Efter Heart Protection Study [1], 4S [2] och andra studier rekommenderas numera samstämmigt icke-farmakologisk behandling, med eller utan farmakologisk serumlipidsänkande behandling, till såväl kvinnor som män med ischemisk hjärtsjukdom (IHS) och diabetes. Dessutom rekommenderas aktiv behandling av subjektivt friska individer med en stor riskbörda för IHS beroende på hyperlipidemi med eller utan samtidig närvaro av andra klassiska riskfaktorer för IHS som rökning, hypertoni och hereditet. Statiner är förstahandsläkemedel, och de har haft gynnsamma effekter hos riskindivider upp till 80 års ålder [1].
Hyperkolesterolemi är en stark och etablerad riskfaktor för IHS. Många individer med högt totalkolesterol har emellertid inte hög risk för IHS, och de skall inte i onödan behandlas för sin hyperkolesterolemi. I artikeln belyses prolematiken vad avser de underskattade skyddsfaktorerna mot IHS, dvs högt HDL-kolesterol och kvinnligt kön. Asymtomatiska medelålders kvinnor som har både högt totalkolesterol- och högt HDL-kolesterolvärde löper särskilt stor risk för att överbehandlas.

Hyperkolesterolemi hos kvinnor
En översikt har gjorts om sambandet mellan totalkolesterol och mortalitet hos medelålders kvinnor [3]. Kvinnorna indelades i kvartiler avseende totalkolesterolnivåer <4,16 mmol/l, 4,16–5,17 mmol/l, 5,20–6,21 mmol/l och >6,24 mmol/l. Totalkolesterol predicerade inte total mortalitet, kardiovaskulär mortalitet eller cancermortalitet i de ingående elva prospektiva studierna.
Totalkolesterol har rapporterats ha en positiv relation till risken för att insjukna i koronarsjukdom [4], medan det i ett motsvarande svenskt material inte var en oberoende riskfaktor för vare sig 20-års totalmortalitet eller död i hjärtinfarkt hos slumpvis utvalda medelålders kvinnor [5]. I ytterligare en svensk studie hade kvinnor med genomliden hjärtinfarkt en totalkolesterolnivå som inte skilde sig från den hos jämförbara kvinnor utan hjärtinfarkt [6]. Effekterna av serumlipidsänkande behandling på kardiell morbiditet och mortalitet hos hyperkolesterolemiska kvinnor utan tidigare IHS har varit försumbara, i synnerhet som de absoluta riskerna i placebogrupperna varit små. Detta gäller dels läkemedelsstudier med 997 [7], 1 184 [8] och 1 942 kvinnor [9] indelade i behandlings-/placebogrupper med dagliga doser av lovastatin 20 mg, kolestipol 15 mg och atorvastatin 10 mg i behandlingsgrupperna, dels en studie med totalt 4 842 kvinnor, där serumkolesterolsänkande diet kontrollerats mot kost med högre fettintag [10]. Sammanfattningsvis motiverar inte dessa resultat att lindrig–måttlig hyperkolesterolemi skall anses vara en enskild riskfaktor hos kvinnor i primärprevention.
Läkemedelsverkets rekommendationer om aktiva primärpreventiva åtgärder mot IHS vid hyperkolesterolemi kan härledas till resultat av primärpreventiva studier, bl a med statiner till medelålders män, där signifikant minskad incidens av icke-letal hjärtinfarkt/koronar hjärtdöd har erhållits [7, 11, 12], medan endast mindre utrymme ägnats litteraturen om hyperkolesterolemiska kvinnor i primärprevention [13, 14].

Hyper-HDL-kolesterol som skyddsfaktor
Det anses att cirkulerande HDL skyddar mot ateroskleros. Bland olika underliggande mekanismer har särskilt diskuterats stimulerande effekter på upptaget i blod av kolesterol från kärlväggar och andra extrahepatiska vävnader för vidare transport till levern, där kolesterolet elimineras [15]. Detta kontrasterar mot LDL-molekylernas funktion i blod, att transportera kolesterol ut till kärlväggarna, där kolesterolet tas upp och lagras. Ett lågt HDL-kolesterol i serum har i enlighet med detta visats vara en oberoende prediktor för koronarsjukdom hos medelålders och äldre män [4, 16-20]. Detsamma gäller för kvinnor [4, 16, 18, 20, 21], där styrkan i den inversa relationen mellan HDL-kolesterol och IHS varit större än hos män [18]. Lågt HDL-kolesterol ses som en av delkomponenterna i metabola syndromet tillsammans med andra komponenter som högt kroppsmasseindex (BMI), hypertriglyceridemi, små och täta LDL, nedsatt glukostolerans och i uttalade fall typ 2-diabetes.
Motsatsen gäller vid hyper-HDL-kolesterolemi, definierat som HDL-kolesterol >1,6 mmol/l [22], något som inte tidigare uppmärksammats i den svenska diskussionen. Högt HDL-kolesterol predicerade således starkt (P<0,0001) låg incidens av letal hjärtinfarkt hos såväl kvinnor som män i det mycket stora svenska AMORIS-materialet (Figur 1) [16]. Reduktionen av riskkvoterna för letal hjärtinfarkt var i storleksordningen 40 procent vid ett HDL-kolesterol på 1,6 mmol/l och ännu större vid högre HDL-kolesterolvärden. Av Figur 2 framgår tydligt hur stark hyper-HDL-kolesterolemi är som skyddsfaktor mot koronarsjukdom hos asymtomatiska medelålders män, även vid så höga LDL-kolesterolnivåer som 5,7 mmol/l. Detta motsvarar totalkolesterolvärden i storleksordningen 8 mmol/l vid normala serumtriglyceridnivåer, enligt Friedewalds formel (totalkolesterol = serumtriglycerider ¥ 0,45 + LDL-kolesterol + HDL-kolesterol, samtliga angivna i mmol/l) [23]. Det är rimligt att anta att det kombinerade inflytandet av LDL-kolesterol och HDL-kolesterol på riskkvoterna för kvinnor är likartade med den för män. Anledningen till detta är att de absoluta 10-årsriskerna för koronarsjukdom hos såväl kvinnor som män var positivt och negativt relaterade till LDL- respektive HDL-kolesterol då de användes som oberoende variabler [4, 16]. Det är naturligt att stor uppmärksamhet ägnats åt LDL-kolesterol det senaste decenniet efter genombrottsstudierna [1, 2] med statiner, vars huvudsakliga effekt är att sänka LDL-kolesterol. Betydelsen av HDL-kolesterol [24] har därigenom väsentligen negligerats. Den markeras i en 26-års uppföljning av män och kvinnor i Framinghamstudien [25], där multivariat statistisk analys indikerade att HDL-kolesterol var en dubbelt så stark prediktor för koronarsjukdom (negativ) som LDL-kolesterol (positiv).HDL–totalkolesterolparadoxen och SCORE-diagrammen
Ett europeiskt samarbetsprojekt har nyligen publicerat enkla SCORE-diagram, som kan användas i kliniken [26] gällande absoluta 10-årsriskerna för kardiovaskulär död (KVD) i hög- och lågriskpopulationer för kardiovaskulär sjukdom. Av diagrammen framgår att KVD-riskerna är lägre för kvinnor än för män [26, 27]. Från SCORE-projektet rapporterades att prediktionen av KVD-risk inte förbättrades när totalkolesterol ersattes av totalkolesterol/HDL-kolesterolkvoten [28]. Detta kan
ifrågasättas, då ett tydligt mönster framkommer vid godtyckligt valda HDL-kolesterol- och totalkolesterolnivåer då riskdiagrammet för totalkolesterol/HDL-kolesterolkvot används (Figur 3). Detta mönster innebär att totalkolesterol ökar, medan absoluta KVD-risken minskar då HDL-kolesterol ökar. Detta förhållande benämns HDL–totalkolesterolparadoxen.
Sambandet är mycket tydligt vid mer uttalad KVD-risk, medan motsvarande reduktion av redan initialt låga KVD-risker är så liten att det saknar praktisk betydelse om diagram baserade på totalkolesterol eller på totalkolesterol/HDL-kolesterolkvoten används. HDL–totalkolesterolparadoxen tycks gälla oberoende av kön, ålder, systoliskt blodtryck och rökning. Paradoxen innebär naturligtvis också att IHS-risken ökar då totalkolesterol minskar genom att HDL-kolesterol minskar, vilket också framgår av Figur 3.
En lika tydlig men motsatt effekt ses i SCORE-diagram baserat enbart på totalkolesterol som lipidvariabel (Figur 3). Om antingen HDL- eller LDL-kolesterolvärdena tillåts öka där ses motsvarande ökning också av totalkolesterolvärdet och därigenom av KVD-risken. Effekter av ändringar i LDL- och HDL-kolesterol jämställs alltså helt, trots deras diametralt motsatta effekter på såväl IHS-risker som kolesterolomsättning i blod och vävnader.
Det nyligen publicerade SCORE-riskdiagrammet för Sverige [27] är en något modifierad version av Figur 3 (vänster bild) och baseras enbart på totalkolesterol. Diagrammet kan inte kompletteras med motsvarande modifiering av Figur 3 (höger bild), baserad på totalkolesterol/HDL-kolesterolkvoten, eftersom data om HDL-kolesterol från Sverige inte finns tillgängliga i SCORE [26]. Även om HDL–totalkolesterolparadoxen inte är lika utslagsgivande hos lågrisk- som hos högriskindivider finns det skäl att använda den som pedagogiskt redskap. Det har visat sig vara möjligt att få individer som söker råd för upplevda höga totalkolesterolvärden att acceptera ett lugnande besked genom att utgå från hyper-HDL-kolesterolemi och sedan relatera till såväl hyperkolesterolemi som lägre KVD-risk. Om tredimensionella riskdiagram med variablerna HDL-kolesterol, totalkolesterol och relativ KVD-risk kunde framställas skulle detta vara av värde.

Överbehandlingsproblematiken
Det finns olika skäl till att förskriva serumlipidsänkande läkemedel till kvinnor med hyperkolesterolemi trots att de har låg KVD-risk. 60-åriga kvinnor och män med totalkolesterol mellan 6,5 och 8,0 mmol/l och utan andra IHS-riskfaktorer anges i SCORE-diagrammen (Figur 3) ha en 10-års absolut KVD-risk på 1 respektive 2–3 procent.
Vid hypertoni och diabetes betraktas värden över aktuella målvärden som patologiska och bör sänkas till rekommenderad nivå. Läkemedelsverkets behandlingsmål för total- och LDL-kolesterolvärden har sedan länge varit <5,0 mmol/l respektive <3,0 mmol/l. Man kan anta att läkare av säkerhetsskäl och för att uppnå behandlingsmålen kan ha överbehandlat hyperkolesterolemiska medelålders kvinnor som inte haft andra klassiska riskfaktorer med serumlipidsänkande läkemedel. Den slutsatsen kan dras av dels de magra resultaten av serumkolesterolsänkande behandling hos kvinnor i de studier som beskrivits ovan, dels av epidemiologiska förhållanden. En andel på >90 procent av 60-åriga kvinnor, som har en förväntad återstående livslängd på åtminstone 24 år [29], har totalkolesterolvärden >5,0 mmol/l, och 35–50 procent av dem har värden på >6,5 mmol/l [30, 31] (Figur 4).
Överbehandlingsproblematiken kan även innefatta HDL– totalkolesterolparadoxen, eftersom många medelålders personer har hyper-HDL-kolesterolemi. Av 55-åriga och äldre kvinnor hade ca 50 procent ett HDL-kolesterol >1,4 mmol/l, ca 25 procent >1,7 mmol/l och mer än 10 procent >2,0 mmol/l [17]. Dessa data förstärks av att kvinnor i 30–70-årsåldern (medelvärde 52 år) har visats ha en så hög genomsnittlig HDL-kolesterolnivå som 1,9 mmol/l då det saknats övriga riskfaktorer [32].
Av 55-åriga och äldre män hade ca 50 procent HDL-kolesterol >1,1 mmol/l , ca 25 procent >1,4 mmol/l och mer än 10 procent >1,6 mmol/l [17]. Brytpunkterna är således lägre hos män än hos kvinnor.
Försäljningsstatistiken för serumlipidsänkande läkemedel år 2003 i Sverige (Tabell I) visar en tydlig skillnad mellan män och kvinnor under 65 år, medan den är i det närmaste identisk hos dem över 65 år. Man har inte undersökt i vilken utsträckning förskrivningen återspeglar de rekommenderade indikationerna diabetes, ischemisk hjärtsjukdom och hög riskbörda för koronarsjukdom eller en förmodad systematisk överförskrivning till lågriskindivider som motiverats för behandling på grund av en överskattad risk för IHS. Evidens som presenteras i denna artikel gör det rimligt att anta att det kan finnas en överförskrivning på gissningsvis 25 procent, motsvarande mer än 250 miljoner kronor årligen. Överförskrivningen skulle främst gälla kvinnor men också en del män med hyper-HDL-kolesterolemi och låg relativ risk för koronarsjukdom.
Åldern har naturligtvis betydelse som riskfaktor. I aktuella amerikanska riktlinjer [22] ökar ålderns risktyngd gradvis, för att hos både kvinnor och män över 60 år starkt dominera över serumkolesterolets , varför det ter sig rimligt att primärpreventiv behandling med serumlipidsänkande läkemedel sker i vissa fall efter det att läkare bedömt riskdiagram trots att hyperkolesterolemi bidrar endast obetydligt till den totala KVD-risken.

Strikt patienturval nödvändigt
Ett strikt urval av patienter, enligt Läkemedelsverkets rekommendationer, borde kunna motverka överförskrivning av lipidsänkande läkemedel. Efter det att hypotyreos uteslutits (normalt serum-TSH-värde) kan patientens totala KVD-risk uppskattas med hjälp av SCORE-diagram (Figur 3). Finns manifest aterosklerossjukdom i hjärta–kärl och/eller diabetes bör vanligtvis serumlipidsänkande läkemedel, företrädesvis statiner, i kombination med icke-farmakologisk behandling erbjudas. Inom primärprevention finns indikation för behandling endast om KVD-risken är tillräckligt hög. Lågt HDL-kolesterol även i högre åldrar är att betrakta som en additiv riskfaktor om värdena i Figur 3 (vänster bild) används, där ju totalkolesterol är lipidparameter.
Förslagsvis kan enkla tumregler användas för bedömning av relativ risk för koronarsjukdom vid hyper-HDL-kolesterolemi (HDL-kolesterol >1,6 mmol/l). Denna risk kan bedömas vara <=1,0, vilket innebär friskförklaring av de flesta kvinnor och män med totalkolesterol <8,0 mmol/l, normala serumtriglyceridnivåer och inga andra klassiska riskfaktorer för koronarsjukdom. Närvaro av andra riskfaktorer kräver särskilt övervägande trots hyper-HDL-kolesterolemi. SCORE-diagrammen täcker totalkolesterol <=upp till 8,0 mmol/l. Hos kvinnor med ännu högre totalkolesterol bör screening av söner göras för hereditär hyperkolesterolemi, och behandling med serumlipidsänkande läkemedel i primärprevention är ofta indicerad trots hyper-HDL-kolesterolemi. Män med totalkolesterol >8,0 mmol/l bör som regel få serumlipidsänkande läkemedel oberoende av HDL-kolesterolnivå.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.


Figur 1. Riskkvot för letal hjärtinfarkt i relation till serum-HDL-kolesterol i AMORIS-studien (76 831 kvinnor och 98 722 män; genomsnittlig uppföljningstid 64 och 67 månader). Riskkvoten för letal hjärtinfarkt vid hyper-HDL-kolesterolemi hos både kvinnor och män är markant lägre än motsvarande risk i normalpopulationen (1,0). Efter Walldius et al [16].



Figur 2. Relativ risk för asymtomatiska medelålders män att insjukna i koronarsjukdom under fyra års uppföljning i relation till prediktorerna LDL- och HDL-kolesterol. Efter Castelli [33].





Figur 3. Risker med totalkolesterol och totalkolesterol/HDL-kolesterolkvot (kvot totalkolesterol/HDL) som lipidvariabler. SCORE-projektets diagram gällande absoluta 10 års risker för kardiovaskulär död (KVD) för 60-åriga individer i högriskregionerna Danmark, Finland och Tyskland. Efter Conroy et al [26].Exempel på HDL–totalkolesterolparadoxen: Kvinna, 65 år, icke-rökare, totalkolesterol 7,0 mmol/l, systoliskt blodtryck 160 mm Hg. Vid HDL-kolesterol = 1,0 mmol/l fås, enligt figuren överst, en totalkolesterol/HDL-kolesterolkvot på 7,0 och en KVD-risk på 8 procent och, enligt undre figuren, ett totalkolesterol på 7,0 mmol/l och en KVD-risk på 7 procent. Om HDL-kolesterol ökas till 2,0 fås, enligt figuren överst, en totalkolesterol/HDL-kolesterolkvot på 8,0/2 = 4,0 och en KVD-risk som sänkts till 5 procent och, enligt undre figuren, ett totalkolesterol på 8,0 mmol/l och en KVD-risk som ökar till 8 procent.



Figur 4. Plasmakoncentrationer av totalkolesterol återgivna som percentiler hos kvinnor i MONICA-studien i Göteborg. Figuren visar en hög och med åldern stigande prevalens för hyperkolesterolemi hos kvinnor. Efter »Information från Läkemedelsverket« [31].