Influensa hos barn har under senare år ägnats ökande uppmärksamhet, i synnerhet i USA där influensavaccination av alla barn i åldrarna 6 till 23 månader rekommenderas sedan 2003 [1]. Efter epidemin vintern 2003–2004, vilken i stor utsträckning drabbade barn, har en diskussion om att förebygga influensa hos friska barn förts också i Sverige.
I denna artikel diskuterar vi influensavaccination av barn utifrån tillgängliga kunskaper och erfarenheterna från vintern 2003–2004 vid Astrid Lindgrens barnsjukhus i Stockholm.


Historik
Influensaepidemier har studerats mera i detalj sedan slutet av 1800-talet. Mest känd är »spanska sjukan« 1918–1920. Det noterades då att barn (dock troligtvis inte spädbarn) klarade sig bättre än äldre. Det finns berättelser om hur besökare möttes av överlevande barn i isolerade eskimåbyar där alla antogs ha avlidit i influensa.
Detta bidrog till en allmän uppfattning att influensa hos barn är mindre allvarlig än hos vuxna.
Under 1960- och 1970-talen visade studier från USA att äldre barn oftast hade en lindrigare sjukdom men att de, kanske som en konsekvens därav, var upphov till smittspridning i samhället [2].
Influensavaccin, som framställdes redan i slutet av 1930-talet, kom efter andra världskriget först att användas hos patienter med riskfaktorer för svår sjukdom och död samt hos äldre. Detta gav så goda erfarenheter att man numera i många länder rekommenderar allmän årlig vaccination av pensionärer [3].
Först under 1990-talet började data om sjukdomsförloppet för större grupper barn att sammanställas. Med viss förvåning noterades då att barn under 2 års ålder har samma frekvens av sjukhusinläggning som personer över 65 års ålder [4-8]. Denna nya kunskap har sålunda lett till en rekommendation om allmän vaccination även av små barn i USA och Kanada.


Aktuell kunskap om influensa hos barn
Mycket av publicerad information om influensa hos barn har kommit från amerikanska kohortstudier, där man genom att följa familjer under en längre tid kunnat visa att influensa inte bara är vanligt hos barn utan också att barn utgör en vanlig källa till smittspridning [2].
Dessa studier har dock varit för små för att kunna ge besked om förekomsten av svår influensasjukdom i barnpopulationen. För att bättre studera detta har under 2000-talet i USA utförts registerstudier, vilka har gett en delvis annan bild av influensasjukligheten [4-6, 8].
Liknande rapporter från andra västländer har nyligen sammanställts i ett supplement till Journal of Pediatric Infectious Disease [9].
Med hjälp av registerdata har »översjukligheten« beräknats under den kända period då influensa förekommit i samhället genom att subtrahera sjukligheten dels under sommaren, dels under de perioder då RSV-infektioner (RSV=respiratoriskt syncytialvirus) dominerat [5-7]. Utan att bevisa att översjukligheten direkt berodde på influensa har det därvid i flera studier visats att under influensaperioder sjukhusvårdades fler barn än under perioder utan influensa. Denna översjuklighet var mest uttalad för barn med vissa grundsjukdomar [4]. Det har också visats att antalet besök i öppenvård ökar, liksom antibiotikaförskrivningen, vilket även bekräftats i senare vaccinationsstudier [4, 8].
Under senare år har andra samhällskostnader än de som förorsakas av sjukvårdsbehov, tex föräldrars frånvaro från arbete, uppmärksammats [10]. I de studier som hittills publicerats har man funnit att kostnaderna mycket väl skulle kunna motivera en allmän vaccination av små barn.
Utöver själva influensasjukdomen förekommer komplikationer: primär trakeit och pneumonit, neurologiska manifestationer (feberkramper och encefalit) samt senare i förloppet sekundära bakteriella infektioner (pneumoni, sinuit och otit). För att belysa omfattningen av primära komplikationer krävs undersökningar där influensadiagnosen verifieras. vilket har skett i endast ett fåtal studier, bla en som nyligen har genomförts i Kanada [11]. Primära komplikationer förekommer med samma frekvens hos friska barn som hos barn med underliggande sjukdom [12]. Vanligtvis kan influensavirus inte längre påvisas i samband med bakteriella komplikationer.


Vaccination
Influensavaccin tillverkas av flera olika läkemedelsföretag genom odling av vaccinstammarna på hönsägg. Ökad efterfrågan bidrog till en bristsituation, bla i USA 2004.
Vaccinets effektivitet har dokumenterats på vuxna i flera studier, vilka utgör grund för dagens rekommendationer. I Stockholmsområdet kunde man i en interventionsstudie mäta att sjukligheten under influensaperioden hos vaccinerade respektive ovaccinerade personer över 65 års ålder signifikant skiljde sig åt [3].
Influensavaccinets effektivitet hos barn är inte lika väl studerad, och dokumentation saknas nästan helt för barn yngre än 2 år. Oftast citeras sju publicerade studier genomförda under de senaste tio åren och omfattande ett tusental barn i olika åldrar [1, 13]. I de flesta studier har direktpåvisning av influensavirus eller serologi använts för diagnostik.
Vaccineffekten är emellertid beroende av flera olika faktorer, tex säsongens intensitet och träffsäkerheten vid valet av vaccinstammar. Som sjukdomsmarkör används kliniska fall, behov av sjukhusvård, besök på vårdcentral eller komplikationer, oftast otit.
Studierna varierar därmed så mycket i sitt utförande att en metaanalys har varit svår att genomföra. Man har dock kommit fram till en skyddseffekt på cirka 65 procent, med konfidensintervall från 12 till och med 83 procent. Dessa siffror är väsentligt lägre än de i litteraturen ofta citerade 70–90 procent. Äldre barn verkar få bättre skydd än yngre, vilket har tolkats så att skyddseffekten är bättre om immunsystemet aktiverats av en tidigare infektion. Av denna anledning rekommenderas två doser vaccin hos barn yngre än 3 år (i USA yngre än 9 år).
Också biverkningar av vaccinet är dåligt dokumenterade hos barn, men klart är att allvarliga biverkningar är mycket ovanliga. I en studie omfattande 250000 vaccinerade barn fanns inga rapporterade allvarliga biverkningar [14]. Lokala reaktioner anges förekomma hos 6–20 procent. Feber förefaller vara betydligt vanligare hos barn än hos vuxna, speciellt hos barn under 3 år, där siffror på 10–30 procent har nämnts [1, 15]. Individer som uppvisat anafylaxi mot ägg bör inte vaccineras.
Från USA och Japan har som ytterligare positiv effekt rapporterats minskad smittspridning i samhället som följd av minskad sjuklighet bland de största smittkällorna – barnen. För att uppnå detta skulle dock troligtvis äldre förskole- och skolbarn behöva vaccineras [16]. Med undantag av en tidigare rekommendation i Japan har detta aldrig föreslagits i något allmänt sammanhang.
Studier av kostnadseffektivitet som utförts bla i anslutning till lansering av det avdödade influensavaccinet hos barn visade en lönsamhet som översteg den för de flesta av de idag använda barnvaccinerna [10].


metod
Vi gjorde en retrospektiv genomgång av journaler och mikrobiologiska laboratorieundersökningar för samtliga barn med infektionsdiagnos som vårdats vid infektionsavdelningen, Astrid Lindgrens barnsjukhus i Stockholm, från och med november 2003 till och med februari 2004, under den period då influensa påvisades i närområdet.
Efter resultatet av etiologisk provtagning indelades barnen i sex grupper. I Tabell I relateras dessa grupper till något av symtomen »feber«, »luftvägar« eller »gastroenterit« efter vad som dominerat under vårdtiden. Huvudsymtomet »feber« inkluderade diagnoserna »viros« och »influensa« liksom majoriteten av signifikanta bakteriella infektioner. Primära andningsbesvär såsom trakeit och obstruktiv bronkit fördes samman under huvudsymtomet »luftvägar«. Samtliga barn med RS-virusinfektion fördes också till denna grupp. Som komplikationer valdes feberkramper (R56), CNS-infektion (G), pneumoni (J18), sinuit (J01) och otit (H66) (Tabell II).


Resultat – Diskussion
Under november 2003–februari 2004 vårdades 824 barn med infektionsdiagnos (Tabell I). Prov avseende etiologi togs hos 606 (74 procent) av de 824 barnen. Influensa A verifierades hos 12 procent (96/824). Detta är sannolikt en minimisiffra. Influensa kunde inte uteslutas hos icke-provtagna barn. Generellt utgjorde dessa dock en grupp med lindrigare sjukdomsbild och kortare vårdtid. Även barn med bakteriella infektioner kan tidigare ha haft influensa, som senare inte kan verifieras med virusdetektion i nasofarynxaspirat. I flera fall gjorde sjukhistorien detta sannolikt.
Influensa A dominerade i början av perioden, medan RSV dominerade mot periodens slut då 18 procent (151/824) var RSV-positiva (Figur 1). Hos 14 procent (115/824) verifierades annan virusetiologi, medan signifikant bakterieinfektion förelåg hos 9,5 procent (79/824) (Tabell I). Medianåldern vid influensa var 1,7 år och vid RSV 2 månader.
Jämförelser med andra studier är svåra på grund av olika metodik, bla har man i registerstudierna inriktat sig huvudsakligen på luftvägsinfektioner och i frekvensstudier har förekomst av influensavirus inte verifierats hos den enskilda patienten.
Nyligen publicerades emellertid resultaten från en retrospektiv studie av barn med verifierad influensa som sjukhusvårdats i Montreal 1999–2002 [11]. I vår fortsatta diskussion kommer vi att jämföra våra fynd från epidemin 2003–2004 med dessa resultat.
Vid båda sjukhusen togs vanligtvis nasofarynxaspirat för viruspåvisning vid inläggning. Antalet barn i de primära upptagningsområdena var 20000 respektive 17000 yngre än 2 år. Vid sidan av de 182 i Montreal sjukhusvårdade barnen med samhällsförvärvad infektion förekom där 21 fall av nosokomial infektion.
Med provtagning och isolering av febrila patienter till dess att svar erhållits lyckades vi hos oss helt undvika nosokomial spridning av såväl influensa som RSV.
Förmodade sekundära bakteriella komplikationer, i form av sinuit, pneumoni och otit, förekom med likartad frekvens (21–29 procent) i de olika etiologiska grupperna (Tabell II).
Bakteriella komplikationer förekom även i samband med samtidigt verifierad influensa. Tre barn hade sålunda samtidigt positiv blododling (ett fall av meningokockseptikemi, två fall av pneumokockbakteremi). Liknande fynd gjordes i den kanadensiska studien. Bakteriella komplikationer är en känd orsak till sjukhusvård hos äldre, och från USA har man rapporterat en verifierad ökning av pneumokockpneumoni även hos barn i samband med influensa [17].
Encefalit och kramper i anslutning till feber, ofta med längre duration än vanliga feberkramper, förekom tillsammans med influensa hos 17 procent men också i övriga grupper av barn (Tabell II). Liknande resultat rapporterades i den kanadensiska studien och i studien från Hongkong [11, 18]. Förekomst av neurologiska symtom i anslutning till influensa har efter den senaste vinterns epidemi fått ökad uppmärksamhet i USA [19]. Vi har även tidigare sett denna typ av komplikationer och har inte noterat någon ökning.
Intensivvårdsövervakning för neurologiska symtom eller andningsbesvär krävdes hos 7 procent av samtliga barn (55/824), och hos 7,3 procent av influensabarnen (7/96) (Tabell II). Fem av dessa sju barn vårdades i respirator. Siffrorna är jämförbara med dem i den kanadensiska studien [11]. Majoriteten av intensivvårdade barn var tidigare friska. En större andel av barnen med RSV-infektion vårdades eller övervakades på intensivvårdsavdelning, men inget av dessa barn krävde respiratorvård under denna säsong.
Under säsongen 2003–2004 hade vi ingen mortalitet (vilket dock förekommit under tidigare säsonger). Från övriga delar av världen, inklusive USA, rapporterades under denna säsong flera influensaassocierade dödsfall hos för övrigt friska barn [20].
Riskfaktorer förekom hos 20,5 procent (169/824) av samtliga barn: 15 procent (14/96) vid influensa, 17 procent (26/151) vid RSV, 23 procent (18/79) av barn med verifierad bakterieinfektion, 27,9 procent (46/165) av barn som saknade etiologisk diagnos men där provtagning var genomförd och 17 procent (37/218) av de icke-provtagna barnen (Tabell III).
Betydelsen av kronisk sjukdom som riskfaktor för svår influensa har inte uppmärksammats på samma sätt hos barn som hos vuxna, men i anslutning till de ovan nämnda registerstudierna kunde man finna att barn med kronisk hjärt–lungsjukdom hade 12 gånger större risk att behöva sjukhusvård [4]. Att dessa barn ska skyddas med vaccination är i dag allmänt accepterat.
Andelen barn med riskfaktorer i vår studie (15 procent) var lägre än den vi sett under en tidigare period 1993 till 1997 (30 procent). Minskningen sammanhänger med all sannolikhet med en ökad ansträngning att få barn med kroniska sjukdomar vaccinerade. Minskningen av antalet barn med kroniska sjukdomar och samtidig influensa har varit särskilt påtaglig för vår del vad gäller barn som krävt intensivvård.


Otillräckligt underlag för generell rekommendation
Studier från USA och övriga västvärlden talar för att influensavaccin är av värde för såväl patient som samhälle. Ytterligare studier krävs emellertid vad gäller vaccinets effektivitet hos barn, vilken troligtvis är lägre än hos vuxna.
Vi har fortfarande otillräcklig information om hur influensa manifesterar sig hos barn. Data behöver kompletteras med uppgifter såväl från andra regioner som från andra säsonger.
Den mortalitet som förorsakas av primära komplikationer drabbar också friska individer utanför riskgrupperna. Även om vi vaccinerar samtliga åldringar, småbarn och kroniskt sjuka personer kommer dödsfall att inträffa, som tex i USA 2003. För att undvika orealistiska förväntningar hos allmänhet och beslutsfattare bör man vara tydlig på denna punkt. Riktad vaccination förbereder oss inte heller för en pandemi, som är ett helt annat problemkomplex.
nPotentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.


Totalt antal inlagda barn vid akutvårdsavdelningen, Astrid Lindgrens barnsjukhus, under del av infektionssäsongen 2003–2004 samt de andelar som utgjordes av verifierade fall av influensa A respektive respiratoriskt syncytialvirus (RS-virus).



För att läsa tabellerna hänvisas till nedladdningsbar pdf (se högst upp på sidan).