Den mänskliga Y-kromosomen är nu kartlagd. Den visade sig vara ett genetiskt ökenlandskap, rik på skräp, med ett fåtal användbara resurser och med en kraftigt utvecklad förmåga att degenerera. Vissa anser till och med att den är utrotningshotad och kommer att försvinna om några miljoner år [1].
Vad kan vi använda den nya kunskapen om Y-kromosomen till, och vad säger den oss om Y-kromosomens framtid?


Än så länge en resurs
Som utgångspunkt kan man definitivt slå fast att Y-kromosomen fortfarande är en resurs, eftersom mänsklighetens fortplantningsförmåga i alla fall än så länge är beroende av den. Två särdrag skiljer Y-kromosomen från alla andra kromosomer – den är specifik för män, och större delen av den deltar inte normalt i meiotisk överkorsning. Den är också den minsta kromosomen, med ca 24 miljoner baspar i den funktionella delen, strax under 1 procent av det humana genomet. Man tror att både X- och Y-kromosomen utvecklades från ett par vanliga autosomala kromosomer för någonstans kring 300 miljoner år sedan [2]. Kartläggningen av den humana Y-kromosomen har pågått sedan 1992 [3], och 2003 publicerade David Pages grupp en artikel i Nature [4] som beskrev nästan hela den eukromatiska (den transkriptionellt aktiva delen) av Y-kromosomen.


Unika egenskaper och förhållanden
Det visade sig att det finns stor individuell variation i den genetiska koden på Y-kromosomen, med nästan 30000 (28650 exakt) sk single nucleotide polymorphisms (SNP, dvs ställen där enstaka nukleotider i koden kan variera mellan individer), 200 binära polymorfismer (ställen där två nukleotider i följd kan variera) och ca 30 tri-, tetra- och pentanukleotidupprepningar.
Förekomsten av individuell variation är inte helt slumpmässig utan kan grupperas, och man har indelat de binära polymorfismerna i 18 distinkta grupper, sk haplogrupper. Dessa haplogrupper är användbara för att studera human evolution och folkvandringar [5]. Kartläggningen av Y-kromosomen påvisade flera för Y-kromosomen unika egenskaper och förhållanden:
Förekomst av tre satellitregioner (cen, DYZ19 och Yqh)
Förekomst av segment med X–Y-identitet (PAR1 och PAR2)
Stora områden med Y–Y-repeterade sekvenser, där många är antingen inverterade upprepningar (IR) eller palindromiska sekvenser (P).
Man har vidare identifierat 27 distinkt Y-specifika proteinkodande gener, av vilka flera förekommer i mer än en kopia. Inaktivering eller förlust av dessa gener ger i många fall infertilitet, i några fall inverkan på könsfenotypen och i några fall ingen uppenbar fenotypisk effekt alls. Anledningen till den omfattande strukturella polymorfismen på Y-kromosomen har nyligen rapporterats bero på hög frekvens av mutationer på just denna kromosom [6].


Azoospermifaktorregion funnen
Vid screening av Y-kromosomen hos män med sänkt antal eller inga spermier alls (oligozoospermi, azoospermi) jämfört med män med normalt spermiaantal kunde man identifiera små områden som ofta saknades vid låga spermietal. Dessa mikrodeletioner låg anrikade i en speciell region av Y-kromosomen som tycktes ha lätt för att råka ut för dessa små deletioner.
Regionen postulerades koda för någon faktor nödvändig för spermatogenesen och döptes till azoospermia factor region (AZF) [7]. AZF-regionen underindelades sedan i tre subregioner, kallade AZFa, AZFb och AZFc [8]. Det visade sig att mikrodeletioner i AZFa och AZFb ofta var associerade med svåra defekter i spermatogenesen (azoospermi eller uttalad oligozoospermi), medan deletioner i distala AZFb eller i AZFc kunde förekomma samtidigt med viss spermatogenes [9].
Kliniskt innebär detta att man vid azoospermi med deletioner i distala AZFb och AZFc har chans att hitta spermier vid kirurgisk spermieaspiration från testiklar (TESA), medan deletioner i AZFa i princip innebär utebliven spermatogenes och obefintlig chans att hitta spermier med TESA.
När AZFc-regionen sekvensbestämdes visade den sig ha ett mycket speciellt utseende, med långa repetitiva och systematiskt spegelvända regioner kallade palindrom. Man kunde urskilja ett komplex med tre palindrom om 3Mb, konstruerade av sex distinkta familjer av amplikoner (längd 115–678 kb), som antogs ha uppstått genom tandemduplikation och inversion under evolutionen [10].


Betydelsen för infertilitet oklar
Identifieringen av AZF-regionen och möjligheten att kunna screena infertila män för mikrodeletioner ledde till ett uppsving för verksamheten med analys av mikrodeletioner. Syftet var att informera om orsaker till sänkt fruktsamhet, men man hade också hopp om att kunna direkt associera typ av deletion med grad av infertilitet [11].
Eftersom man med mikroinjektion av spermier (intracytoplasmisk spermieinjektion, ICSI) och in vitro-fertilisering nu även kan behandla svår manlig infertilitet uppstod oro för att man vid behandling av män med mikrodeletioner skulle föra infertiliteten vidare till avkomman. Denna oro visade sig till viss del befogad efter analys av män med deletioner i AZFc-regionen som fick söner med ICSI – ibland fanns samma deletion hos sönerna. Konsekvensen blev att genetisk rådgivning till par där mannen hade deletioner ansågs viktig [9, 12, 13].
Man har nu ett par års erfarenhet av Y-deletionsanalys på infertilitetskliniker. Glädjen över möjligheten att kunna göra dessa analyser har dock grumlats en hel del, då relationen mellan infertilitet och Y-deletion verkar vara mer komplicerad än vad man trodde från början. Frekvensen mikrodeletioner kunde variera kraftigt i olika kohorter av infertila män, från 0,4 till 55,5 procent, troligen beroende på selektionskriterier.
I en undersökning av 1470 män som indelats i tre undergrupper – en med svårt störd spermatogenes, en med måttligt störd spermatogenes och en med ICSI-kandidater med diagnosen manlig infertilitet – fann man totalt 19 män med deletioner (1,3 procent). I de tre undergrupperna var frekvensen deletioner 3,5 procent, 0,3 procent och 1,2 procent. Den låga förekomsten av deletioner och den opålitliga korrelationen med infertilitet begränsar alltså uppenbart nyttan med dessa analyser [14].
Situationen har blivit ännu mer komplicerad i år, då det har visat sig att även normalt fertila män kan ha mikrodeletioner i AZFc-regionen. 348 män med oligo-/azoospermi analyserades samtidigt med 148 män med normal spermatogenes, och man hittade en deletionsfrekvens på 4 procent hos den oligo-/azoosperma gruppen men också hos 1,8 procent i den normala gruppen [15]. Betydelsen av mikrodeletioner för infertilitet är alltså inte helt klar idag.


Y-kromosomen, human evolution och populationsgenetik
Y-kromosomen kan användas för populationsgenetiska och evolutionära studier. Som nämnts ovan kan Y-kromosomens binära polymorfismer delas in i totalt 18 haplogrupper, vars rörelser över klotet kan spåras i populationsstudier. På ett övergripande plan kan de indelas i fyra distinkta uppsättningar av haplogrupper: 1) Afrika, 2) Sydostasien/Australien, 3) Centralasien och västra Asien/Europa och 4) regioner som befolkades senare, dvs Arktis, Amerika och Stillahavsregionen [5].
Ett intressant exempel på hur dessa studier genererar kunskap är Y-kromosomdata från Centralasien. Cirka 8 procent av kromosomerna som provtagits från en stor region i Centralasien tillhör ett närbesläktat kluster av ätter i haplogrupp C, med en uppskattad tid till närmsta gemensamma anfader på omkring 1000 år (variationsvidd 700–1300 år). Samma kluster återfanns i 16 olika populationer, inklusive Han-kineser. Klustret antas ha uppstått i Mongoliet, och grundat på tid och plats för uppträdandet samt geografisk utbredning (överlappande med det gamla mongoliska imperiet) har det föreslagits att dess ursprung är Y-kromosomen hos Djingis Khan (1162– 1227), hans manliga släktingar och efterföljande dynasti [5].
Ett annat exempel är de av S Pääbo alldeles nyligen rapporterade sekvenserna av Y-kromosomen från en 45000 år gammal neanderthalman från Zagreb, som visat att Y-kromosomen från denna art verkar vara betydligt mer skild från Y-kromosomen hos människa och schimpans än andra kromosomer [News and Views, Nature 18 maj, 2006, s 260].


Y-kromosomen och rättsmedicinen
Under de senaste tio åren har rättsmedicinare utvecklat och använt sig av sk short tandem repeat (STR)-sekvenser för att genotypa DNA i identifieringssammanhang [16]. Ett antal kommersiella kit för detta finns idag att tillgå, och över 1000 artiklar finns publicerade om STR. En hel del finns skrivet också om Y-kromosomspecifika STR. Man diskuterar nu även användning av Y-kromosomala polymorfismer som nya verktyg inom detta fält, med syfte att kunna testa för de viktigaste haplogrupperna.


Oxidativ stress och skador på spermier
För några år sedan lanserade den australiske forskaren R Aitken en teori om att oxidativ stress är en huvudorsak till skador på spermier idag och att detta tillsammans med ökande utsläpp av pesticider, kemikalier och hormoner i naturen skulle kunna vara en av anledningarna till det bla från Danmark rapporterade fenomenet om sjunkande spermatal i västvärlden [17]. Aitken har tillsammans med bla J Marshall-Graves skrivit flera artiklar om detta, som fått stort genomslag, med titlar som »The vanishing Y«, »The future of sex« etc [1].
Hur mycket av vad Aitken säger som stämmer är svårvärderat. Att det är rubrikgenererande är helt klart, men det vetenskapliga är mer dunkelt. Det finns idag ett däggdjur vars Y-kromosom har försvunnit: mullvadssorken (eng »mole vole«, lat »Ellobius lutescens«) [18, 19]. Djuret är dock inte utdött och verkar alltså kunna reproducera sig tillfredsställande ändå, som antingen XX eller X0, varför man får anta att det hela löst sig på något annat sätt.


Alternativa sätt att lösa könsfrågan
Även om Y-kromosomen för Homo sapiens är på väg ut på tio miljoner års sikt kan det möjligen bli något helt annat fenomen som kommer att ta kål på mänskligheten. Som människa blir man gärna X-kromosomo- och Y-kromosomocentrisk. Det finns andra alternativ förutom XX/X0 på inte alltför långt håll.
Fåglar har tex Z- och W-kromosomer, och nyligen har man vid kartläggningen av näbbdjurets könskromosomer visat att dessa är tio till antalet: fem X-kromosomer och fem Y-kromosomer. Dessutom finns där också en kromosom med homologi till fåglarnas Z-kromosom [20]. Så om Y-kromosomen försvinner för människan är det mycket som talar för att könsfrågan kommer att lösa sig på annat sätt.


Konklusion
Y-kromosomen förekommer hos ca 50 procent av mänskligheten och är människans minsta kromosom. Dess särdrag har lett till oro på vissa håll över att den kanske kommer att försvinna på sikt. Emellertid är tidsskalan för en sådan eventuell händelse med nuvarande takt flera miljoner år framåt i tiden. Den nyligen genomförda kartläggningen av människans Y-kromosom har trots dess relativt sett fattiga innehåll givit oss riklig mängd ny information om mänsklighetens historia.
Det verkar mycket troligt att Y-kromosomen också framöver kommer att ge ökad kunskap om detta och även användbar kunskap inom flera andra områden, tex populationsstudier, folkförflyttningar, rättsmedicin och kanske också orsaker till manlig infertilitet.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.



Foto: Science Photo Library
Människans X- kromosom till höger. Till vänster Y-kromosomen, som nu är kartlagd. Den visade sig vara ett genetiskt ökenlandskap, rik på skräp, med ett fåtal användbara resurser och med en kraftigt utvecklad förmåga att degenerera.