BNP eller NT-proBNP bör analyseras vid misstänkt hjärtsvikt

BNP (B-type natriuretic protein) är ett natriuretiskt hormon som vid hjärtsjukdom produceras av myocyter i hjärtats kammare, framför allt som svar på uttänjning av väggarna på grund av ökat tryck [1]. Mätning av BNP har därför rönt stort forskningsintresse sedan tidigt 1990-tal och har stor klinisk potential som instrument för diagnostik, prognostik och behandlingsval av patienter med hjärtsvikt [2]. Vi kan därför förvänta oss att analysfrekvensen kommer att öka dramatiskt under de närmsta åren. Det råder dock idag stor osäkerhet om hur resultaten av mätning av BNP skall omsättas i praktiskt kliniskt handlande. För att söka bringa klarhet i detta bjöd Svensk förening för klinisk kemi in intresserade representanter för allmänmedicin, kardiologi och klinisk kemi till ett möte med målsättningen att beskriva dagens kunskapsläge och utifrån detta formulera riktlinjer. Under processens gång har det publicerats en rapport i samma ärende från SBU [3]. De rekommendationer som anges i SBU-rapporten skiljer sig något från dem som anges i denna konsensusrapport och är ett uttryck för att kunskapen snabbt växer i ett mycket dynamiskt forskningsfält. Detta innebär också att de riktlinjer som ges i denna sammanställning återigen kan komma att behöva omprövas inom en inte alltför avlägsen framtid.

Natriuretiska peptider
Det finns två typer av natriuretiska peptider som insöndras från hjärtat vid stigande grad av tänjning: ANP (atrial natriuretic peptide), som insöndras från i huvudsak förmak, och BNP, som vid stigande grad av hjärtsvikt utsöndras till största delen från kamrarna [4, 5]. Båda peptiderna produceras som prohormoner, som i samband med utsöndringen spjälkas i två delar:de aktiva hormonerna ANP och BNP, och de hormonellt inaktiva N-terminala delarna av molekylerna, NT-proANP och NT-proBNP. Mätning av BNP och NT-proBNP har visat sig ha större diagnostiskt värde än mätning av ANP och NT-proANP och är nu de mätmetoder som rekommenderas i klinisk praxis.
Insöndring av BNP sker i huvudsak som svar på ökad uttänjning och ökat fyllnadstryck och skall ses som ett fysiologiskt svar på vätskeöverfyllnad. BNP orsakar därmed sänkning av fyllnadstryck och vaskulär resistens genom att öka vatten- och saltutsöndringen via njurarna, ge vasodilatation och ha hämmande effekter på sympatikus och renin–angiotensin–aldosteronsystemet (RAAS).
BNP och NT-proBNP frisätts i lika stora mängder vid stimulering, men eliminationen skiljer sig åt. BNP är den mindre molekylen med en storlek på 3,5 kDa och en halveringstid i cirkulationen på ca 20 minuter, medan den större molekylen NT-proBNP på 8,5 kDa har en något långsammare omsättning med en halveringstid på 120 minuter. Eliminationen av BNP är beroende av receptormedierat cellupptag och enzymatisk nedbrytning, medan elimination av NT-proBNP sannolikt är obligat beroende av njurarnas glomerulära filtrationshastighet. Dessa faktorer gör att de normala nivåerna i plasma av BNP och NT-proBNP skiljer sig åt betydligt.

Diagnostik vid misstanke om hjärtsvikt
Förekomsten av hjärtsvikt i Sverige tros vara 2–3 procent, och varje år insjuknar ca 30000 nya patienter. Diagnosen hjärtsvikt innebär ofta hög risk för förtidig död och ökad sjuklighet, men där en tidigt insatt adekvat behandling väsentligt kan förbättra prognosen. Hjärtsvikt kan vara svår att diagnostisera, och det föreligger en betydande såväl under- som överdiagnostik. För att ställa diagnosen krävs symtom förenliga med hjärtsvikt (tex andfåddhet, orkeslöshet) och ett objektivt påvisande av nedsatt hjärtfunktion. Det senare görs i regel med ekokardiografi, en relativt kostsam undersökning med begränsad tillgänglighet. Det finns idag ett stort antal studier som visar att användning av BNP eller NT-proBNP förbättrar diagnostiken vid misstanke om hjärtsvikt jämfört med idag tillämpad klinisk diagnostik.
Den population som är bäst studerad är tidigare obehandlade patienter som söker akutmottagning på grund av symtom förenliga med hjärtsvikt. I studien Breathing Not Properly (BNP) studerades 1586 patienter som sökt akut för andfåddhet men utan hjärtinfarkt eller njurinsufficiens [6, 7]. BNP analyserades med hjälp av ett bedside-system (Triage, Biosite Diagnostics Inc) med svar inom 15 minuter. De akutläkare som undersökte patienten och som hade tillgång till vilo-EKG och lungröntgen fick gradera sannolikheten för hjärtsvikt från 0 till 100 procent. För att fastställa diagnosen fick sedan två erfarna kardiologer tillgång till alla data från akutmottagningsbesöket och 30 dagar därefter men inte akutläkarens bedömning och BNP-nivå.
Totalt 744 (47 procent) patienter visade sig slutligen ha hjärtsvikt som orsak till sina besvär. Ett BNP-gränsvärde på 100 ng/l resulterade i ett högt negativt prediktivt värde (89 procent), dvs 9 av 10 patienter med ett BNP-värde lägre än 100 ng/l hade inte hjärtsvikt (Tabell I). Det positiva prediktiva värdet var lägre (79 procent), dvs 8 av 10 med ett BNP-värde 100 ng/l eller högre hade hjärtsvikt. Vid jämförelse var BNP-mätning bättre än akutläkare på att diagnostisera eller utesluta hjärtsvikt. Dock var det diagnostiska värdet högst då BNP-värdet kombinerades med akutläkarens bedömning.
En liknande akutmottagningsstudie finns för NT-proBNP [8]. Den studien inluderade 599 patienter, av vilka 209 (35 procent) fick slutlig hjärtsviktsdiagnos. Resultaten var så gott som identiska med dem från BNP-studien. Ett NT-proBNP-gränsvärde på 300 ng/l resulterade i ett negativt prediktivt värde på 99 procent, dvs 99 procent av dem med NT-proBNP 300 ng/l visade sig inte ha hjärtsvikt (Tabell I). Det positiva prediktiva värdet var dock endast 62 procent vid detta gränsvärde, dvs 6 av 10 med NT-proBNP värde 300 ng/l eller högre hade hjärtsvikt. Därför föreslog författarna högre gränsvärden för att diagnostisera hjärtsvikt. Ett NT-proBNP-värde ≥450 ng/l hos personer 50 år och ≥900 ng/l hos personer ≥50 år gav positiva prediktiva värden på 67 respektive 77 procent. Precis som i BNP-studien var NT-proBNP-mätning bättre än akutläkare på att diagnostisera hjärtsvikt. Kombinationen klinisk bedömning och NT-proBNP var dock allra bäst.
Effekterna av BNP-mätning vid hjärtsviktsdiagnostik på akutmottagning har också prövats i en randomiserad studie [9]. I gruppen som randomiserats till diagnostik baserad på klinikerns bedömning och BNP-värde sågs färre inläggningar, kortare vårdtider och lägre totalkostnad än i gruppen som randomiserats till diagnostik baserad på endast klinikerns bedömning.

Samma beslutsgräns hos äldre
Båda markörernas nivåer stiger normalt med stigande ålder. Det beror sannolikt på ökad förekomst av klinisk och subklinisk hjärt- och njurdysfunktion och sänkt elimination av peptiderna. Det medför att det diagnostiska värdet av BNP och NT-proBNP är mindre hos äldre.
I en subgruppsanalys av BNP-studien resulterade beslutsgränsen BNP ≥100 ng/l hos patienter >70 år i fortsatt hög sensitivitet men klart lägre specificitet (Tabell I) [10]. En beslutsgräns på BNP ≥200 ng/l gav högre specificitet på bekostnad av lägre sensitivitet. Författarna föreslog att beslutsgränsen BNP ≥100 ng/l skulle användas för att utesluta hjärtsvikt även hos patienter >70 år, då underdiagnostik ansågs ha allvarligare följder än överdiagnostik. Liknande slutsatser har gjorts angående NT-proBNP [11].
Konsensusgruppen rekommenderar därför tills vidare att samma beslutsgräns oavsett ålder används för att utesluta hjärtsvikt. Det medför att hjärtsvikt kan uteslutas hos en mindre andel av de äldre patienterna. Om de natriuretiska peptiderna används som hjälpmedel för att diagnostisera hjärtsvikt bör hänsyn till ålder tas vid val av beslutsgräns (Tabell 1).

Fallgropar
Det bör betonas att mätning av BNP eller NT-proBNP inte skall användas ensamt utan tillsammans med klinisk bedömning, enligt rådande rekommendationer [12, 13]. De prediktiva värdena är inte 100 procent, och utöver stigande ålder finns det en mängd tillstånd och faktorer som kan påverka nivåer av BNP och NT-proBNP (Fakta 1).
Kvinnor har generellt högre nivåer än män. Orsaken till detta är okänd.
Även andra kardiella tillstånd, såsom akut kranskärlssjukdom, takyarytmier och vitier, leder till förhöjda nivåer av BNP och NT-proBNP. Cor pulmonale resulterar i ökade nivåer, medan isolerad lungsjukdom sällan ger nivåer som vid hjärtsvikt [14]. Dessa hormoner skall således i första hand användas för att utesluta hjärtsvikt, medan förhöjda nivåer bör föranleda vidare utredning av tänkbar genes.
De natriuretiska peptiderna frisätts framför allt som svar på förhöjda fyllnadstryck. Läkemedel som ACE-hämmare, angiotensin II-blockerare och diuretika sänker nivåerna, medan betablockad initialt höjer nivåerna för att sedan på sikt sänka dem.
Detta innebär att en välbehandlad hjärtsviktspatient kan ha helt normala BNP- och NT-proBNP-nivåer. Det har i litteraturen angetts att patienter med ett plötsligt insättande lungödem kan uppvisa normala nivåer initialt; detta torde dock inte gälla patienter med bakomliggande kronisk svikt.

Andra beslutsgränser för diagnostik i öppenvård
Flertalet studier har demonstrerat det diagnostiska värdet av BNP och NT-proBNP i öppenvård. Dock finns endast ett fåtal studier som adekvat undersökt lämpliga beslutsgränser för de kommersiellt tillgängliga metoderna [15-18]. I jämförelse med patienter som söker på akutmottagning för hjärtsvikt kan patienter som söker på vårdcentral förväntas ha BNP- och NT-proBNP-nivåer som mer överlappar de nivåer som ses hos dem utan hjärtsvikt.
I Hillingdon Heart Failure Study mättes BNP hos 106 patienter som av allmänläkare remitterats till en kardiologisk öppenvårdsmottagning på misstanke om hjärtsvikt [19]. Av 66 patienter med ett BNP-värde lägre än 77 ng/l hade 65 inte hjärtsvikt (negativt prediktivt värde: 98 procent), och av de 40 med högre BNP-värde hade 28 hjärtsvikt (positivt prediktivt värde: 70 procent).
I en nyligen publicerad uppföljare till denna studie studeras 306 patienter (varav 104 visade sig ha hjärtsvikt) på ett liknande sätt [18]. Det diagnostiska värdet av BNP var då något lägre. En beslutsgräns BNP ≥100 ng/l resulterade i negativt prediktivt värde på 87 procent och ett positivt prediktivt värde på 59 procent. Vid beslutsgränsen BNP ≥65 ng/l förbättrades det negativa prediktiva värdet (90 procent) på bekostnad av det positiva prediktiva värdet (51 procent).
Avseende NT-proBNP har tillverkaren av metoden rekommenderat en beslutsgräns på ≥125 ng/l då det används i öppenvård. Det finns nu tre publicerade studier (totalt 1014 patienter) som bekräftar att en sådan beslutsgräns leder till ett högt negativt prediktivt värde, 97–99 procent, dvs NT-proBNP-värden under denna nivå utesluter i praktiken hjärtsvikt. Dock ligger den av tillverkaren föreslagna beslutsgränsen under de värden som ses hos många till synes friska kontroller, och det positiva prediktiva värdet i dessa studier har varierat från 15 till 57 procent, dvs majoriteten av dem med högre NT-proBNP-värden har inte hjärtsvikt. Användningen av en högre beslutsgräns stöds också av en engelsk studie, inkluderande 591 öppenvårdspatienter, i vilken ingen med ett NT-proBNP-värde lägre än 304 ng/l hade hjärtsvikt (negativt prediktivt värde: 100 procent) [15].
Det råder således fortsatt osäkerhet om optimal beslutsgräns i öppenvårdssammanhang, och det finns behov av fler studier. I nuläget föreslår vi att beslutsgränserna i öppenvården är desamma som övre referensvärdena i den friska populationen.

Otillräckligt stöd för screening av icke-symtomatiska
Uppskattningsvis finns det lika många individer med icke-symtomatisk, nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion som det finns individer med hjärtsvikt. En identifiering av dessa skulle möjliggöra tidigt insatt behandling och sannolikt minska incidensen av hjärtsviktsutveckling [20]. En del studier har visat förhållandevis lovande resultat avseende användning av natriuretiska peptider för screening av icke-symtomatiska [21], medan andra studiers resultat har varit mer nedslående [22, 23]. Randomiserade studier är önskvärda på detta område. Idag finns otillräckligt stöd för att mätning av BNP eller NT-proBNP i en population med låg prevalens skulle vara kostnadseffektiv.

Prognostik, monitorering och behandlingsstyrning
BNP och NT-proBNP är relaterade till graden av hjärtsvikt och är starka och oberoende prognostiska markörer hos patienter med såväl lindrig och måttlig som svår hjärtsvikt [24]. Risken för sjukhuskrävande vård och död ökar påtagligt med ökande nivåer av dessa peptider oberoende av ålder, NYHA-klass eller vänsterkammares ejektionsfraktion (EF) [25-28]. Successivt stigande nivå under pågående behandling talar för ytterligare försämrad prognos [28]. Patienter med höga och/eller stigande nivåer av natriuretiska peptider kan därför vara betjänta av intensifierad behandling. I en studie, inkluderande 142 patienter som remitterats för ställningstagande till hjärttransplantation, var NT-proBNP en bättre prognostisk markör än ejektionsfraktion, maximal syreupptagningsförmåga och heart failure survival score (HFSS) [27].
Sammantaget talar dessa data för att natriuretiska peptider kan vara till hjälp vid ställningstagande till och tidmässig planering av hjärttransplantation.
Upprepade mätningar har, som sagt, visat sig öka det prognostiska värdet av natriuretiska peptider. Kvarstående höga eller ökande nivåer trots behandling har visat sig vara förenade med särskilt dålig prognos, medan sjunkande nivåer innebär minskad mortalitet och morbiditet [26, 28]. Sedvanlig hjärtsviktsbehandling sänker nivåerna, och sjunkande nivåer är associerade med sjunkande fyllnadstryck [29]. Av dessa skäl har BNP och NT-proBNP föreslagits vara användbara vid behandlingsstyrning av hjärtsviktspatienter. I en mindre studie resulterade hjärtsviktsterapi styrd av BNP-värde i minskad förekomst av död, sjukhusinläggning eller hjärtsvikt jämfört med terapi styrd på traditionellt sätt [30].
För tillfället pågår flera större studier på detta område. Dessa kommer sannolikt att ge tillräckligt underlag för att rekommendera rutinmässig användning av BNP och NT-proBNP för monitorering och behandlingsstyrning.

Patienter med akut kranskärlssjukdom berörs inte
Nivåerna av BNP och NT-proBNP är förhöjda hos många patienter med akut kranskärlssjukdom [31-33]. Nivåerna är starkt associerade med mortalitet och framtida risk för hjärtsvikt hos dessa patienter. Risken för död ökar med ökande värden, och normala värden är förenade med låg mortalitet på kort och lång sikt. Dessa hormoner har ett tydligt tilläggsvärde vid riskvärdering av patienter med akut kranskärlssjukdom och kan med fördel kombineras med troponin.
Patienter med förhöjt troponin och höga nivåer av BNP eller NT-proBNP utgör en högriskgrupp, som sannolikt bör behandlas intensivt och med tidig revaskularisering.
Patienter med normala nivåer av troponin och BNP/NT-proBNP, å andra sidan, har mycket låg risk och vinner inget på rutinmässig tidig intervention. Det är dock hittills få studier som relaterat nivåerna av natriuretiska peptider till effekter av olika behandlingar, varför det ännu är för tidigt att rekommendera mätning av BNP eller NT-proBNP på alla patienter med misstänkt akut kranskärlssjukdom i klinisk rutin.

BNP eller NT-proBNP
Idag finns det flera metoder på marknaden, både laboratoriebaserade och metoder för patientnära testning, »point-of-care«, som kan mäta endera av molekylerna BNP eller NT-proBNP. Det finns än så länge få studier som direkt har jämfört det kliniska värdet av att mäta endera BNP eller NT-proBNP, och de studier som finns idag ger inte underlag att rekommendera någon av metoderna framför den andra.
Metodutvecklingen för mätning av BNP och NT-proBNP går idag mycket snabbt, och nya lanseringar av kommersiella metoder sker ständigt. Utvecklingen innebär också att alla stora leverantörer av laboratorieinstrument för immunkemiska analyser har eller kommer att ha BNP eller NT-proBNP på sina analyspaneler inom en snar framtid. För tillfället är det tre företag som tillhandahåller analyser för patientnära testning. Biosite tillhandahåller ett BNP-test, Dade-Behring ett NT-proBNP-test på sin Stratus CS-utrustning och Roche Diagnostics ett NT-proBNP-test på sin Cardiac Reader.
På grund av den tidiga lanseringen av olika immunologiska metoder för mätning av BNP samt Biosites BNP-test är den överväldigande andelen av publikationer kring klinisk användning av natriuretiska peptider av B-typ baserade på mätning av BNP. Från användarsynpunkt kan det vara förvirrande att de enheter som beskriver koncentrationerna i plasma/serum ibland anges som molära koncentrationer, pmol/l, och ibland i viktkoncentrationer, ng/l. Den enhetsangivelse som sannolikt kommer att gälla framdeles för både BNP och NT-proBNP är ng/l, även om molära koncentrationer vore att föredra.
För att räkna om från pmol/l till ng/l används faktorn 3,5 för BNP och 8,5 för NT-proBNP.
Exempel:30 pmol/l BNP = 3,5 30 = 105 ng/l och 30 pmol/l NT-proBNP = 8,5 30 = 255 ng/l.
Som nämnts ovan har BNP och NT-proBNP olika eliminationsvägar, vilket innebär olika hastigheter i eliminationen. Halveringstiden för BNP är ca 20 minuter och för NT-proBNP ca 120 minuter. Huruvida dessa skillnader har diagnostisk betydelse är oklart, även om en snabbare elimination ger möjlighet att snabbare upptäcka förändringar i plasmanivåerna.

Stabilitet
Stabiliteten av BNP och NT-proBNP in vitro skiljer sig åt. NT-proBNP kan analyseras såväl i serum som i EDTA-plasma och heparinplasma. NT-proBNP är stabilt vid rumstemperatur och i kylskåp upp till fem dagar, både som serum och som plasma. Även långtidsstabiliteten av NT-proBNP är tillfredsställande. För analys av BNP krävs däremot att proven tas i plaströr med EDTA-tillsats. Att EDTA-tillsats behövs för stabiliteten av BNP visades först av Murdoch och medarbetare [34]. BNP är stabilt i rumstemperatur i minst ett dygn i rumstemperatur, både som helblod och som plasma. Stabiliteten av BNP i kylskåp kan ökas genom tillsats av kallikreinhämmare, medan tillsats av trasylol verkar ha mindre effekt. Även långtidsstabiliteten av BNP i frys verkar kunna ökas med tillsats av proteashämmare. Eftersom provtagningen är viktig för framför allt BNP bör resultaten från de studier där provtagningsförhållanden inte klart framgår tolkas med stor försiktighet.

Biologisk variation och referensintervall
Referensintervallen för BNP för friska icke-hjärtsjuka individer varierar med metod och visar som regel en ökning med ålder och högre nivåer hos kvinnor i jämförbar ålder. Gemensamt för de flesta BNP-metoderna är att man anger 100 ng/l som en övre gräns för friska individer oavsett ålder och kön. Denna gräns är dock empirisk och inte relaterad till en beräknad övre gräns i en referenspopulation. Referensintervallet för NT-proBNP är också starkt relaterat till ålder och kön.
I fall–kontrollstudien Sweden, Women and Men and Ischemic Heart Disease (SWISCH) var medianvärdet 54 ng/l och den övre 97,5-percentilgränsen (q0,975) 184 ng/l för män i åldersgruppen 40–65 år, medan män över 65 år hade ett medianvärde på 79 ng/l och q0,975 på 269 ng/l. Motsvarande nivåer för kvinnor mellan 40 och 65 år var 79 ng/l och q0,975 på 268 ng/l och för kvinnor över 65 år 115 ng/l och q0,975 på 391 ng/l [35]. Utöver ålder, kön och njurfunktion påverkar övervikt BNP-koncentrationerna i blodet, eftersom fettcellerna uttrycker eliminationsreceptorer för BNP på sin yta. Vid övervikt förväntas därför lägre nivåer av BNP, medan individer med abnormt liten fettmassa förväntas ha högre nivåer.

Konklusion
Tillgängliga studier visar klart att användning av BNP eller NT-proBNP förbättrar diagnostiken vid misstanke om hjärtsvikt jämfört med idag tillämpad klinisk diagnostik. Ökad användning från dagens låga utnyttjande är därför önskvärd. Då de prediktiva värdena inte är 100 procent och nivåerna kan påverkas av många andra faktorer skall mätning av dessa peptider inte användas ensamt utan tillsammans med en klinisk bedömning.
BNP och NT-proBNP är starkt relaterade till prognos vid flertalet hjärtsjukdomar, men det saknas fortfarande vetenskapligt underlag för att rutinmässigt använda dessa hormoner för monitorering eller behandlingsstyrning.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: T Jernberg har arvoderats som föreläsare av Roche Diagnostics samt deltagit i kliniska studier där reagens sponsrats av samma företag. B Lindahl har arvoderats som föreläsare av Roche Diagnostics samt deltagit i kliniska studier där reagens sponsrats av samma företag. M Stridsberg har deltagit i kliniska studier där reagens sponsrats av Bayer Diagnostics och Roche Diagnostics. K Swedberg har varit konsult åt Roche Diagnostics för tolkning av mätvärden vid hjärtsvikt. P Venge har deltagit i kliniska studier där reagens sponsrats av Bayer Diagnostics, Roche Diagnostics och Abbott Diagnostics.

Är tabellen svårläst hänvisar vi till nedladdningsbar pdf (högst upp på denna sida).