Insulin detemir har jämförts med NPH-insulin

Vi har tidigare publicerat en översikt över den kliniska dokumentationen av en långverkande insulinanalog, insulin glargin [1]. Data baserades framför allt på den dokumentation som inlämnats till registreringsmyndigheterna FDA (Food and Drug Administration) och EMEA (European Medicines Agency). För att ge ytterligare aspekter på preparat av denna typ presenterar vi här en översikt över insulin detemir (Levemir).
Insulin detemir är en långverkande insulinanalog som används som basinsulin i kombination med måltidsrelaterat kortverkande eller snabbverkande insulin. Insulin detemir administreras en eller två gånger dagligen beroende på patientens behov.
Insulin detemir (Levemir) (100 E/ml [2400 nmol/ml]) godkändes för försäljning i EU i juni 2004 men hade ännu inte godkänts i USA vid vår genomgång (se nedan). Den godkända indikationen i Europa är behandling av diabetes mellitus hos vuxna. Rabattering i Sverige är beviljad för behandling endast vid typ 1-diabetes [2].
Nedan följer en genomgång av dels de kliniska studier (totalt sex studier) som ingick i registreringsunderlaget av Levemir, dels kliniska studier som tillkommit fram till maj 2005 (fem studier).

Metod
Läkemedelsmyndighetens bedömningar av insulin detemir inhämtades från EMEAs webbplats http://www.eudra.org För att få uppgifter om opublicerade, kliniska studier i registreringsdokumentet togs kontakt med NovoNordisk AB i Sverige och registreringsmyndigheten (Lægemiddelstyrelsen) i Danmark, som varit värdland för registreringen. Kontakt har också tagits med NovoNordisk för komplettering med ytterligare studier och viktuppgifter i studier. Kontakt har även tagits med någon enstaka författare av publicerade arbeten för komplettering. Egna sökningar i PubMed har också utförts. Även om inlämnade studier hunnit bli publicerade användes i första hand uppgifterna hos EMEA. Datainsamlingen avslutades den 12 maj 2005.
Uppgifter från EMEA sammanställdes med särskild inriktning på diabeteskontroll (HbA1c), förekomst av hypoglykemier och förändring av kroppsvikt. Motsvarande data från övriga studier hanterades på samma vis. Beräkningar av relativ risk för hypoglykemi framställdes i sk trattdiagram, och uppgifter om kroppsvikt infördes i diagram.

Resultat
I underlaget från EMEA framgår att företaget lämnat in tio kliniska studier för bedömning av effekt och säkerhet. I fem av dessa studier hade man använt en lägre styrka av detemir än den som sedan godkändes. Studierna benämndes »Early confirmatory therapeutic trials using the early 1200 nmol/ml preparation« och omfattade totalt 1949 patienter.
Vi har bedömt de övriga fem studierna, benämnda »Late-development trials using the to-be-marketed 2400 nmol/ml preparation«; dessa omfattade totalt 2527 patienter. Av dessa studier var två publicerade strax före godkännandedatum. EMEA hänvisar till ytterligare en studie, som benämns »supportive study« och som publicerades 2004 (studienummer 1385). Alla studier var randomiserade men med öppen design, vilket innebär att både de behandlande och patienterna visste vilken behandling som gavs. NPH-insulin är grumligt, medan insulin detemir är en klar lösning. En sk double dummy-teknik skulle innebära att alla patienter skulle få två behandlingar, varav en skulle vara placebo. Tekniken ansågs opraktisk och skulle kunna medföra risk för medicineringsfel. Dessutom fanns inte NPH-insulin att få som placebo.
Den primära effektvariabeln i de fem studierna var förändring i HbA1c från start till studieslut räknat enligt »intention to treat«. Statistiskt användes »non-inferiority«-kriterier (inte sämre än) för att bedöma detemir gentemot jämförelseterapin, Fakta 1). I studier där tre olika behandlingar gavs jämfördes alla tre mot varandra. Om ingen signifikant skillnad hittades sammanvägdes resultaten från de två detemirgrupperna.
Bland flera sekundära effektvariabler förekom frekvens av hypoglykemier och ändring i kroppsvikt. I en studie (studienummer 1336) angavs det också i EMEA-dokumentet att livskvalitet var en sekundär effektvariabel, resultatet av denna bedömning återfinns emellertid varken i dokumenten från EMEA eller i den slutliga publikationen [3]. Vad som a priori skulle definieras vara kliniskt betydelsefullt för någon av de sekundära effektvariablerna är inte beskrivet i registreringsdokumentet.
Kliniska studier utanför registreringsdokumentationen (fem studier) omfattade 1704 patienter. Primär effektvariabel beskrevs inte entydigt vara förändring av HbA1c. Bland sekundära effektvariabler fanns hypoglykemier och förändring av kroppsvikt.
Den dominerande dokumentationen gäller behandling av typ1-diabetiker. Alla jämförelser har gällt insulin detemir mot NPH-insulin. I åtta studier använde man sig av tvådosförfarande, i tre studier av endosförfarande. I två studier använde man sig av en annan fördelning av insulintillförsel än i jämförelsegrupperna (insulin detemir morgon och middag, insulin detemir var 12:e timme) [4, 5]. Alla typ1-diabetiker fick också måltidsinsulin. I sju studier gavs samma måltidsinsulin till de båda grupperna, i fem av dessa insulin aspart (NovoRapid) [3-7], i två humant insulin (Actrapid) [8, 9]. I två studier fick de två huvudgrupperna olika måltidsinsulin – insulin aspart (NovoRapid) i insulin detemirgruppen och humant insulin (Actrapid) i NPH-gruppen [10, 11]. Anledningen till denna fördelning är inte klar.

Diabeteskontroll – HbA1c
Studiernas karakteristika och HbA1c-värden framgår av Tabell I och II. Resultaten från nyckelstudierna visade ingen statistiskt signifikant skillnad mellan insulin detemir och NPH-insulin, oavsett diabetestyp. I dokumenten inlämnade till EMEA påvisades non-inferiority i alla studier med typ1-diabetes. Vid typ2-diabetes visade man non-inferiority i en av de två publicerade studierna [3]. I den andra av dessa studier användes olika måltidsinsuliner, varför non-inferiority-jämförelse mellan basinsulinerna inte kunde göras [10]. I den studie av typ1-diabetes som anger en statistisk skillnad mellan behandlingarna i Tabell I baseras jämförelsen av de två insulinregimerna på en sammanslagning av de två insulin detemirdoseringarna [5].
I de övriga dokumenten var avsikten att påvisa överlägsenhet i två studier [11, 12], non-inferiority enligt det initiala dokumentet i de två förlängningsstudierna [6, 9], medan beskrivning av statistisk hypotes (och beräkning av styrka) saknades i en studie, där primär effektvariabel angivits vara förändring av HbA1c efter 6 månader [7]. En studie visade statistiskt signifikant skillnad i HbA1c till fördel för insulin detemir [11].

Hypoglykemier
I EMEA-dokumentet förekom tre definitioner på hypoglykemi:
Allvarlig (major), symtomatisk hypoglykemi med allvarliga CNS-symtom som kan överensstämma med hypoglykemi, där patienten inte kunnat ta hand om sig själv, samt ett av följande karakteristika
–B-glukos understigande 2,8 mmol/l
–hypoglykemi som gått tillbaka efter födointag, intravenös glukostillförsel eller tillförsel av glukagon.
Mindre allvarlig (minor) hypoglykemi
–antingen en händelse med symtom överensstämmande med hypoglykemi med B-glukos 2,8 mmol/l, som hanterats av patienten själv
–eller uppmätta B-glukosvärden 2,8 mmol/l utan symtom.
Enbart symtom förenliga med hypoglykemi, men utan konfirmerande glukosmätningar.

Ytterligare analyser bedömde förekomst av nattliga hypoglykemier (mellan klockan 23 och 06). Vanligen har man gjort undantag för den första behandlingsmånaden då man jämfört förekomst av hypoglykemier. I tilläggsdokumentationen förekom i princip samma definitioner på hypoglykemi med samma gränsdragning. Undantagen är två studier där värden 3,1 respektive 3,0 använts [11, 12]. Vid hanteringen av uppgiften om antal patienter som fått hypoglykemi har för enkelhets skull data i referens 11 likställts med uppgifterna i de övriga studierna. Uppgifterna i den andra studien har inte beaktats på grund av studiens natur [12].
I EMEA-dokumentet anges att allvarlig hypoglykemi uppträdde hos 9 procent av patienterna med typ1-diabetes och 2 procent av patienterna med typ2-diabetes. Den relativa risken att drabbas var lika för insulin detemir och NPH-insulin.
Mindre allvarlig hypoglykemi uppträdde hos 85 procent av patienterna med typ1-diabetes och hos 21 procent av patienterna med typ2-diabetes. Resultaten i de olika studierna var inte ensartade, men frekvensen hypoglykemi skilde sig föga mellan insulin detemir och NPH-insulin.
Beträffande nattliga hypoglykemier kunde inte någon skillnad mellan insulin detemir och NPH-insulin visas utom i fall av typ1-diabetes, där risken att drabbas av mindre allvarliga, nattliga hypoglykemier var mindre vid behandling med insulin detemir.
Studierna i registreringsdokumentet presenteras i Tabell III, övriga studier i Tabell IV. I tabellerna har vi infört uppgifter om hur många patienter som drabbats av hypoglykemi i de olika grupperna enligt uppgifter i referenserna. Vid bedömningen har särskilt de delar av studierna granskats där de olika behandlingarna givits med samma doseringsintervall. I flera studier baseras den statistiska beräkningen av mellangruppsskillnader på uppgifter om hypoglykemier (händelser) snarare än på antal patienter som drabbats av hypoglykemi. Det första förfarandet kan ge ett missvisande resultat, och i sex fall ändras signifikanta förändringar till icke-signifikanta då beräkning av skillnader utförts med Fishers exakta test.
Tre studier skiljer sig från övriga genom att inte ge tillräckligt klar uppdelning av fynden efter tidpunkt, tidsperiod eller fördelning efter svårighetsgrad [3, 6, 7].
För att illustrera relationen mellan hypoglykemiutfall och antal patienter i studierna har fyra trattdiagram ställts upp, som beskriver relativ risk för hypoglykemi. Figur 1 visar relativ risk för allvarlig hypoglykemi under hela dygnet, Figur 2 visar relativ risk för mindre allvarlig hypoglykemi. X-axeln är logaritmisk, y-axeln anger det sammanlagda antalet patienter i respektive studie. Värden till höger om mittlinjen betyder ökad risk för hypoglykemi vid behandling med insulin detemir, värden till vänster ökad risk vid behandling med NPH-insulin. I dessa båda fall skiljer sig behandlingarna inte åt.
En granskning har även gjorts av förekomst av nattliga hypoglykemier, dvs sådana som inträffat mellan klockan 23 och 06 (Figur 3 och 4).
Nattlig, allvarlig hypoglykemi förekom inte särskilt ofta, och sammantaget var den relativa risken inte minskad. Mindre allvarliga hypoglykemier förekom i insulin detemirgruppen hos mellan 7 och 55 procent av patienterna, i NPH-gruppen hos mellan 10 och 59 procent.
Hypoglykemihändelse var emellertid klart färre för insulin detemir, vilket kan sägas vara ett av huvudfynden vid jämförelse av behandlingarna.
Ett problem vid granskningen av hypoglykemier är att motsvarande och användbara uppgifter saknas från tre studier, vilka totalt omfattar 1267 patienter [3, 6, 7]. Hur den totala bilden skulle påverkas om dessa uppgifter fanns tillgängliga är oklart, och ett säkrare omdöme kan inte lämnas förrän mer data kan inkluderas.

Viktförändringar
I alla studier finns uppgifter om kroppsvikt vid start (medelvärden och standardavvikelser). Vid studiernas slut finns ofta bara uppgifter om uppnådda viktförändringar. För att bedöma skillnader i viktutveckling har man i studierna använt sig av statistiska beräkningar där man (helt rimligt) korrigerat för startvärde eller förändring i HbA1c (fyra studier) eller för kroppsvikt vid start (fem studier) (Tabell III och IV). Anledningen till att man använt olika korrigeringsfaktorer framgår inte. En studie är opublicerad och kan inte bedömas, eftersom den inte lämnats ut från vare sig myndighet eller företag, trots vår begäran.
Viktuppgifter redovisas i Tabell III och IV. En översiktsbild av kroppsvikt (medelvärden) vid start och vid studieslut i nio studier visas i Figur 5. Underlaget har efter förfrågan lämnats ut av NovoNordisk. Data som presenteras är från de studier där behandling med de olika insulinerna givits på likartat sätt (tex tidpunkt på dygnet) (Figur 6).
En bild av viktförändringarna av de olika behandlingarna visar en tendens till något större viktökning under behandling med NPH-insulin än med insulin detemir. Här måste man dock känna till att metod, precision och reproducerbarhet av viktregistrering inte är dokumenterad i de publicerade studierna, att studierna varit öppna och studietiden begränsad. Skillnaden till förmån för insulin detemir är dock genomgående. Någon relation – linjär eller icke-linjär – mellan behandlingstid och viktökning kan inte skönjas för någon av terapierna (egen beräkning).
I EMEAs dokument beskrivs fyndet av att kroppsvikten antingen förblev oförändrad eller bara lätt ökad i insulin detemirgruppen (i motsats till NPH-gruppen) som oväntat och oförklarat.

Livskvalitet
Endast en studie tycks ha haft bedömning av livskvalitet som en (sekundär) effektvariabel. Uppgifter från den studien är dock inte beskrivna vare sig i EMEAs genomgång eller i den publikation av studien som föreligger [3]. Hur det förhåller sig med möjligheter att påverka livskvalitet med hjälp av insulin detemir kan således inte bedömas.

Sammanfattning – effekter
EMEA. I EMEAs genomgång sammanfattar man sina synpunkter på insulin detemir på följande sätt (vår översättning):
»För typ1-diabetiker var insulin detemir lika effektivt som NPH-insulin efter 4–6 månader när det gavs som basbehandling en eller två gånger om dagen. Långtidsdata begränsas till (uppgifter från) en tidig beredning (1200 nmol/ml) men är mindre tillförlitliga på grund av förlängningsstudiernas design.«
För typ2-diabetiker ansågs insulin detemir vara lika bra som NPH-insulin när det gavs tillsammans med bolusdoser av kortverkande insulin. Då det gavs i kombination med metformin eller som monoterapi uppfylldes inte kriterierna för non-inferiority.
EMEA ansåg sammanlagt att säkerhet och effekt var visad för både typ1- och typ2-diabetes.

FDA. Läkemedelsmyndigheten FDA i USA hade inte godkänt insulin detemir för den amerikanska marknaden då vi gjorde vår sammanställning. Men då insulin detemir (Levemir) slutligen godkändes i juni 2005 ansåg vi det lämpligt att ta med några synpunkter från FDA http://www.fda.gov . Det offentliggjorda materialet överstiger vida det som redovisats av EMEA. Till FDA inlämnade NovoNordisk ytterligare tre studier av behandling vid typ1-diabetes och en av behandling vid typ2-diabetes, vilka inte ingick i materialet till EMEA. Men alla till EMEA inskickade och av oss beskrivna studier återfinns, varför en del synpunkter från FDA bara återges kortfattat.
Det framgår klart att FDA underkänt slutsatserna om sk non-inferiority för de flesta studier där detta hävdats. Förklaringen är enkel. I studier där bolusinsulin givits har doserna av dessa blivit större för de insulin detemirbehandlade än för de NPH-behandlade, varför non-inferiority inte kunnat hävdas. De skillnader i insulindoser som således uppstod kan förenklat sägas vara ett statistiskt problem, men som det står i den statistiska dokumentationen: »the relevancy of asymmetrical insulin dose in the treatment groups is a clinical decision«. Överlägsenhet, som eftersträvats i två studier, uppnåddes inte heller. Det framgår slutligen att den viktigaste effektstudien för registreringen vid typ1-diabetes ansåg FDA vara studie 1448. FDA uppmärksammade också studie 1375 (ej hos EMEA) som en viktig säkerhetsstudie. Den utfördes med korsmetodik, och resultatet ansågs stödja slutsatsen att insulin detemir kan ge färre hypoglykemier än NPH-insulin.
FDA ansåg sammantaget att säkerhet och effekt var visad för både typ1- och typ2-diabetes.

HTA-organisationer (health technology assessment). CCOHTA (Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment), den kanadensiska motsvarigheten till SBU, är ensam om att ha bedömt insulin detemir. Organisationen skrev kortfattat så här 2004 (vår översättning) [14]: »Insulin detemir förbättrade inte HbA1c-kontrollen och minskade inte hypoglykemiska händelser (i de flesta studier) vid jämförelse med NPH-insulin. Insulin detemir kan ha fördelar för patienter med nattliga hypoglykemier eller viktuppgång på NPH-insulin. Mer publicerad forskning krävs för att klargöra insulin detemirs plats i terapin.«

Dödsfall
Det finns en oro vid insulinbehandling för oväntade dödsfall, tex dödsfall under sömnen på grund av hypoglykemi. EMEA och FDA redovisar noggrant konstaterade biverkningar, behandlingsavbrott och dödsfall. Enligt EMEA förekom det totalt 13 dödsfall under hela utvecklingsprogrammet för insulin detemir. Av 11 dödsfall inträffade 9 hos patienter med bakomliggande kronisk sjukdom (bla kardiovaskulär sjukdom). Dessa dödsfall bedömdes vara starkt relaterade till eller orsakade av sådan sjukdom. Plötslig död hos två yngre individer kunde inte förklaras. Antalet ansågs motsvara tidigare uppgifter i litteraturen.
FDA påpekade också att det totala antalet dödsfall var litet hos typ 1-diabetikerna och kommenterade att antalet motsvarar det som observerats i DCCT-studien (Diabetes control and complications trial) [15]. Hos typ2-diabetiker förekom det enligt FDA sex dödsfall vid insulin detemirbehandling och tre vid behandling med NPH-insulin. Detta ansågs inte vara anmärkningsvärt, eftersom orsakerna tolkades bero på bakomliggande kardiovaskulär sjukdom.

Läkemedelsförmånsnämnden. Här återges den sammanfattande värderingen från Läkemedelsförmånsnämnden [2]:
Hypoglykemier som patienten drabbas av och risken för att drabbas av sådana är två faktorer av stor betydelse för patientens livskvalitet. En övergång från nuvarande basal bolusbehandling, där NPH-insulin används som basalinsulin till en där NPH-insulinet ersätts av insulin detemir, ger ökad behandlingskostnad men kan ge vinster i form av ökad livskvalitet. Detta är en bedömning baserad på resultatet för patientpopulationen. Ser man till enskilda patienter ger ett byte från NPH-insulin till insulin detemir sannolikt ingen vinst i livskvalitet för de patienter som inte har problem med nattliga hypoglykemier.

Diskussion
Vi har granskat dokumentation där insulin detemir jämförts med NPH-insulin i randomiserade studier. Alla studier har varit öppna med parallella grupper. Överlägsenhet har sällan varit det statistiska målet med studierna, och en sådan design kan naturligt ifrågasättas vid öppna studier. Design av typ non-inferiority är i stället ett vanligt alternativ. FDA underkände dock slutsatserna om non-inferiority i de flesta av de inlämnade studierna, eftersom doserna av bolusinsulin blivit högre i de grupper som fått insulin detemir.
Av undersökningen framgår således inga övertygande belägg för en skillnad beträffande effekt på HbA1c. För hypoglykemi – en sekundär effektvariabel – har inte heller någon övertygande skillnad framkommit annat än beträffande mindre allvarliga, nattliga hypoglykemier. Data saknas dock från flera studier, och den externa validiteten är svårbestämd. Beträffande viktförändring – en annan sekundär effektvariabel – kan man se en genomgående större viktökning vid behandling med NPH-insulin. Skillnaden mellan terapierna är dock inte stor, och betydelsen är oklar med tanke på den korta tid som behandlingarna givits. Obelysta metodologiska problem (mätmetod, precision, reproducerbarhet) minskar även validiteten.
De studier som redovisats vid typ2-diabetes motsvarar inte den vanliga regimen med enbart nattinsulin som tillägg till en peroral behandling (tex NPH-insulin plus metformin). I de redovisade studierna har alla dessa diabetiker också fått måltidsinsulin. Platsen för insulin detemir vid behandling av typ2-diabetes är således inte fullständigt belyst.
Sett i skenet av vad andra kommit fram till tidigare – en möjlighet finns att vi inte haft tillgång till samma data – kvarstår bedömningen att det inte finns några avsevärda skillnader mellan de insulintyper som jämförts. En sekundär effektvariabel som efterfrågats i debatten om nyare insulintyper – effekt på livskvalitet – hade varit önskvärd att kunna bedöma. Detta går inte för närvarande.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Figur 1. Relativ risk för allvarliga hypoglykemier (hela dygnet) i de åtta studier [4-11] där användbara uppgifter återfunnits.

Figur 2. Relativ risk för mindre allvarliga hypoglykemier (hela dygnet) i de sju studier [4, 5, 7-11] där användbara uppgifter återfunnits.

Figur 3. Relativ risk för allvarliga hypoglykemier på natten [4, 5, 8-11].

Figur 4. Relativ risk för mindre allvarliga hypoglykemier på natten [4, 5, 8-11].

Figur 5. Förändring av aritmetiska medelvärden av kroppsvikt i nio studier. L = Levemir (insulin detemir). Studierna anges med sina respektive nummer i referenslistan.

Figur 6. Aritmetiska medelvärden av förändring i kroppsvikt; värdena är rangordnade efter utfall i NPH-studierna. På x-axeln anges studierna med sina respektive nummer i referenslistan.