometriet. Hälften av de undersökta patienterna var äldre än 65 år (46–89 år), bland cancerfallen var hälften över 77 år (46–89 år). Dessutom kan sannolikt modern utrustning med högre upplösning bringa ned denna siffra.
Om patienterna i denna studie undersökts enbart med ultraljud och endometrietjocklek 5 mm tillämpats som gräns även för patienter med hormonbehandling hade malignitet varit osannolik hos 28 av de 72 patienterna med postmenopausal blödning. Hos resterande 44 patienter hade malignitetsmisstanken kvarstått. Om de däremot undersökts enbart med avseende på LD-profil hade malignitet uteslutits hos 56 av kvinnorna. Hos ytterligare 3 patienter (1 med endometrit och 2 med otillräckligt utbyte) hade i det senare fallet malignitet gjorts osannolik genom kombination av de båda teknikerna. Hos 13 av de 72 patienterna kvarstår således malignitetsmisstanke efter såväl vaginal ultraljudsundersökning som bestämning av LD-profil; av dessa 13 visade sig 6 ha endometriecancer.
Patientupplevelsen av endouterin aspiration med ett instrument varur Endorette senare utvecklades beskrevs 1985 [14]. Sammanlagt 4 av 91 patienter rapporterade lindriga till måttliga obehag, och 1 patient uppgav uttalat obehag av aspirationen. Vår uppfattning är att aspiration på det sätt som här beskrivits kan rekommenderas som ett värdefullt komplement till ultraljudsundersökning för diagnostik vid postmenopausal blödning.
Baserat på våra studier [12, 14, 15] av LD-isoenzymprofilen i uterussekret vid endometriecancer vågar vi – trots att det här redovisade materialet är litet – föreslå att vaginal ultraljudsundersökning vid fynd av endometrietjocklek ≥ 5 mm eller en icke-bedömbar ultraljudsbild kompletterad med LD-profil i aspirat från livmoderhålan torde vara den idag lämpligaste kombinationen vid utredning av kvinnor med postmenopausal blödning. I det aktuella patientmaterialet omfattande 72 kvinnor kunde antalet kompletterande histologiska undersökningar sålunda minskas från 44 till 13, utan att någon cancer förbisågs. En sådan utredningsgång av postmenopausal blödning medför, förutom minskat obehag för patienterna, en inte obetydlig kostnadsbesparing. Idag är kostnaden för en LD-isoenzymbestämning drygt 100 kr (Länssjukhuset i Halmstad 116 kronor, Universitetssjukhuset MAS i Malmö 128 kronor).
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.


Figur 1. Endometriecancerns elektroforetiska streckkod. Exempel på laktatdehydrogenas(LD)-profil i uterusaspirat. Prov 1: normal LD-profil postmenopausalt; prov 2 och 3: LD-profil vid endometriecancer.