IVF i Sverige – Fortsatt uppföljning av barn och mödrar

En nationell utvärdering av in vitro-fertilisering, IVF, beträffande perinatalt utfall, neurologisk skaderisk samt psykosocial utveckling har tidigare presenterats [1-7] och sammanfattats i Läkartidningen [8]. Utvärderingen omfattade alla IVF-födslar i Sverige från 1982 till och med utgången av 1995, och i vissa analyser till och med 1997, och omfattade då alla 4500 födslar och nära 5900 barn. Huvuddelen av utvärderingen baserades på registerstudier, men när det gällde bedömningen av neurologiska följdproblem gjordes en separat enkätstudie som riktade sig till landets habiliteringsavdelningar. I fråga om IQ-utveckling och social anpassning utvärderades en mer begränsad grupp barn i Skåne.
Huvudfynden i denna första utvärdering var en kraftigt ökad förekomst av flerbörder och förtidsbörder. Den perinatala dödligheten och missbildningsfrekvensen var måttligt ökad [8]. Risken för cerebral pares ökade fyrfaldigt (Tabell I). IVF-barnens genomsnittliga kognitiva utveckling låg inom normalvariationen för åldern, medan en något större andel av IVF-barnen hade en svag kognitiv förmåga [4]. De förhöjda riskerna förklarades huvudsakligen av den höga andelen flerbörder och i viss mån också av den något ökade risken att födas för tidigt vid enkelbörd. De svenska studierna har fått mycket stor genomslagskraft internationellt och har bland annat lett till att bruket att återinföra två eller fler embryon rutinmässigt kommit att omvärderas. Socialstyrelsen har i råd och anvisningar meddelat att återinförandet av endast ett embryo nu bör vara rutin [9].
Stora förändringar pågår i svensk IVF-verksamhet vilket har motiverat en fortsatt utvärdering. Antal barn födda efter IVF fortsätter att öka och de utgör nu 3 procent av samtliga födda. Andelen barn födda efter ICSI, där graviditeten tillkommit efter injektion av en enda spermie i ägget, ökar och utgör nu nära 50 procent av alla barn födda efter IVF. Det har diskuterats huruvida ICSI skulle innebära ökade risker för fostret jämfört med konventionell IVF. Antalet flerbörder efter IVF har minskat kraftigt. Det har saknats svenska data rörande mödrarna, både i fråga om graviditeternas och om förlossningarnas förlopp.
Den nu redovisade studien är en fortsatt uppföljning av IVF-utfallet i landet och den belyser följande:
• tidstrender beträffande flerbörd och perinatalt utfall
• skillnader mellan ICSI och konventionell IVF i perinatalt utfall
• morbiditet hos barn även efter nyföddhetsperioden, med särskild inriktning mot barncancer
• karakteristika hos mödrar som genomgår IVF, konventionell eller ICSI
• mödramortalitet och morbiditet i anslutning till graviditet och förlossning.

Studiens resultat har nyligen redovisats i detalj i en serie vetenskapliga artiklar [10-15]. Här presenteras en sammanfattning av dessa resultat.

Material och metoder

Detta är en registerstudie som omfattar samtliga mödrar i Sverige som fött barn efter IVF åren 1982 till 2001 (n=12 186), deras förlossningar (n=13 261) och deras barn (n=16 280). Basen för studien är det medicinska födelseregistret som förs vid Epidemiologiskt centrum, Socialstyrelsen ( http://www.socialstyrelsen.se ). Vidare har information i missbildningsregistret, cancerregistret, dödsorsaksregistret och slutenvårdsregistret använts ( http://www.socialstyrelsen.se ). Information om IVF-behandlingar har inhämtats från samliga IVF-kliniker i landet. Jämförelser har gjorts med populationen i sin helhet och justeringar har gjorts för mödrarnas ålder, barnets födelseår och i vissa analyser för paritet, BMI, rökning och ofrivillig barnlöshet i antal år.
Statistiska beräkningar har gjorts med Mantel–Haenzel-teknik med justering för möjliga störfaktorer enligt nedan. Risken har uttryckts som oddskvot och 95 procents konfidensintervall har beräknats med testmetod enligt Mietinen.

Resultat
Beträffande barn, se Faktaruta 1, för mödrar Faktaruta 2.

Tidstrender
Andelen IVF-födslar ökar successivt. Andelen tvillingbörder efter IVF nådde sitt maximum på 29 procent år 1991 för att successivt sjunka till 18,5 procent år 2001 (Figur 1). Samtidigt noterades en 70-procentig reduktion av förtidsbörder [10]. Trillingbörder har nästan helt försvunnit. Det kvarstår dock en viss ökad risk för förtidsbörd, även vid singelgraviditet efter IVF. Andelen ICSI-barn ökade, från drygt 7 procent för hela perioden till och med 2001 till cirka 50 procent idag, andelen motsvarar 30 procent av det totala antalet IVF-barn i hela materialet.

Perinatala data och jämförelse ICSI/konventionell IVF
Perinatala data [11, 12] visas i Tabell I. För hela perioden finns således en ökad förekomst av flerbörder och förtidsbörder vilket är huvudorsaken till den nästan fördubblade perinatala dödligheten. Den neonatala dödligheten är nära tre gånger högre för barn födda efter IVF (OR 2,92/95 procents CI 2,36–3,61). Riskökningen har också ett nära samband med moderns karakteristika, och när hänsyn tas till födelseår, moderns ålder, paritet, rökvanor och fertilitetsproblem så sjunker den kraftigt (OR 1,28/95 procents CI 0,96–2,00). Dock sågs inga skillnader i denna risk mellan barn födda efter ICSI eller övrig IVF. Vi noterade heller inga skillnader avseende förtidsbörd, låg födelsevikt, eller dödlighet med hänsyn till val av IVF-metod. Vissa skillnader i missbildningsförekomst beskrivs nedan.

Missbildningar
Det fanns en cirka 40-procentig riskökning för missbildning [11] efter IVF, Tabell I. När hänsyn togs till skillnader i mödraålder, paritet, förlossningsår och år av ofrivillig barnlöshet kvarstod dock ingen riskökning. Vissa specifika missbildningar tycks vara vanligare efter IVF: neuralrörsdefekter (OR 4,8/95 procents CI 3,3–6,9), tarmatresier (OR 1,9/95 procents CI 1,5–2,5) och hjärtfel (OR 2,1/95 procents CI 1,6–2,8). Den totala missbildningsfrekvensen skilde sig inte mellan ICSI och konventionell IVF, men det förelåg en ökad risk för hypospadi bland barn födda efter ICSI (OR 1,94/95 procents CI 1,09–3,44).

Sjukligheten hos barnen
Den neonatala sjukligheten [13] var ökad i IVF-gruppen i fråga om andningsstörningar, sepsis, CNS-blödningar och kramper, främst på grund av den höga andelen flerbörder.
IVF-barnen hade en ökad sjuklighet (mätt som sluten vård) även efter nyföddhetsperioden. Vårdtillfällen kopplade till hjärnskada förekom i ökad omfattning. Även andra tillstånd var vanligare bland IVF-barnen såsom infektioner, astma, olycksfall och frakturer. För många av dessa tillstånd kvarstod ingen riskökning efter justering för skillnader i mödraålder, paritet, rökning och antal år av ofrivillig barnlöshet. De diagnoser där skillnader dock kvarstod redovisas i Tabell II.
En inte statistiskt signifikant ökning av antalet fall av barncancer (29 mot förväntat 21) noterades dock vid sökning i cancerregistret, och inkluderade en mycket ovanlig form av barncancer, Langerhans´ histiocytos (fem fall mot förväntat ett). Härtill fann vi två fall av Letterer–Siwes sjukdom vid sökning i slutenvårdsregistret. Vi fann ingen skillnad i risk för barncancer mellan barn födda efter ICSI respektive konventionell IVF.

Maternella karakteristika i samband med graviditeten
Vi fann stora skillnader i läkemedelsanvändning under graviditeten mellan IVF-mödrar och andra mödrar. IVF-mödrarna använde i stor utsträckning läkemedel som en del av sin infertilitetsbehandling. De använde dessutom läkemedel såsom vitaminer, kalk och antiemetika i högre utsträckning, men använde mer sällan NSAID-preparat, neuroleptika, sedativa och antidepressiva läkemedel.

Obstetriska karakteristika, morbiditet och mortalitet
IVF-mödrarna vårdades i större utsträckning på sjukhus såväl före förlossningen (26 procent jämfört med 12 procent) som efter (5,4 procent jämfört med 3,8 procent) [15]. De löpte en starkt ökad risk för ovariell torsion. De hade också en ökad risk för blödningar i tidig graviditet och i viss mån även för preeklampsi, ablatio placentae, blödning vid vaginal förlossning samt förtidig hinnbristning. En viss ökad risk för tromboemboliska komplikationer sågs både före och efter förlossningen. Förlossningsinduktion och kejsarsnitt vid singelgraviditeter var vanligare, Tabell IV. ICSI-mödrarna tenderade att ha något lägre risk för komplikationer än andra IVF-mödrar.
Även om det generellt förelåg en signifikant lägre risk för cancer hos IVF-mödrarna (OR 0,79/95 procents CI 0,69–0,91), så fann vi en fördubblad risk för ovarialcancer. Denna riskökning baserades på få fall och förelåg både före och efter IVF-behandlingen.
IVF-mödrarna hade ingen ökad mortalitet.

Diskussion
Resultaten i denna studie är baserade på ett av de största material som publicerats i fråga om IVF-mödrar och deras barn. Få tidigare studier har haft möjlighet att följa barn och mödrar under en längre tidsperiod för att därmed få en mer komplett bild av barnens och mödrarnas hälsa. IVF-graviditeterna har kunnat länkas till flera populationsbaserade hälsodataregister och dödsorsaksregistret, vilket knappast kan göras i länder utanför Norden.
Andelen IVF-födslar fortsätter att öka i landet, också efter det att denna studie genomförts, för att nu utgöra 3 procent av samtliga födda. Anledningen till detta torde vara att IVF och ICSI är de effektivaste behandlingsmetoderna i flertalet fall av infertilitet, samtidigt som en viss kapacitetsökning skett gradvis. Att andelen flerbörder fortsätter att sjunka vid IVF/ICSI (och därmed en avsevärt lägre frekvens av förtidsbörder) är positivt. Flera länder har påbörjat samma utveckling, men inget har kommit lika långt som Sverige. Sundström och Saldeen kunde nyligen visa att en successiv övergång till att införa endast ett embryo i 75 procent av alla behandlingar, i deras verksamhet ledde till en kraftigt minskad flerbördsfrekvens, från 23 procent år 2001 till 6 procent år 2003, med bibehållen graviditetsfrekvens [16]. Ann Thurin Kjellberg och medarbetare [17] har i en färsk randomiserad studie visat att återföring av ett embryo (och vid behov vid ett senare tillfälle ett fryst embryo) ger nära nog samma graviditetsfrekvens som två-embryoåterföring. Enligt nationella siffror för år 2004 var tvillingfrekvensen då endast 5 procent och graviditetsfrekvensen oförändrad [18].
Den knappt 50-procentiga ökningen av missbildningsrisken vid IVF (oavsett typ) kvarstår och tycks främst ha samband med faktorer hos föräldrarna och inte bero på IVF-tekniken, då denna riskökning försvinner om man justerar för faktorer som moderns ålder och antal år av ofrivillig barnlöshet. För vissa typer av missbildningar förelåg en riskökning, men sannolikheten för det enskilda barnet att drabbas av någon av dem är liten. Trots att vår undersökning baseras på ett mycket stort material, krävs ännu större underlag för att verifiera eller utesluta ett samband mellan IVF och vissa specifika men ovanliga missbildningar.
Andelen ICSI-barn har ökat kraftigt sedan metoden introducerades 1991. Det har nu därför varit möjligt att jämföra ICSI med standard-IVF. Idag utgör ICSI omkring 50 procent av samtliga IVF-behandlingar. I vår studie som spänner över en lång tidsrymd är andelen 30 procent.
Farhågorna att missbildningsfrekvensen skulle vara högre efter ICSI än efter konventionell IVF har i denna studie inte besannats. Missbildningsfrekvensen skiljer sig inte mellan ICSI och konventionell IVF, frånsett en något högre frekvens hypospadier hos ICSI-barn. Detta stämmer med fynd i tidigare studier och har sammankopplats med manlig infertilitet [19].
Det förelåg ingen skillnad i risk mellan metoderna med avseende på förtidsbörd, låg födelsevikt eller mortalitet.
Det är välkänt att tvillingar i betydligt högre utsträckning än barn födda i enkelbörd drabbas av komplikationer vid förlossning och i nyföddhetsperioden. Den ökade sjukligheten under neonatalperioden som vi fann i denna studie kunde nästan helt förklaras av den höga andelen flerbörder i IVF-gruppen. I takt med minskad frekvens flerbörder bör också dessa komplikationer ha minskat. I fråga om den ökade risken för andningssvårigheter bidrar troligen också den höga andelen förtidsbörder och kejsarsnitt.
Den ökade sannolikheten för IVF-barn att läggas in på sjukhus efter nyföddhetsperioden beror till en del på följdtillstånd till neonatala komplikationer. Detta gäller bland annat vid tillstånd relaterade till hjärnskada. Därtill kommer att slutenvård för astma, olyckor och frakturer var vanligare. Tänkbart är att attityder hos föräldrar kan leda till att slutenvård av dessa barn är vanligare.
Samtliga riskökningar som beskrivits ovan, det vill säga perinatala komplikationer, missbildningar och senare sjuklighet hos barnen, kan till stor del förklaras med störfaktorer som mödraålder, paritet, förlossningsår och längden av barnlösheten, och förefaller inte ha samband med IVF-tekniken i sig.
Vi fann en lätt, icke signifikant ökning i totala antalet barncancerfall hos IVF-gruppen. Anmärkningsvärt är att sju av IVF-barnen hade en diagnos inom den ovanliga gruppen histiocytos (Langerhans´ histiocytos respektive Letterer–Siwes sjukdom). Andra rapporter om ökad förekomst av dessa sjukdomar efter IVF saknas. Fallen återfanns både efter konventionell IVF och efter ICSI.
Vi har i denna utvärdering av IVF-verksamheten också granskat obstetriska och maternella data. Som förväntat är IVF-mödrarna äldre än övriga kvinnor som föder barn och oftare förstföderskor, vilket förstås kan kopplas till parens infertilitet. Att de röker mer sällan kan säkert förklaras med att dessa kvinnor är väl medvetna om faktorer som påverkar fertiliteten negativt. Att ICSI-mödrarna är något yngre än övriga IVF-mödrar beror antagligen på att det främst är en metod för behandling av manlig infertilitet. Detta avspeglas också i det faktum att ICSI-mödrarna haft färre spontanaborter än övriga IVF-mödrar.
IVF-mödrarnas klart ökade risk för ovariell torsion sammanhänger rimligen med hormonstimuleringen som ger kraftigt förstorade äggstockar. Flera tänkbara faktorer som hänger samman med placentafunktionen kan troligen förklara den något ökade risken för preeklampsi, blödning vid förlossning, för tidig hinnbristning och för tidig avlossning av placenta. IVF-mödrar bör därför rimligen övervakas extra noga under graviditet och förlossning. Den observerade ökningen i ovarialcancer skulle kunna bero på mindre användning av orala preventivmedel som visats ha en skyddande effekt mot uppkomst av denna cancerform [20].
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.
*
Ansvariga för landets IVF-kliniker har varit behjälpliga med datainsamling.

Figur 1. Den procentuella andel tvillingar med 95 procents konfidensintervall år 1988 till och med 2001.