Svensk konsensus om vaccination mot cervixcancer

Med anledning av att förebyggande vacciner visat sig vara effektiva mot humant papillomvirus (HPV) ordnade Smittskyddsinstitutet och Svensk förening för obstetrik och gynekologi en tvådagars konsensuskonferens i maj i år. Slutsatserna har nu sammanställts och publiceras här för första gången.
Inbjudan till deltagande utsändes brett till ansvariga inom smittskydd, mikrobiologi, gynekologisk onkologi, barnvaccination och skolhälsovård, gynekologi, epidemiologi och venereologi samt till myndigheter.
Totalt 38 delegater deltog, representerande de flesta av de inbjudna specialiteterna, liksom åtta observatörer från läkemedelsindustrin och en observatör från det norska nationella programmet för screening för cervixcancer (Fakta).

Bakgrund
Första dagen ägnades åt en genomgång av faktaunderlaget. För en detaljerad redogörelse hänvisas till översiktsartiklar [1-3] och till läkemedelsmyndigheternas faktasammanställningar och granskningsutlåtanden [4, 5]. Huvudpunkterna i faktaunderlaget är att de onkogena typerna av HPV är etablerade som orsak till cervixcancer och ett antal andra cancerformer, huvudsakligen cancer i vulva, vagina, penis, anus och tonsiller.
Cervixcancer är globalt den näst vanligaste cancerformen hos kvinnor, med ungefär 470000 fall/år. De HPV-orsakade cancerformerna uppskattas tillsammans orsaka 561000 cancerfall/år (5,1 procent av all cancer). I Sverige hålls dock förekomsten av och – i synnerhet – dödligheten i cervixcancer under kontroll genom det organiserade programmet för gynekologisk cellprovtagning: förekomsten är nu nere i cirka 450 kvinnor/år och dödligheten i cirka 150 kvinnor/år. Årligen tas i Sverige cirka 700000 cellprov, och varje år behandlas ungefär 30000 svenska kvinnor för cellförändringar.
Två olika förebyggande vacciner har båda visat mycket gott skydd mot HPV-infektion. Bägge vaccinerna innehåller sk viruslika partiklar, vilka består av virusproteiner som inducerar skyddande antikroppar. Bägge vaccinerna innehåller de två viktigaste onkogena HPV-typerna HPV16 och HPV18, vilka tillsammans orsakar cirka 70 procent av all livmoderhalscancer. Det ena vaccinet innehåller dessutom de två godartade HPV-typerna HPV6 och HPV11, som orsakar nästan alla vanliga kondylom (könsvårtor) och respiratorisk papillomatos.
Över hela världen har mer än 50000 kvinnor deltagit i olika HPV-vaccinationsprövningar. Vaccinationseffekten har följts under 5 års tid. Biverkningsprofilen har varit gynnsam, påminnande om vad som ses för andra vacciner. Det finns ännu inga effektivitetsdata för män, även om en del data beträffande säkerhet och immunogenitet hos pojkar finns. En mycket hög andel av prövningarna har utförts i de nordiska länderna, eftersom vårt system med heltäckande hälsodataregister och biobanker möjliggör långsiktig uppföljning av effekten av vaccination.

Konsensuskonferensens ställningstaganden
Under konferensens andra dag fördes en strukturerad konsensusdiskussion under ledning av Bengt Westermark, Cancerfonden.
Diskussionen fokuserades på förebyggande av cancer, och vi valde att lämna förebyggande av kondylom eller andra sjukdomar orsakade av HPV6 och HPV11 därhän.
Följande ställningstaganden kunde göras i konsensus.

Vision. Det svenska cancerförbyggande arbetet bör ha som långsiktig vision att utrota cancerframkallande HPV16/18 från Sverige.
Vaccination ger mycket högt skydd mot infektion, och virusets biologiska och epidemiologiska egenskaper motsäger inte att utrotning skulle kunna vara möjlig.

Målsättning. Cervixcancer är förebyggningsbar, och det preventiva arbetet bör ha som målsättning att förebyggningsbar cancer inte ska förekomma.
En optimal cervixcancerprevention kombinerar organiserad gynekologisk cellprovtagning och HPV-vaccination. Aktuella HPV-vacciner har potentialen att skydda mot cirka 70 procent av all cervixcancer, screeningprogram skyddar till cirka 80 procent. HPV-vaccination i kombination med förbättrad befolkningstäckning och kvalitetsuppföljning av screeningprogram bör resultera i ett mycket gott skydd mot cervixcancer.

Effektmått. Lämpliga effektmått på kort, medellång och lång sikt är incidens av onkogen HPV-infektion, incidens av cervikal intraepitelial neoplasi (CIN) grad 2–3 och incidens av invasiv cervixcancer.
Införande av ett vaccinationsprogram bör kunna minska incidens av HPV16/18-infektion omgående och incidens av CIN2–3 inom ett par år, medan ett vaccinationsprogram inte kan förväntas påverka cancerincidens inom 10 års tid.

Program. Ett allmänt vaccinationsprogram är nödvändigt för att cancerpreventiva mål ska kunna uppnås.
Icke-organiserad vaccination förväntas inte ha någon större effekt på cancerförekomst i samhället. Etiska aspekter talar för att skydd mot cancer bör erbjudas genom en jämlik hälsovård.

Ålder. Ett HPV-vaccinationsprogram förläggs lämpligen till grundskolan. Catch up-vaccination bör övervägas.
Framförda förslag om lämplig vaccinationsålder varierade mellan 11 och 15 år. För att uppnå konsensus om vilken exakt ålder som är lämpligast behövs bättre faktaunderlag om incidens och prevalens av HPV i olika åldrar, immunitetens duration efter vaccination och om den skiljer sig beroende på vid vilken ålder vaccinet ges. Dessutom måste administrativa och andra kostnader för att införa ett nytt vaccinationstillfälle i skolan beräknas. Vidare kan hänsyn behöva tas till kommande ändringar i barnvaccinationsprogrammet: Socialstyrelsen har ett remissförslag om att avskaffa vaccinationstillfället vid 12 års ålder och införa ett nytt vid 15 års ålder.
Catch up-vaccination (dvs att vaccinera ikapp icke-vaccinerade ålderskohorter), förslagsvis upp till 18 års ålder, innebär stor engångskostnad men ger avsevärt snabbare hälsoeffekter för cancerprevention (både direkt och genom sk befolkningsimmunitet).

Kön. Frågan om vaccination av ett eller båda kön är komplex.
Den huvudsakliga anledningen till att vaccinera män vore att förhindra smittspridning. Huruvida vaccination av män förhindrar smittspridning i befolkningen kan inte studeras på annat sätt än genom uppföljning av ett befolkningsbaserat vaccinationsprogram (sk fas IV-studie). Det finns data om säkerhet och immunogenitet hos pojkar, men data om effekt mot sjukdom hos män (kondylom, peniscancer, analcancer) förväntas först omkring 2008. Såväl medicinska som ekonomiska och politiska hänsyn kan påverka ställningstagandet att inkludera pojkar/män i ett vaccinationsprogram.

Vaccinationsregister. Vaccinationsregistrering är nödvändig för att cancerpreventiva mål ska kunna uppnås.
Smittskyddsinstitutet har ett registreringssystem för vaccinationer (SVEVAC). Med tanke på att HPV-vaccinationen är unik eftersom den kräver långsiktig uppföljning, är det särskilt viktigt att all HPV-vaccination registreras i SVEVAC. Vaccinationsregistret är utformat så att jämförelse med den gynekologiska cellprovtagningens register är möjlig [6].

HPV-förekomst. Att vaccination ger effekt i form av minskad HPV-förekomst bör monitoreras.
Befintliga vacciner innehåller endast 2–4 typer av HPV. Cirka 30 procent av all cervixcancer orsakas av ett dussintal HPV-typer, som inte ingår i de aktuella vaccinerna. Om vaccinerna ger skydd även mot dessa typer är ofullständigt känt. Möjligheten att utrotning av HPV16/18 skulle kunna gynna andra HPV-typer bedöms som osannolik, men kan inte uteslutas. HPV-typning av fall av HPV-associerad sjukdom är önskvärd liksom monitorering av HPV-förekomst i stickprov från befolkningen. Allmän befolkningsbaserad HPV-testning (primär HPV-screening) rekommenderas inte. Registrering av HPV bör i första hand ingå i den gynekologiska cellprovtagningens register, eftersom sk sekundär HPV-testning vid oklar cytologi kan förekomma som en del av gynekologiska cellprovtagningsprogram.

Kostnader. Frågan om vem som ska stå för kostnaderna behöver debatteras.
Dagens barnvaccinationsprogram betalas av landsting för 0– 6-åringar och av kommun för 6–12(eventuellt 18)-åringar. Nationell finansiering saknas, och staten betalar ingenting.
Med dagens system skulle kommunerna stå för kostnader, medan eventuella vinster kommer landstingen och staten till godo. Vid en uppskattad kostnad per vaccinerat barn om 3000 kronor skulle enbart vaccinerna i ett vaccinationsprogram av en årskohort kosta cirka 150 miljoner kronor per år (det dubbla vid vaccination av bägge kön).
Det finns förhoppningar om att vaccinernas pris bör kunna pressas vid upphandling för allmän vaccination och att priset bör sjunka över tid. Betydande hälsoekonomiska vinster kan göras, tex i form av insparad utredning och behandling av avvikande fynd vid cellprov och insparad cancerbehandling. Hittills publicerade hälsoekonomiska analyser kommer dock från andra länder, och analyser som avser svenska förhållanden saknas. Noggranna svenska hälsoekonomiska analyser behövs.

Samordning. Samordning av vaccination och screening är nödvändig.
Den gynekologiska cellprovtagningen måste finnas kvar och fortsätta att förbättras för att målet att förebygga cervixcancer ska kunna uppnås. Det är viktigt att såväl enskilda individer som vårdens aktörer förstår att införandet av ett vaccinationsprogram är ett komplement som inte ersätter screening. Efter införande av vaccinationsprogram kommer dock förutsättningarna för screening att förändras, vilket ställer ökade krav på samordning och uppföljning.

Sammanfattande omdöme. Även om det finns många frågor att arbeta vidare med innebär effektiva HPV-vacciner tveklöst ett genombrott i cervixcancerpreventionen.

* Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Joakim Dillner har deltagit i internationell styrgrupp för HPV-vaccinationsprövningar och erhållit arvode för detta från tillverkaren (MSD). Övriga författare: Inga uppgivna.

* Rose-Marie Carlsson, Erik Sturegård och Adam Roth har fört de minnesanteckningar som ligger till grund för artikeln.

* Samtliga delegater, men inte sponsorernas observatörer, har givits möjlighet att kommentera artikeln.

* Mötet finansierades dels av Smittskyddsinstitutet, dels (till lika delar) av GlaxoSmithKline och Sanofi Pasteur MSD.