Den okritiska syrgasbehandlingens tid är förbi

Motiveringen idag för syrgasbehandling i akutmedicinen härrör från en strävan att motverka vävnadshypoxi (lågt syrgaspartialtryck), ett vanligt och allvarligt tillstånd vid en mängd akutsituationer. Exempel där detta ses är trauma (hypovolemi), sjukdomar i andningsapparaten (pneumoni och astma) eller störningar i cirkulationssystemet (hjärt–kärlsjukdomar).
I de flesta akuta behandlingsalgoritmer rekommenderas tidigt påbörjad syrgasbehandling, dock utan att hypoxemi dessförinnan fastställts [1, 2]. I dessa riktlinjer titreras inte heller syrgasdosen för att normoxemi ska nås. Troligen blir ett stort antal patienter hyperoxemiska (högt syrgaspartialtryck i blodet) som konsekvens av denna handläggning. I bästa fall leder detta inte till direkta vävnadsskador, men idag finns experimentella data som tyder på att det ändå kan vara ofördelaktigt.
Denna artikel handlar om syrgasens egeneffekter på människokroppen. Den begränsar sig till korta exponeringstider (minuter–timmar), som vid behandling av tillstånd inom akutmedicinen, och tar inte upp hyperbar exponering.

Syrgasens evolution
För- och nackdelar med syrgasbehandling diskuterades i Läkartidningen 1985 [3]. Syrgas, livets viktigaste molekyl, upptäcktes i slutet av 1700-talet. Innan dess var »flogistonteorin« förhärskande. Den innebar att all brännbar materia innehöll ett ämne, flogiston, som började brinna när materien upphettades. Problemet med teorin var redan då att flogiston måste ha haft »negativ vikt«, då ju metall ökar i vikt under upphettning. Trots detta fortsatte flogistonteorin att vara den förhärskande, ända fram till 1777, då namnet »oxygène« gavs den gas som friges när kvicksilveroxid upphettas.
Än idag är det oklart vem som ska äras för upptäckten: den försiktige svenske apotekaren Carl Wilhelm Scheele, den bullrige (lätt narcissistiske?) franske kemisten Antoine Laurent Lavoisier eller renässansmänniskan och politikern Joseph Priestly [4]. I början av 1900-talet utförde Parkinson de första experimenten med syrgas för att undersöka dess cirkulatoriska effekter på människa [5], och det är framför allt dessa som vi kommer att diskutera fortsättningsvis.
Naturen hade dock sedan länge valt O2 som »slutbärare« i elektrontransportkedjan. Proteinkomplex i mitokondriens inre membran tar emot elektroner och skickar dem vidare. I slutet av kedjan överför det sista bärarproteinet två elektroner till en syrgasmolekyl, som drar åt sig två vätemolekyler och bildar vatten som slutprodukt (Figur 2). Genom detta steg har ett proteinkomplex (ATP-syntaskomplexet) lagrat in mer energi i fosforylerat adenosin genom att omvandla adenosindifosfat (ADP) till adenosintrifosfat (ATP).
Problem uppstår om O2 inte finns på plats och fångar upp elektronerna. Då slutar kedjan att fungera, omvandlingen av ADP till ATP stoppas och energiproduktionen avtar. Detta är vad som kan hända under tillstånd med syrgasbrist (hypoxi).

Hypoxi – definition
Det är viktigt att i diskussionen av syrgasbehandling tydliggöra vad man menar med hypoxi. Termen hypoxi betyder egentligen ospecifik syrgasbrist. Denna kan vara orsakad av ett flertal faktorer, av vilka lungdysfunktion och minskat blodflöde är de två viktigaste. Eftersom hypoxi kan förekomma i olika delar av syrgastransportkedjan (från inandningsluft till intracellulärt syrgastryck) är det viktigt att beskriva var i kedjan hypoxi föreligger. Termen hypoxemi beskriver sänkta syrgasvärden i blod.

Kroppens försvarsmekanismer
Kroppen är förtjänstfullt utrustad med en rad olika vapen ämnade att bekämpa hypoxiska situationer. Dessa försvarsmekanismer förutsätter en syrgassensor som kan detektera O2-nivåer. Syrgassensorer finns dels i luftvägarna (neuroepitelialkroppar), dels i det arteriella systemet (karotiskroppar). Dessutom kan enskilda celler troligen själva känna av syrgasnivåer och aktivera vissa proteiner ämnade att öka syrgastransporten [6].
När väl försvaret mot hypoxi aktiverats startar en kedja av fysiologiska processer i kroppen. Andningsfrekvens och andningsdjup ökar. Aktivering sker framför allt av det sympatiska nervsystemet, med en ökning av hjärtminutvolym och blodtryck som följd.
Hypoxi leder även till vävnadsproduktion av vasodilaterande substanser för att öka leveransen av blod och därigenom transporten av syrgas – allt för att motverka hypoxi. I ett kliniskt perspektiv är det i dessa sammanhang som vi försöker hjälpa kroppen på traven genom att initiera syrgasbehandling.

Sjukdomar och modern syrgasbehandling
Störningar i syrgastransportkedjan kan ske på olika nivåer, och indikationerna för syrgasbehandlingen blir emellanåt olika även om målet är detsamma: att upprätthålla syresättningen i vävnaden. Vanligtvis ges syrgas för att motverka lungorsakad hypoxi (påverkad andningsmekanik eller diffusionsproblem i lungan), blodflödesberoende (i de stora kärlen) hypoxi (kardiovaskulära sjukdomar) och hypoxi orsakad på mikrovaskulär nivå (diabetes, sepsis). Syrgas ges även profylaktiskt vid narkosinduktion för att fylla lungan (eliminera kvävgas) med en syrgasreservoar, som kan användas om det blir svårt att därefter hålla fri luftväg eller adekvat genomföra en intubation. Här har för övrigt en annan negativ effekt av syrgasbehandlingen redovisats, atelektasbildning [7].
Vid längre tids syrgasexponering (timmar) kan inflammatoriska förändringar ses i slemhinnorna. Dessa kan bli mer omfattande, och direkta lungskador är välkända efter längre tids exponering och vid högre syrgashalter (>60 procent) [8, 9]. Utifrån denna kunskap har man i vissa länder på senare tid infört en mer restriktiv hållning till syrgasbehandling, och nyligen poängterades att man börjar bli rädd för att pendeln slagit tillbaka för hårt och att patienter som på hypoxisk grund borde ha fått syrgasbehandling undanhållits denna på grund av rädsla för skadliga syrgaseffekter [10]. Detta skulle undvikas om hypoxi säkerställs innan syrgasbehandling påbörjas.
I kontrast till detta ska fynden från en nyligen genomförd metaanalys av återupplivning av nyfödda framhållas [11]. Där kunde man visa att mortaliteten var lägre för den grupp av barn som efter förlossningen återupplivats med luft i stället för med syrgas. Fyndet har lett till ett nytt tankesätt och bör poängteras av två skäl: Man avstod från syrgas vid ett tillstånd som ofta är kopplat till hypoxi, och trots att hypoxiska barn rimligtvis ingick i studien (syrgastryck mättes inte) blev resultaten bättre i luftbehandlingsgruppen.
Såvitt vi vet finns ingen klinisk kontrollerad, prospektiv, randomiserad studie som behandlar återupplivning av vuxna i detta perspektiv. Behov finns av att vetenskapligt syna syrgasens effekter vid återupplivningstillstånd även hos vuxna.

Vaskulära effekter av hyperoxi
Generellt sett leder hyperoxemi till effekter som är motsatta de hypoxemiska. Medan hypoxemi leder till vasodilatation [12] leder hyperoxemi som regel till vasokonstriktion [13]. Två undantag finns där effekterna av syrgas är de omvända: i lungvävnad och fetoplacentärt (där låga syrgastryck leder till vasokonstriktion för att minimera mismatch mellan perfusion och ventilation i lungan, respektive mellan barnets och moderns blod) [14].
Hyperoxemisk vasokonstriktion finns beskriven för de flesta kärlbäddar i kroppen: hjärna [15], hjärta [16], skelettmuskel [17], retina [18] och hud [19]. Blodflödet i njuren verkar dock vara opåverkat [20]. Sekundärt till minskningen i kärldiameter ses en sänkning av blodflödet till respektive organ. Det tycks föreligga ett linjärt samband mellan syrgasmängden i blod och graden av blodflödesminskning, dvs ju högre grad av hyperoxemi, desto mindre blodflöde. Flödesnedgången ses redan vid ett paO2 på 20 kPa. Den maximala flödesnedgången är ca 20 procent [21].
Akuta hyperoxemiska effekter på den centrala cirkulationen är välkända. Det mest framträdande är att hyperoxemi leder till en sänkning av hjärtfrekvensen med ca 10 procent. Sekundärt till detta sjunker även hjärtminutvolymen, men slagvolymen lämnas väsentligen oförändrad [21, 22]. Den systemvaskulära resistensen ökar, medan det är något osäkert vad som händer med blodtrycket [23].
Utifrån aktuell kunskap kan följande förlopp troligen förklara effekterna av syrgas på den centrala cirkulationen: När syrgashalten ökar i blodet leder det till perifer vasokonstriktion. Den systemvaskulära resistensen ökar, vilket i sin tur innebär att blodtrycket börjar stiga. Tryckkänsliga baroreceptorer känner av detta och aktiveras. Signalerna går via n vagus till hjärtat, där en nedgång i hjärtfrekvens leder till minskad hjärtminutvolym. Detta motverkar blodtrycksökningen, och trycket normaliseras (Figur 3). Ytterligare stöd för detta händelseförlopp är att vasokonstriktionen perifert sker även hos patienter hos vilka hjärta och lungavsnitt bortkopplats via extrakorporeal cirkulation [24].

Effekter på andningen
Något som varit känt länge men som inte uppmärksammats är att syrgasandning även påverkar ventilationen. Det är ett två-fasförlopp, där den initiala, några sekunder långa reaktionen är att ventilationen minskar i frekvens. Därefter sker en ökning av åtminstone andningsfrekvensen [25].
Varför detta sker är oklart. En minskning av hjärnblodflödet på grund av hyperoxiinducerad vasokonstriktion kan vara en orsak. Haldaneffekten, som innebär en ökning av andelen reducerat hemoglobin och som försvårar CO2-transporten från vävnaden, kan vara en annan. Båda leder till en relativ CO2-ökning i vävnaderna och i sin tur till en kompensatorisk ökning av respirationen via stimulering av andningscentrum.
En ny teori har föreslagits, där man har sett att fria syrgasradikaler direkt kan aktivera centrala CO2-känsliga kemoreceptorer i hjärnstammen [26]. Hyperoxemi ökar bildningen av syrgasradikaler [27], varför detta i sig kan förklara hyperventilationen.
Oavsett bakgrund leder den ökade ventilation till att koldioxidtrycket i blodet (paCO2) minskar. Koldioxid är i sig ett potent vasoaktivt ämne, som vid sjunkande nivåer leder till vasokonstriktion. Således kan detta leda till en summationseffekt, där den hypokapniska (lågt paCO2) effekten på kärldiametern (vasokonstriktion) pålagras den av hyperoxin vasokonstringerande effekten.

Effekter på syrgasupptaget
Utifrån hyperoxemins kardiovaskulära effekter – sänkt hjärtminutvolym och vasokonstriktion, som leder till minskad syrgastillförsel till vävnaderna – kunde man förvänta sig en efterföljande minskning av syrgasupptaget.
Effekterna av hyperoxemi på kroppens syrgasupptag är dock oklara. Två studier på människa [21, 28] visar att hyperoxi inte påverkat syrgasupptaget. En djurstudie visade däremot en syrgasupptagsminskning [29]. Studierna är dock för få för att man säkert ska kunna uttala sig i frågan.

Syrgastransportkedjan vid luftandning
Normalt syrgaspartialtryck i luften är vid normalt luftryck ca 20 kPa. Trycknivån sjunker vid andning ner till lungalveolerna genom spädning med koldioxid och vattenånga till ca 13 kPa. Denna nivå ligger hos den friska individen nära artärblodets. Diffusion av den transporterade syrgasen sker sedan ut i omkringliggande vävnad genom hela kärlträdet, och nivåer runt 2–5 kPa ses i arteriolerna.
I kapillärerna är sedan partialtrycket ytterligare lägre, ca 2 kPa invid cellerna och 0,5 kPa i mitokondrierna, där syrgasen slutligen omsätts. Således är det många mellansteg mellan syrgasnivåerna i inandningsluften, artärblodet och vad som slutligen finns tillgängligt för metabolismen i vävnaderna.

Extra syrgas i vävnaden vid syrgasandning
Vid normoxemi (normalt syrgaspartialtryck i blod) transporteras den övervägande delen av syrgas till hemoglobinmolekylens järnatomer. Saturationen (dvs hur många av hemoglobinets 4 järnatomer som bär en O2-molekyl, uttryckt i procent) i artärblod ligger vid normoxemi hos en ung och frisk individ på ca 98 procent. För varje gram hemoglobin innebär det att 1,3 ml O2 transporteras. Med ett hemoglobinvärde på 140 g/l blir det totalt ungefär 180 ml O2 per liter blod. En liten del O2 löses även i plasma, även om syrgas till skillnad från CO2 är svårlösligt (endast 0,2 ml O2/l/kPa) [30]. Det innebär ca 3 ml O2 per liter plasma vid arteriellt pO2 på 12 kPa (normoxemi). I arteriellt blod hos en vuxen individ finns således totalt (Hb + plasma) 183 ml per liter under normala förhållanden.
Vid hyperoxi ökar saturationen till 100 procent (dvs 182 ml O2) och löst i plasma 14 ml (vid 100 procent O2 kan man räkna med ett genomsnittligt paO2 på 70 kPa [31]), totalt således ungefär 196 ml per liter blod (Figur 4). Differensen (syrgasandning – luftandning i ett icke-återandningssystem) blir endast 13 ml (196 – 183 ml), vilket motsvarar en uppgång på ca 7 procent. Man bör observera att alla uträkningar gäller artärblod vid normobar O2-andning. Vid hyperbar syrgasandning kan man uppnå mycket högre syrgaspartialtryck, och således ökar andelen plasmalöst O2 [32].
För att beräkna hur mycket av blodets 7-procentiga ökning av syrgasinnehållet som verkligen når ut till cellerna måste hänsyn tas till de kardiovaskulära effekter som den ökade syrgasmängden (och trycket) ger upphov till. Detta gäller dock vid syrgasandning som leder till hyperoxemi – vid hypoxi kan konsekvensen vara en annan.

Många teorier om bakomliggande mekanismer
Vad är det som utlöser den hyperoxemiinducerade vasokonstriktionen på mikrovaskulär nivå? Det finns ingen konsensus om detta men ett flertal teorier. De röda blodkropparna har föreslagits ha en central roll. Höga syrgaspartialtryck kan leda till att de röda blodkropparnas cellmembran blir stelare och får svårare att passera genom kapillärbädden [33]. De röda blodkropparna kan även själva känna av syrgaspartialtrycket och reglera kärltonus, baserat på ett ökat/minskat utsläpp extracellulärt av ATP [34]. ATP binder till endotelets P2y-receptorer och stimulerar produktionen av NO.
Ytterligare teorier är att hyperoxi leder till lägre nivåer av den vasodilaterande substansen prostaglandin I2 [35] eller att serotonin(5-HT)- effekten på 5-HT2-receptorn ökar (vasokonstringerande effekt) [36]. I det senare fallet har dock inte ökade serotoninnivåer i blod kunnat uppmätas hos syrgasexponerade försökspersoner [31]. Tills sist finns data som stöder att hyperoxi minskar biotillgängligheten av NO [19, 37].

Fria syrgasradikaler minskar tillgängligt NO
Möjligen samverkar flera av ovanstående mekanismer. Den teori som vunnit mest stöd de senaste åren är den sistnämnda. Som nämnts leder hyperoxemi till att det bildas en ökad mängd fria syreradikaler. Bland dessa står troligen superoxidanjonen (O2–) för de flesta av de vasoaktiva effekterna. I mitten av 1980-talet föreslogs att O2– inaktiverar NO [38]. Flertalet djurstudier har sedan bekräftat detta samband [39, 40].
Det finns åtminstone fyra studier av hyperoxemins effekter på NO hos människa [19, 23, 37, 41]. Två av dessa stöder teorin att hyperoxemi ger vasokonstriktion genom att O2– inaktiverar NO [19, 37]. Båda studierna har använt sig av korta syrgasexpositionstider (10–15 minuter). Kausalsambandet mellan hyperoxi, O2– och NO styrks av att man i båda försöken gett vitamin C till försökspersonerna och då observerat utebliven vasokonstriktion.
Det verkar således som om vitamin C kan skydda NO mot de fria syrgasradikaler som uppkommer vid hyperoxemi. På vilket sätt detta sker är oklart eftersom mekanismen bakom C-vitaminets antioxidativa effekt inte är klarlagd. Det finns visst stöd för att vitamin C kan öka superoxiddismutas (SOD) aktiviteten [42]. SOD fungerar som kroppens eget skydd mot O2– genom att det katalyserar dess omvandling till väteperoxid och syrgas. Vitamin C kan möjligen också minska produktionen av O2– genom att inhibera NADPH-oxidas, det enzym som katalyserar bildningen av O2– [43].
Hur påverkar syrgasradikaler NO? Minst tre olika alternativ har identifierats (Figur 5): minskning av prekursorn L-arginin, hämning av enzymet kväveoxidsyntas (nitric oxid synthase, NOS), som katalyserar bildningen av NO, och minskning av avgivningen av NO från hemoglobin. De studier som inte påvisat en O2–-påverkan på NO har använt längre syrgasexponeringstider (1 h) och delvis annan metodik (plasmakoncentrationsbestämningar).
Att tiden för syrgasbehandlingen spelar roll när det gäller sekundära vaskulära effekter finns visat i djurstudier [39]. Det finns data som stöder att O2–-påverkan på NOS är ett tvåfasförlopp, där det efter en initial minskning av NOS-aktiviteten blir en kompensatorisk ökning. NOS behöver O2 och L-arginin för att producera NO. Hyperoxemi ökar båda [44].
Det kvarstår således frågetecken kring syrgasens interaktion med NO. Utifrån det aktuella kunskapsläget ser det ut som att åtminstone en del av hyperoxieffekterna kan förklaras med en ökning av O2–, som i sin tur minskar mängden tillgängligt NO.

Oklart om faran med akut syrgasbehandling
Frågan om det är farligt att ge akut syrgasbehandling har inget givet svar, men i den aktuella metastudien konkluderar författarna att ett av 20 barn kan räddas om man använder luft i stället för syrgas [11]. Man tror att hyperoxins vasokonstringerande effekt cerebralt är den största anledningen till detta utfall.
För andra akutmedicinska tillstånd finns vad vi vet inga aktuella data. Som diskuterats ger hyperoxemi upphov till centralcirkulatorisk påverkan med blodflödesminskning till de flesta organ hos människa. Detta är en konsekvens av att de höga syrgashalterna leder till perifer vasokonstriktion och minskad hjärtminutvolym. Dessutom minskar paCO2 (arteriellt pCO2) på grund av hyperoxemins paradoxalt stimulerande effekt på ventilationen, vilket ytterligare ökar den perifera vasokonstriktionen.
Man har även sett att hyperoxemi leder till ökad heterogenitet vad gäller mikroblodflödet (ökad klyfta mellan områden med hög respektive låg perfusion) [45]. Ökad flödesheterogenitet leder till minskad effektivitet i avlämningen av syrgas och andra näringsämnen till vävnaden.
Alla dessa »biverkningar« av syrgasbehandlingen erhålls vid okritisk O2-behandling som kan leda till hyperoxemi och motverkar det man vill uppnå, nämligen ökad tillförsel av syrgas till cellerna genom att förhindra/korrigera lokal vävnadshypoxi.
Betänk även att 100 procents syrgasinhalation ökar artärblodets innehåll av O2 med endast ca 7 procent jämfört med normoxemi. En ytterligare omständighet är att hyperoxisk vasokonstriktion förekommer framför allt i frisk vävnad. Detta kan innebära minskad syrgastransport till sjuk vävnad, eftersom vasokonstriktionen oftast sker proximalt om hypoxiområdet.

Hyperoxemiskt försvar i evolutionsbiologiskt perspektiv
Till sist kan man fråga sig varför kroppen överhuvudtaget reagerar på höga syrgastryck. Darwins teori om »det naturliga urvalet« erbjuder en förklaringsmodell. Kanske har det varit fördelaktigt att skydda sig mot större mängder O2 än vad cellerna behövt för överlevnad.
En möjlig anledning är att hyperoxi ger upphov till fria syrgasradikaler, som är välkänt celltoxiska. De kan försämra cellens funktion genom reaktioner med dessas cellmembran och jonkanaler [25]. Möjligen har det varit en nödvändig förutsättning att ha dessa försvarsmekanismer, då alla människor förefaller ha dem. Graden av hyperoxisk reaktion verkar dock variera mellan olika individer. En genetisk bakgrund till variationen finns i genen som styr uttrycket av SOD. Fyra procent av den svenska befolkningen har en mutation, som ger 8–15 gångers ökning av SOD-aktiviteten (gäller SOD3, det enzym som katalyserar nedbrytningen av O2–) [46]. Vad detta har för betydelse på längre sikt för hälsa och sjukdom är emellertid fortfarande osäkert.

Slutsatser
Det finns allt fler data som talar för att okritisk användning av syrgas i akutmedicinska situationer kan vara skadligt. Detta borde leda till att hypoxi/hypoxemi säkerställs hos patienten innan syrgasbehandling påbörjas. Forskning om effekterna av syrgasbehandling på mortalitet och morbiditet vid akutmedicinska tillstånd efterlyses.

Figur 1. På ett par av de röda blodkropparna sitter två av huvudrollsinnehavarna när det gäller kardiovaskulära effekter av hyperoxi: en syrgas- (O2) och en kväveoxidmolekyl (NO). (Publiceras med tillstånd av Peder Björling.)

Figur 2. Om syrgasmolekylen i slutet av elektrontransportkedjan uteblir (hypoxi) fallerar hela systemet, och energiproduktionen stannar av. Till slut upphör även cellens jonpumpar att fungera, och celldöd inträder. (Publicerad med tillstånd av GE Kaiser, Baltimore, USA.)

Figur 3. Leder syrgasandning till ökad tillförsel av syrgas till vävnad? Ökat syrgasinnehåll och -tryck i blodet motverkas av hyperoxisk vasokonstriktion, som dessutom leder till att hjärtfrekvens och hjärtminutvolym sekundärt minskar. Till detta kommer att klyftan mellan låg- och högflödesområden (ökad heterogenitet) ökar, vilket minskar effektiviteten i syrgasutbytet.

Figur 4. Syrgaskaskaden. Bilden visar hur syrgastrycket (pO2) förändras från inhalation genom kärlträdet och ända ut till cellens mitokondrie. Notera den lilla skillnaden i pO2 ute i vävnaden. Att pO2 stiger på slutet (venöst) beror på den betydande shuntning av O2 som sker från artär- till vensida i de större kärlen (Efter Goodman och Gilman [30]). Turkos linje = 100 procent normobar syrgasandning. Röd linje = luftandning.

Figur 5. Tre olika sätt varpå superoxidanjonen (O2–) kan minska biotillgängligheten av kväveoxid (NO) och därigenom orsaka vasokonstriktion: 1. Genom att minska tillgången på L-arginin, som behövs för att tillverka NO. 2. Genom direkt påverkan på kväveoxidsyntas (NOS), som katalyserar omvandlingen av L-arginin till NO. 3. Genom att minska avgivningen av NO från hemoglobinmolekylen.