Lungkarcinoider – inte så benigna som man trott

Neuroendokrina lungtumörer indelas i typiska lungkarcinoider, atypiska lungkarcinoider, storcellig neuroendokrin lungcancer och småcellig lungcancer. De båda sistnämnda tumörerna är högmaligna och skall inte närmare beröras här; dessa patienter sköts vanligen av lungläkare och/eller onkologer.

Ovanlig tumör med okänd orsak
Lungkarcinoider är ovanliga, incidensen är omkring 0,7 per 100000, vilket innebär 60–70 nya fall per år i Sverige. Incidensen har ökat under de senaste decennierna. Sjukdomen förekommer lite oftare hos kvinnor, i alla åldrar, även hos barn, men är vanligast i medelåldern, runt 60 år [1]. Karcinoid är den vanligaste tumören i luftvägarna hos barn och unga.
Orsaken är okänd. Det finns ingen koppling till tobaksrökning. Dock vet man att lungkarcinoider förekommer i ökad frekvens hos patienter med multipel endokrin neoplasi typ 1 (MEN 1).

Patologi
Lungkarcinoider kan vara antingen centrala (60–84 procent), belägna i huvud- och lobbronker, eller perifera. Centrala tumörer är ofta större än perifera. Vid bronkoskopi ser man dem som en lättblödande polypös tumör, som fyller ut en stor del av bronkens lumen.
Tumörens färg kan variera från vitgul till rödbrun, gråbrun eller gulbrun. Karcinoiden kan ibland ha en betydande komponent i underliggande bronkvävnad. Perifera tumörer kan oftast inte nås med bronkoskopet.
Typiska lungkarcinoider (Figur 1) karakteriseras histopatologiskt av alveolärt eller glandulärt växtsätt, regelbundet arrangerade små celler, små runda eller ovala kärnor samt inga eller få mitoser. Nekroser förekommer aldrig. Atypiska lungkarcinoider (Figur 2) har å andra sidan ökad mitosaktivitet, områden med ökad cellhalt och desorganiserad arkitektur, kärnpolymorfism, prominenta nukleoler samt nekroser.
Kriterier för definition av lungkarcinoider enligt WHO [2] framgår av Fakta 1. Vid immunhistokemi är lungkarcinoider positiva för neuroendokrina markörer, som kromogranin A (Figur 3), neuronspecifikt enolas och synaptofysin, samt för cytokeratin [3, 4]. Dessutom förekommer ofta positiv immunhistokemi för andra hormoner, såsom gastrin, pankreaspolypeptid, gastrin-releasing peptide (GRP), serotonin, kalcitonin och adrenokortikotropt hormon (ACTH). Positiv immunreaktivitet för flera hormoner samtidigt är vanligt [3, 4].
Metastaser förekommer hos 5–20 procent av patienterna med typiska lungkarcinoider och i upp till 70 procent hos patienterna med atypiska karcinoider [5-7]. Metastaser ses framför allt i intratorakala lymfkörtlar, men även fjärrmetastaser till lever, skelett, CNS, hud och bröstkörtlar förekommer.

Symtomatologi
Många patienter med lungkarcinoider är asymtomatiska. Andra uppvisar symtom som hosta, hemoptys, upprepade pneumonier med kvarstående infiltrat på lungröntgen, astmaliknande symtom med pip i bröstet eller till och med bröstsmärtor [7-9]. Lungröntgen kan vara normal!
Värt att veta är att många av dessa patienters symtom misstolkas som astma under många år, innan rätt diagnos ställs. Endokrina symtom är ovanliga men förekommer. Klassiskt karcinoidsyndrom, beroende på högt serotonin, med flush, diarréer, astma och högersidig hjärtklaffsjukdom ses bara vid metastaserad sjukdom [10], liksom det atypiska karcinoidsyndromet, utlöst av histaminöverproduktion, som yttrar sig som generaliserad flush, svullnad, nästäppa, tårsekretion, diarréer, astma och hypotension. Ektopiskt Cushingsyndrom, orsakat av överproduktion av ACTH eller kortikotropinfrigörande faktor (CRF), kan dock ses vid lokaliserad sjukdom. Dessa tumörer kan vara mycket svåra att lokalisera. Akromegali, beroende på sekretion av growth hormone-releasing hormone (GHRH), är ovanligt [10].

Diagnostik
Diagnosen ställs ofta en passant vid lungröntgen av andra skäl. DT torax bör alltid göras, dels för att kartlägga tumörens utbredning, dels för att utreda om det finns förstorade lymfkörtlar. MRT kan vara ett alternativ till DT. Bronkoskopi görs i regel. Om tumören är centralt belägen syns den som en polypös, lättblödande intrabronkiell tumör.
Misstanke om karcinoid väcks av tumörens utseende. Biopsi i samband med bronkoskopin är angelägen, men man måste vara medveten om blödningsrisken och ha beredskap för att kunna hantera blödning till centrala bronkträdet inklusive kontralaterala lungan.
Transtorakal DT-vägledd biopsi är en mer osäker metod, eftersom det finns risk för feldiagnos, framför allt gentemot småcellig lungcancer. Dock fann man i en nyligen publicerad studie att immunhistokemi med proliferationsmarkören Ki67 kan användas för att skilja mellan dessa båda sjukdomar; småcelliga lungcancrar hade utan undantag >25 procent positiva celler, medan alla lungkarcinoider hade 10 procent av cellerna i proliferationsfas [11]. Två tredjedelar av alla lungkarcinoider är somatostatinreceptorpositiva [12, 13].
Vi rekommenderar att oktreotidskintigrafi görs preoperativt för att ta reda på om tumören är somatostatinreceptorpositiv. Om så är fallet kan oktreotidskintigrafi användas för att identifiera recidiv. Oktreotidskintigrafi kan även, liksom PET med 5-HTP, vara av värde för lokalisering av ockult ACTH-producerande lungkarcinoid tillsammans med ektopiskt Cushingsyndrom [14].
Kromogranin A i plasma bör tas, men är i regel normalt om tumören inte har metastaserat. Analys av urin-5´HIAA eller urin-kortisol kan förbehållas de fall där klinisk misstanke om klassiskt karcinoidsyndrom respektive Cushings syndrom föreligger, medan analys av urinhistaminmetaboliter bör göras vid misstanke om atypiskt karcinoidsyndrom. DT eller ultraljud av buken rekommenderas för kartläggning av tumörutbredning, i synnerhet av levermetastaser.

Operation enda kurativ behandling
Operation är för närvarande den enda existerande kurativa behandlingen. Målsättningen vid kirurgin bör vara att avlägsna tumören radikalt och spara största möjliga mängd lungvävnad. Tänkbara operationer är lokal excision av tumören, bronkoplastik med ända-till-ända-sutur, segmentresektion, lobektomi, bilobektomi eller pulmektomi.
Laserbehandling via bronkoskop bör reserveras för patienter som inte bedöms klara en operation, eftersom ingreppet sällan blir radikalt då tumören oftast växer på djupet. Under operationen är det viktigt att göra en noggrann lymfkörteldissektion och ta fryssnitt. Ibland kan operation – bronkresektion – övervägas efter föregående laserbehandling. Kirurgi är även aktuell vid lokalrecidiv samt vid isolerade fjärrmetastaser i lever, lunga, lymfkörtlar, CNS eller subkutis. Strålbehandling bör övervägas vid atypiska karcinoider med lymfkörtelmetastaser eller vid osäker radikalitet men ges oftast vid inoperabla tumörer eller palliativt mot skelettmetastaser.
Vid fjärrmetastaser har man prövat olika cytostatikakombinationer, tex cisplatin eller karboplatin i kombination med etoposid, streptozocin + 5-fluorouracil eller doxorubicin, paklitaxel eller docetaxel tillsammans med doxorubicin, men resultaten är inte uppmuntrande. Enstaka patienter kan få tumörrespons och ytterligare några uppnå stabil sjukdom en tid [15]. Ingen randomiserad studie av olika cytostatika vid metastaserande lungkarcinoider har dock gjorts.
Alfa-interferon tillsammans med oktreotid eller lanreotid kan hos enstaka patienter ge en stabilisering av sjukdomen eller en övergående minskning av tumörbördan, men alfa-interferon har framför allt en symtomatisk effekt vid karcinoidsyndrom eller ektopiskt Cushings syndrom.
Vi har visat att många lungkarcinoider uttrycker tyrosinkinasreceptorerna c-kit, PDGFRα, PDGFRβ och EGFR [16]. Detta fynd öppnar möjligheter att behandla patienter med metastaserande lungkarcinoider med tyrosinkinashämmare, och studier har initierats därför. Vid levermetastaser har leverartärembolisering gett såväl symtomlindring som biokemisk och radiologisk respons hos några patienter och stabilisering av sjukdomen hos andra [15].

Gynnsamma och ogynnsamma prognostiska faktorer
Nästan alla typiska lungkarcinoider botas med radikal operation, medan atypiska karcinoider har en betydligt högre recidivrisk. Vid typiska lungkarcinoider är fem- och tioårsöverlevnaden 90–100 procent respektive 85–100 procent [17, 18], medan patienter med atypiska lungkarcinoider har en femårsöverlevnad på 40–76 procent och en tioårsöverlevnad på 18–60 procent [10].
Prognostiskt gynnsamma faktorer är avsaknad av lymfkörtelmetastaser vid operationen, typisk karcinoid, låg proliferation (Ki67-index), positiv immunhistokemi för adhesionsmolekylen CD44 (Figur 4) [19] samt positiv immunhistokemi för metastassuppressorgenen nm23 [20]. Negativa prognostiska faktorer är atypisk karcinoid [5, 8], lymfkörtelmetastaser vid operationen och hög proliferation [8, 20].
Prognosen vid metastaserande lungkarcinoider är relativt dålig. Vi fann i en studie av 31 patienter med metastaserande lungkarcinoider, varav 27 typiska och fyra atypiska, en femårsöverlevnad från det att den medicinska behandlingen inleddes på endast 22 procent [15].

Lång uppföljning nödvändig
Fjärrmetastaser förekommer även vid typiska karcinoider. Noterbart är att recidiven kan komma sent, många år efter primärtumörsoperationen. Vi har sett exempel på patienter med lågproliferativ typisk lungkarcinoid som mer än 20 år efter diagnosen, och trots radikal operation av primärtumören, fått recidiv med fjärrmetastaser. Det är således viktigt med lång uppföljning, minst tio år.
Vi rekommenderar att uppföljningen bör innefatta DT av torax och buk minst en gång per år samt oktreotidskintigrafi (vid positiv preoperativ oktreotidskintigrafi eller somatostatinreceptorpositiv tumör vid immunhistokemi) cirka vart tredje år. Om preoperativ oktreotidskintigrafi är negativ används i stället skelettskintigrafi för identifiering av skelettmetastasering. Analys av Ki67-immunreaktivitet i primärtumören bör göras rutinmässigt. Patienter vars tumör har hög proliferation (Ki67 ≥5 procent) löper större risk att få recidiv och bör följas extra noggrant. Även patienter med atypiska karcinoider kräver tätare kontroller.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Figur 1. Typisk lungkarcinoid. Hematoxylin– eosinfärgning.

Figur 2. Atypisk lungkarcinoid. Hematoxylin–eosinfärgning.

Figur 3. Typisk lungkarcinoid. Immunhistokemi för kromogranin A.

Figur 4. Typisk lungkarcinoid. Immunhistokemi för CD44.