Perioperativa kardiella komplikationer (PCM – perioperative cardiac morbidity) är en av de viktigaste orsakerna till kirurgisk morbiditet och mortalitet [1-3]. Under senare år har farmakologisk profylax till riskpatienter diskuterats allt mer. Det finns ett flertal studier av perioperativ profylax med betaadrenerga blockerare [4], calciumantagonister [5] och alfa-2-adrenerga agonister [6]. Dessa studier har dock olika metodologiska problem i form av otillräcklig studiepopulation, få kardiella komplikationer, avsaknad av blindning eller randomisering med mera, och det är mycket omdiskuterat om några säkra slutsatser kan dras [7, 8]. Denna artikel riktar in sig på användningen av betablockerare (BB) och kommer enbart att behandla kirurgi som ej är hjärtkirurgi (i engelsk litteratur »noncardiac surgery«).
Det finns en stark koppling mellan förekomsten av myokardischemi och perioperativa kardiella komplikationer. Posto0,01CM, framför allt i form av instabil angina, hjärtinfarkt och kardiell död [9, 10]. Ett flertal studier har identifierat riskfaktorer för PCM såsom akut eller nyligen genomgången hjärtinfarkt, hjärtsvikt, angina pectoris, signifikant arytmi, hög ålder, akut kirurgi och stor kärlkirurgi [7, 11, 12]. Genom poängsystem kan patienter med hög risk identifieras redan preoperativt [11-13]. Det är dock oklart hur dessa patienter sedan ska hanteras för att minska risken för kardiella komplikationer. Preoperativ koronar revaskularisering på liberalare indikationer än de som gäller i vanliga fall har diskuterats utifrån retrospektiva analyser men det finns inga prospektiva studier som stöder detta. En nyligen publicerad randomiserad multicenterstudie av koronar revaskularisering eller ej inför stor kärlkirurgi kunde inte visa någon skillnad i kardiella komplikationer, varken på kort eller på lång sikt [14]. Det finns inga randomiserade kontrollerade studier av eventuella effekter på PCM av perkutan koronar intervention (PCI). Därför rekommenderas PCI, på samma sätt som koronar revaskularisering, bara till patienter med sedvanliga indikationer för ingreppet oberoende av den planerade kirurgin.


Perioperativa kardiella komplikationer – patofysiologi
Majoriteten av större perioperativa kardiella komplikationer innefattar hjärtmuskelskada eller hjärtinfarkt. Etiologin till dessa infarkter är fortfarande oklar men data talar för att den perioperativa infarkten i viss mån skiljer sig från »vanliga« infarkter. Hjärtinfarkt utan koppling till kirurgi orsakas till största delen av plackruptur och en akut luminal trombotisering. Patologiska studier efter dödlig perioperativ infarkt visade dock ingen plackruptur hos majoriteten av individer [15, 16]. Trombotisering i ett koronarkärl sågs bara hos en tredjedel. Man fann dock en hög frekvens av signifikant koronarstenos i främre nedåtstigande grenen av vänster koronarkärl (LAD) eller trekärlssjuka. Detta skulle kunna tala för att perioperativa infarkter sker på grund av ett ökat syrgasbehov, där fixa koronarstenoser hindrar en ökad syretillförsel. I motsats till detta fann man i en studie av kärlkirurgiska patienter som genomgått preoperativ koronarangiografi att perioperativa hjärtinfarkter skedde i koronarkärl utan höggradiga stenoser [17]. Detta tolkades som att majoriteten av perioperativa infarkter ändå skedde genom plackruptur och trombotisering. Genesen till perioperativ infarkt innefattar troligen mekanismer som kan likna de vid »vanliga« hjärtinfarkter men balansen mellan syrgasbehov och -tillförsel verkar dock ha en större betydelse vid perioperativa infarkter.
Perioperativa hjärtinfarkter skiljer sig även kliniskt på flera sätt från »vanliga« infarkter. EKG-bilden vid perioperativ infarkt saknar i de allra flesta fall Q-vågsutveckling och den stora majoriteten föregås av episoder av ST-depression. ST-höjningar är sällsynta. De är oftast asymtomatiska, det vill säga de saknar kardinalsymtomet bröstsmärta eller andra kliniska tecken på myokardskada [18]. De förblir därför ofta odiagnostiserade. Överlevnaden efter en perioperativ infarkt är betydligt sämre jämfört med »vanliga« infarkter. Patienter med perioperativa infarkter har en sjukhusmortalitet på 15–25 procent [19, 20]. Även långtidsöverlevnaden är dålig. I en studie från Linköping kunde man visa att tyst myokardischemi är frekvent i en kirurgisk population >70 år [21]. Hos tio procent såg man förhöjda postoperativa nivåer av troponin-T och inom ett år hade 32 procent av dessa avlidit, det vill säga en 15-faldig riskökning. Skillnaderna i klinik och patofysiologi mellan »vanliga« och perioperativa hjärtinfarkter har tolkats som att uttalad stressinducerad myokardischemi är den troliga primära orsaken till de senare [22].


Det kirurgiska stressvaret
Det neurohumorala stressvaret vid kirurgi pågår under mer än en vecka efter ingreppet och innefattar hyperkatabolism och hypersekretion av neuroendokrina substanser. Inflammationsfaktorer frisätts i relation till traumats storlek liksom ämnen som befrämjar koagulationen. Via afferent stimulering av hypotalamus sker frisättning av kortikotropin med påföljande stegring av kortisol. Genom sympatisk stimulering av binjuremärgen sker också en ökning av cirkulerande katekolaminer. Dessa kommer via adrenerga receptorer i hjärta och kärl kunna påverka myokardiets arbetsbelastning genom ökning av hjärtfrekvens, preload, afterload och kontraktilitet. Detta leder till ökad syrgaskonsumtion i myokardiet som måste kompenseras med ökad syrgastillförsel. Individer med koronarsjukdom kan sakna förmåga att öka syrgastillförseln i tillräcklig omfattning och utvecklar då myokardischemi med möjlig risk för infarktutveckling.
Andra mekanismer är också möjliga som förklaring till PCM. Stegringen av katekolaminer kan lokalt skada koronarkärlen via bland annat endotelial dysfunktion och ökad plackinstabilitet med ökad risk för plackruptur och trombotisering. Nivån av fria fettsyror stegras vilka kan ge ökad arytmibenägenhet. Ökningen av inflammationsfaktorer som interleukin-1 och -6, C-reaktivt protein och tumörnekrosfaktor (TNF) – kan höja risken för akut trombotisering i koronarkärl [23, 24]. Förändringar i nivåer av plasminogenaktivatorinhibitor-1, antitrombin III, faktor VIII, liksom en ökning av trombocytreaktivitet medför ett hyperkoaguabelt tillstånd vilket kan öka risken för koronarkärlstrombotisering [25, 26]. Ytterligare riskfaktorer för kardiell morbiditet efter kirurgi och anestesi, vilka kan påverka balansen mellan syretillförsel och -förbrukning, innefattar anemi, hypotermi (shivering), hypoxi, smärta och andningsdepression. Idag saknas det till stora delar kunskap om vilka av dessa, eller andra ej kända stressreaktioner, som är oberoende riskfaktorer för PCM. Dessutom saknas i huvudsak studier av vilken påverkan olika interventioner kan ha på dessa faktorer och på PCM.


Betablockerare och kirurgi
Betablockerare har studerats i samband med kirurgi under flera decennier. Initialt fanns en oro för de negativa inotropa effekterna av betablockerare och man ville sätta ut dessa inför operativa ingrepp. Dock svängde det omkring 1980 till en rekommendation att behålla redan insatta betablockerare då man kunde visa en ökning av frekvensen myokardischemi hos patienter där dessa hade satts ut inför operation [27]. Det är således regel att redan insatta betablockerare behålls inför ett kirurgiskt ingrepp för att undvika en ökad frekvens av takykardi och därmed risk för myokardischemi. Under de senaste åren har frågan snarare gällt om betablockerare ska sättas in profylaktiskt inför kirurgiska ingrepp på patienter med riskfaktorer för PCM.
Grundläggande för detta har varit de goda resultat man sett av betablockerare efter »vanliga« infarkter [28, 29] samt vid hjärtsvikt [30]. I den kirurgiska situationen kan betablockerare reducera de negativa kardiella effekterna av stegringen av katekolaminer. Genom betaadrenerg blockad kan syrgasbehovet i myokardiet minska genom en reduktion av kontraktilitet, hjärtfrekvens och blodtryck. Andra gynnsamma effekter av betablockerare på risken för PCM kan vara antiarytmiska egenskaper med minskad risk för ventrikulära arytmier i samband med myokardischemi. Katekolaminers induktion av hyperkoagulabilitet vid kirurgi kan också påverkas gynnsamt av betablockerare. Även antiinflammatoriska egenskaper av betablockerare har beskrivits, liksom apoptosinhibering [22, 31].


Profylaktisk betablockad vid kirurgi
En av de första studierna med perioperativa betablockerare som indikerade en gynnsam effekt kom 1988 [32]. Till en grupp obehandlade hypertoniker gavs i en oblindad men randomiserad studie en av tre olika betablockerare eller ingen behandling preoperativt. I samband med intubation kunde man visa en signifikant reduktion av takykardiassocierad myokardischemi i behandlingsgruppen. Studien åtföljdes av en ledare med titeln »Should we all be sympathectomized at birth? Or at least preoperatively?« [33] och fick stor uppmärksamhet. Efter detta har det kommit ett flertal studier av skiftande kvalitet med perioperativt given betablockerare. Det är framför allt två studier som fått mycket stort genomslag [34, 35]. Många har ansett att de studierna ger tillräckliga bevis för att perioperativ betablockad minskar risken för postoperativa kardiella komplikationer och att betablockerare därför kan användas regelmässigt i kliniken [31, 36-38]. Detta kan dock ifrågasättas vid en kritisk granskning.


Atenolol preoperativt
I en randomiserad, dubbelblindad och placebokontrollerad studie av 200 kirurgiska patienter med känd eller hög risk för koronarsjukdom gavs atenolol omedelbart preoperativt och upp till sju dagar postoperativt [34]. I behandlingsgruppen fann man en signifikant reduktion av incidensen av myokardischemi, vilket kunde kopplas till en lägre genomsnittlig hjärtfrekvens. Man såg dock ingen skillnad mellan grupperna avseende kardiella komplikationer under sjukhusvistelsen. I en separat artikel redovisades 2-årsöverlevnaden i grupperna [39]. Man fann att mortaliteten var signifikant lägre i atenololgruppen redan efter sex månader och att denna bestod under de två åren.
Den minskade mortaliteten i atenololgruppen kunde i huvudsak hänföras till en reduktion av kardiella komplikationer. Man hade dock exkluderat de patienter som avled under behandlingsperioden i analysen. Inkluderas alla 200 patienterna enligt en mer korrekt intention-to-treat-analys bortfaller skillnaden i långtidsöverlevnad mellan grupperna. Studien blev också kritiserad av andra skäl. I placebogruppen fanns patienter som hade stått på betablockerare och genom bytet till placebo utsattes för en känd ischemirisk. Det fanns också signifikanta skillnader i medicinering mellan grupperna både pre- och postoperativt. Dessutom kritiserades studien för att vara underdimensionerad i storlek med få kardiella komplikationer och en osannolikt hög riskreduktion (55 procent) [40]. Trots detta fick den ett stort genomslag, framför allt i USA. American College of Physicians arbetade fram riktlinjer för denna patientkategori [41]. I artikeln där dessa redovisades lade författarna själva till en skarp rekommendation om betablockad till riskgrupper baserad på studien av Wallace och Mangano.


Poldermans´ studie
Den andra studien genomfördes av Poldermans och inkluderade patienter som skulle genomgå stor kärlkirurgi och med en hög risk för kardiella komplikationer [35]. Ur en population på 1 351 patienter identifierades 112 svårt hjärtsjuka individer med hjälp av kardiellt dobutamin-stresstest. Dessa randomiserades till bisoprolol eller placebo men studien var dock inte blindad. Studien avbröts i förtid då en interimsanalys visade mycket stora behandlingseffekter. Antalet patienter med akut infarkt i bisoprolol- och placebogrupperna var 0 respektive 9 (P<0,001) och frekvensen av kardiell död var 2 respektive 9 (P=0,02). Detta ger relativa riskreduktioner (RR) på 100 respektive 80 procent. Dessa mycket goda effekter borde kanske ha mötts med en större skepticism. Resultaten är flerfaldigt bättre än den effekt (reduktion av RR 15–35 procent) man funnit i de mycket stora studierna av betablockerare efter akut hjärtinfarkt [28, 29]. Av erfarenhet från tidigare studier finns det anledning att vara skeptisk till mycket tydliga resultat i alltför små studier [42]. Studien är underdimensionerad i storlek och avsaknaden av blindning är en stark begränsning. Kontrollgruppen hade en ovanligt hög komplikationsfrekvens (34 procent) och gruppens standardbehandling var ej definierad. Studiepopulationen var hårt selekterad till svårt hjärtsjuka. Det kan ifrågasättas om resultaten kan överföras på patienter med mindre uttalad hjärtsjukdom eller med enbart riskfaktorer för PCM. En hundraprocentig relativ riskreduktion av perioperativ hjärtinfarkt är osannolik då patofysiologin bakom dessa infarkter troligen är multifaktoriell och betablockerare endast bör kunna påverka en del av dessa mekanismer. Många har tolkat resultaten som att profylaktisk betablockad bör ges till mycket svårt hjärtsjuka patienter vid kirurgiska ingrepp. En mer försiktig tolkning är att Poldermans´ studie utgör ett positivt incitament för genomförandet av en stor studie av betablockerare perioperativt, med en adekvat studiepopulation.
Inget slutgiltigt svar
Redan 1996 publicerade American College of Cardiology och American Heart Association rekommendationer för perioperativ kardiovaskulär handläggning inför »noncardiac surgery«. Dessa uppdaterades 2002 och innebar en rekommendation av betablockerare till patienter med hög kardiell risk grundat på fynd av myokardischemi vid kardiell testning och som ska genomgå kärlkirurgi, det vill säga den grupp som Poldermans studerade [7]. Samtidigt underströk man bristen på studier rörande profylax av perioperativa kardiella komplikationer. Trots detta har många tolkat det som att betablockerare rekommenderats till bredare grupper av patienter med kardiella riskfaktorer [43-45].
Två större randomiserade studier av betablockerare har nyligen presenterats. I den dubbelblindade MaVS-studien randomiserades 497 patienter som genomgick större kärlkirurgiska ingrepp till metoprolol eller placebo preoperativt och upp till fem dagar postoperativt [46]. Primär utfallsvariabel var akut hjärtinfarkt, instabil angina, hjärtsvikt, nytillkommen behandlingskrävande arytmi eller kardiell död inom 30 dagar. Man fann dock ingen signifikant skillnad mellan grupperna. Inte heller i de enskilda variablerna fanns det någon signifikant behandlingseffekt av metoprolol. Även denna studie är dock underdimensionerad i storlek i relation till incidensen av funna komplikationer. Ett intressant, men inte förvånande fynd var dock att signifikant fler patienter i metoprololgruppen utvecklade behandlingskrävande bradykardi och hypotension.
I en dansk studie av långtidseffekten av perioperativ BB inkluderades 921 patienter med typ 2-diabetes som genomgick större kirurgiska ingrepp [47]. Patienterna randomiserades till metoprolol eller placebo preoperativt och upp till 8 dagar postoperativt. Uppföljningen efter 18 månader visade ingen signifikant skillnad mellan grupperna i den primära effektvariabeln mortalitet eller kardiell morbiditet. Man såg inte heller någon effekt av metoprolol på mortalitet eller kardiell morbiditet efter de första postoperativa 30 dagarna. Med reservation för att MaVS-studien ännu enbart är presenterad som abstract understryker dessa två studier att frågan om perioperativ betablockerare till kardiella riskpatienter ej har fått sitt slutgiltiga svar och att ytterligare, adekvat dimensionerade, studier behövs.


Metaanalyser
I brist på stora randomiserade och kontrollerade studier av perioperativa betablockerare har flera metaanalyser utförts [4, 48, 49]. Stevens fann 11 studier av betablockerare med totalt 866 patienter [49]. Medianstorleken var 59 patienter och ingen studie hade mer än 200 patienter. Antalet händelser såsom hjärtinfarkt eller kardiell död var totalt sett litet (20 respektive 15) varav en enda studie [35] stod för 9 infarkter respektive 11 kardiella dödsfall. Två studier [35, 50] hade ovanligt höga siffror för hjärtinfarkt (17 respektive 16 procent) i kontrollgruppen. I metaanalysen fann man att betablockerare reducerade risken för akut hjärtinfarkt (oddskvot, OR, 0,19; konfidensintervall, CI, 0,08–0,48). Denna effekt bortföll om de två studierna med de mycket höga infarktfrekvenserna i kontrollgrupperna exkluderades. För kardiell död fann man en signifikant effekt av betablockerare (OR 0,25; CI 0,09 – 0,73). Poldermans´ [35] studie hade en osedvanligt hög frekvens av kardiell död i kontrollgruppen (17 procent) vilken stod för 60 procent av den totala kardiella mortaliteten hos kontrollgruppen i metaanalysen. Togs denna studie bort i analysen bortfaller effekten av betablockerare på kardiell mortalitet.
Den mest omfattande metaanalysen av perioperativa betablockerare är gjord av Devereaux och medarbetare [4]. Man identifierade 22 inkluderbara studier med totalt 2 437 patienter. Man fann totalt 18 kardiovaskulära dödsfall, 58 akuta hjärtinfarkter och 7 icke fatala hjärtstopp. Perioperativ betablockerare visade ingen signifikant effekt på kardiovaskulär död, icke fatal hjärtinfarkt eller hjärtstopp. För den sammanlagda variabeln kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och hjärtstopp (8 studier, n=1 152) fann man en signifikant effekt av betablockerare med 95 procents CI (OR 0,44; CI 0,20–0,97). Tre av de åtta studierna med de största metodologiska svagheterna stod för den största behandlingseffekten i metaanalysen. Man analyserade även rapporterade biverkningar. För betablockerare såg man en signifikant ökad risk för behandlingskrävande bradykardi.


Antalet händelser för litet
Även i denna metaanalys är antalet händelser litet (83). För att visa på exempelvis 25 procent relativ riskreduktion bör antalet händelser vara minst 350 och helst 650 [40]. Den funna effekten i metaanalysen för den sammanlagda utfallsvariabeln kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och hjärtstopp med 95 procents CI visar på en relativ riskreduktion på 56 procent. Denna effekt ansågs av författarna vara osannolikt hög med tanke på erfarenheterna från studierna på »vanlig« hjärtinfarkt och den multifaktoriella genesen till PCM. Man analyserade också heterogeniteten i studierna och fann denna vara måttligt stor (I2=42 procent). Detta försvagar tillförlitligheten av det funna positiva resultatet i metaanalysen. I en medföljande ledare i BMJ dras också slutsatsen »anaesthetists should wait for conclusive evidence from the POISE trial of benefit in defined groups of patients before recommending beta-blockade at the time of non-cardiac surgery« [51].

Bristen på adekvat genomförda studier gör att man måste vara försiktig med att utfärda några rekommendationer om perioperativ betablockad. Det finns dessutom ett antal detaljfrågor om perioperativ betablockad som bör besvaras innan rekommendationer kan utfärdas. Hur långt innan det kirurgiska ingreppet ska behandling med betablockerare påbörjas? Hur lång tid ska medicineringen fortsätta postoperativt? Finns det någon risk för reboundfenomen vid utsättandet? Finns det någon skillnad mellan olika betablockerare? Ska dosen anpassas individuellt efter ett visst mål, exempelvis hjärtfrekvens? Vilka biverkningar ses och har de någon betydelse för morbiditeten? Givetvis kan det vara svårt att få kunskap i alla dessa frågor. Om det hade funnits en adekvat dimensionerad studie med ett positivt resultat kanske en del av dessa frågor kunnat besvaras. Alternativt hade behandlingsrekommendationer kunnat utfärdas i väntan på svaren från mer specifika studier. Men med dagens bristfälliga kunskapsläge framstår avsaknaden av svar på dessa frågor som ytterligare skäl för att avvakta med en liberal rekommendation om perioperativ betablockad till breda grupper av riskpatienter.


Sammanfattning
Betablockerare har visats ha god effekt efter »vanlig« hjärtinfarkt och vid hjärtsvikt. Utifrån kända mekanismer för det kirurgiska stressvaret finns det goda teoretiska skäl att använda betablockerare profylaktiskt till riskpatienter som genomgår kirurgiska ingrepp. De studier som hittills genomförts har dock varit för små för att visa om betablockerare verkligen har dessa positiva effekter. Förespråkare för profylaktisk perioperativ betablockad har till stor del förlitat sig på de två studierna av Wallace och Mangano och Poldermans [34, 35, 39]. Dessa studier har metodologiska brister i form av för små studiepopulationer, avsaknad av blindning, för få händelser eller en undermålig statistisk bearbetning. Dessutom är de funna riskreduktionerna mycket höga med tanke på den effekt man funnit av betablockerare i samband med »vanlig« hjärtinfarkt. Studierna borde istället ha givit incitament till en ny randomiserad och kontrollerad studie med adekvat storlek.
En beräkning av nödvändig studiestorlek utifrån frekvensen av kardiovaskulära händelser i kontrollgrupperna i metaanalysen av Devereaux visar på ett behov av minst 6124 individer (med förutsättningarna 25 procents riskreduktion, 80 procents styrka, 0,01 α) [4]. De metaanalyser som genomförts talar för att betablockerare kan ha effekt på frekvensen av perioperativ myokardischemi. Fynden rörande kardiell morbiditet respektive mortalitet från metaanalyserna bör däremot tolkas med stor försiktighet. Det finns tidigare exempel på metaanalyser som visat på behandlingseffekter [52] men där en adekvat dimensionerad studie visat avsaknad av effekt [53]. Vid en systematisk genomgång har också metaanalyser endast visat en måttlig överensstämmelse med stora randomiserade och kontrollerade studier [54]. Behovet av enskilda studier med adekvat storlek är således mycket stort innan rekommendationer kan utfärdas.


POISE-studien kan förhoppningsvis ge svar
POISE (PeriOperative Ischemia Study Evaluation) är en pågående internationell multicenterstudie av betablockerare mot placebo med adekvat studiestorlek. Metoprolol eller placebo ges strax före operationsstart och 30 dagar postoperativt. Beräknad studiepopulation är 10000 individer och hittills har över 6000 patienter inkluderats. Studien är klokt upplagd och kan förhoppningsvis hjälpa till att besvara frågan om perioperativ administration av betablockerare till riskpatienter har gynnsamma effekter på PCM.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Författaren är nationell koordinator för POISE-studien.