Nya grepp för bättre kunskap och rapportering om biverkningar

Under 2005 genomförde Europeiska kommissionen en utredning av säkerhetsarbetet för läkemedel vid de olika myndigheterna inom EU [1]. Rapporten publicerades på kommissionens webbplats i februari 2006 och har under våren 2006 varit föremål för konsultation. Den pekar bla på behovet av att utveckla nya och bättre metoder, förstärka resurserna för säkerhetsarbetet, öka konsekvensen i regulatoriska beslut samt att förbättra verktygen för utvärdering av aktiviteter för minimering av risker.
Läkemedelsverket kan glädja sig åt att i denna utvärdering framstå som en av de myndigheter som avsatt mest resurser till säkerhetsarbetet och att även förekomsten av regionala biverkningscentra tillskrivits effekten av en bättre biverkningsrapportering. Svensk sjukvård uppges vara »bäst i klassen« när det gäller rapporteringsbenägenhet beräknat på antal rapporterade biverkningsfall per miljon invånare (Figur 1). Detta trots att nationella studier tydligt har pekat på en väsentlig underrapportering av biverkningar [2, 3]. Svenskt kunnande på området har också tagits tillvara bla genom att två medarbetare från Läkemedelsverket knutits till det europeiska samarbetet för läkemedelssäkerhet som experter med ansvar för biverkningsvärdering och farmakoepidemiologi respektive riskkommunikation.

Nya nationella projekt
Läkemedelsverket (LV) fick 2005 i uppdrag av regeringen att utreda det nuvarande systemet för rapportering av läkemedelsbiverkningar och att föreslå förbättringar. Läkemedelsverket sammankallade under året representanter från flera berörda myndigheter och organisationer för att undersöka möjligheterna till samarbete för att komplettera nuvarande system för biverkningsrapportering. Sex nya förbättringsförslag presenterades i december 2005 (Fakta). Fyra av förslagen avser att fortsatt främja biverkningsrapporteringen från sjukvården via genomförande av generell sjuksköterskerapportering, biverkningsrapportering inom avvikelsehanteringssystem, möjliggörande av elektronisk rapportering via journalstöd samt användning av biverkningsrapportering som kvalitetsindikator [4]. Ytterligare ett förslag är att utvärdera möjligheten för konsumenterna att rapportera biverkningar. Förslag nummer sex avser att komplettera det spontana biverkningsrapporteringssystemet med mer systematisk inhämtning av data från sjukvårdens kvalitetsregister och från det under 2005 tillskapade nationella läkemedelsregistret, det senare genom samarbete med Epidemiologiskt centrum (EpC), Socialstyrelsen.
Även om flera förbättringsförslag innebär en utvidgning av rapportörsgruppen är det viktigt att poängtera vikten av en fortsatt bra biverkningsrapportering från läkarkåren!
Biverkningsrapporter från den svenska sjukvården har i regel varit mycket väldokumenterade och har bidragit till att den nationella biverkningsdatabasen, Swedis, håller hög standard internationellt. Under 2006 har dessa rapporter också skickats vidare till den EU-gemensamma biverkningsdatabasen på EMEA (European Medicines Agency ). Men varför då fortsätta rapportera biverkningar? Har inte de senaste årens händelser (bla indragningen av Vioxx ) visat på bristande värde av spontanrapporteringssystemet? Ett svar på denna fråga, trots svårigheterna med att bedöma biverkningsincidens och relationen till bakgrundsmorbiditet i en population, är att systemet är ett verktyg för att snabbt få fram signaler om tex riskfaktorer, interaktioner och sällsynta biverkningar när en större grupp exponeras för ett läkemedel.

Nya arbetsuppgifter för myndigheten
2006 var vidare ett utvecklande och fortsatt arbetsintensivt år för biverkningsuppföljningen av läkemedel. Den nya läkemedelslagstiftningen har medfört nya arbetsuppgifter med värderingar av planer för att följa och analysera säkerhetsrisker (»risk management plan«) [5]. En bedömning av potentiella säkerhetsproblem med ett specifikt läkemedel görs då redan före ett eventuellt godkännande. Behovet av särskilda uppföljningsprogram, med genomförandet av säkerhetsstudier såsom farmakoepidemiologiska undersökningar eller kontrollerade kliniska studier och åtgärder för att minimera eventuella risker som t ex identifiering av riskgrupper, övervägs. Likaså identifieras målgrupper som bör informeras och också på vilka sätt denna information bör ges.

Arbetet med signalspaning av biverkningar struktureras
Under 2006 har en särskild grupp bildats på biverkningsenheten för att strukturera arbetet med signalspaning av misstänkta läkemedelsbiverkningar, dels med hjälp av olika verktyg för att i databaser analysera och detektera signaler om biverkningar, dels med strategisk planering av vilka signaler som ska följas upp vidare i exempelvis registerstudier eller kliniska prövningar. Läkemedelsverket medverkar även via EMEAs arbetsgrupper i utvecklingen av dessa analysverktyg för den gemensamma biverkningsdatabasen på EMEA, EudraVigilance. Den lanserades 2001 och har under senaste året tillförts ett stort antal rapporter, även om inte alla medlemsländer kunnat bidra än.
Gemensamma riktlinjer för användning av statistisk signaldetektering håller på att formuleras av EMEA. Allmänt kan sägas att automatiserad signalspaning baseras på principen att en misstänkt signal om ett läkemedels biverkningsproblem har identifierats om detta har rapporterats mer frekvent för det aktuella läkemedlet än för andra läkemedel. Detta har utvecklats och tillämpas sedan några år av WHOs biverkningscentrum i Uppsala i BCPNN-metoden [6]. I EudraVigilance kommer ett annat, liknande beräkningssätt att användas med fokus på det så kallade PRR-värdet (»proportional reporting ratio«). En intressant tillämpning blir bla att studera PRR-värdet över tid, så kallat dynamiskt PRR-värde. Det är viktigt att nämna att dessa metoder lämpar sig endast för signalspaning i större datamängder och inte kan ersätta den medicinska och prekliniska bedömningen av biverkningar. De stora datamängderna kräver å andra sidan automatiserade metoder för att bearbetas rationellt. Det kan nämnas att EMEA förväntar sig att få del av 380000 rapporter under innevarande år.

Läkemedelsverket utvärderar säkerhetsuppdateringar i EU
Läkemedelsverket har för övrigt fortsatt åtagit sig en betydande uppgift inom det gemensamma EU-arbetet när det gäller utvärdering av så kallade periodiska säkerhetsuppdateringar. Regelverket anvisar tillverkare som ansvarar för ett godkänt läkemedel att regelbundet inkomma med sådana uppdateringar till myndigheterna. Detta innebär att företagen med intervall lämnar in bla statistik och fallrapporter på samtliga biverkningar av läkemedlet som företaget fått kännedom om under den period som förflutit sedan godkännandet. I praktiken har detta (baserat på antal arbetsdagar per år) inneburit leverans av en rapport om dagen fortlöpande från Läkemedelsverket under året, rapporter som sedan cirkuleras till övriga berörda EU-medlemsländer. Ofta leder slutsatser i sådana rapporter till att företagen uppmanas intensivbevaka vissa typer av biverkningar eller inkomma med kompletterande information alternativt åläggs att planera uppföljningsstudier eller ändra produkttexterna avseende information om tex kontraindikationer, varningar och försiktighet eller information om nya biverkningar.

Data från nationella biverkningsregistret 2006
Nedan redovisas årsstatistik från den nationella spontanrapporteringen under 2006. Under 2006 inkom 5130 rapporter om biverkningar från den svenska hälso- och sjukvården, varav 4961 spontanrapporter och 169 rapporter från icke-interventionsstudier, tex registerstudier. Allvarlighetsgrad, och ålders- och könsfördelning framgår av Tabell I–III.
Flest rapporter registrerades för barn- och ungdomar, där huvuddelen av fallen gäller lindriga vaccinreaktioner. Bland vuxna dominerar åldersgruppen 61–80 år med en överrepresentation av kvinnor.
Under många år har fler biverkningar rapporterats hos kvinnorän hos män. Detta förhållande observerades redan på 1970-talet av Böttiger [7]. När det gäller rapporterade dödsfall under 2006 fördelar sig rapporterna dock i stort lika mellan män och kvinnor (Tabell III). K Wester och medarbetare har nyligen redovisat en sammanställning av nationellt rapporterade letala biverkningar under en 10-årsperiod [8]. I denna förelåg en viss övervikt av inträffade fall hos män.
I Tabell IV redovisas biverkningarnas förlopp.
Liksom tidigare år tillhörde vaccinerna de mest frekvent rapporterade läkemedlen (Tabell V). Två av orsakerna till det stora antalet rapporter är en utbredd användning och att rapporteringen av lokala reaktioner är frekvent. Särskilda insatser för att befrämja rapporteringen av vaccinbiverkningar har också gjorts. Av värde är tex möjligheten att fortlöpande och snabbt kunna följa eventuellt uppträdande av oväntade, stora lokala reaktioner som skulle kunna vara batch-relaterade.
Remicade, Humira och Enbrel, läkemedel för behandling av bla reumatoid artrit, ochTrombyl,är efter antikoagulantiapreparatet Waran de enskilda preparat för vilka flest allvarliga rapporter mottagits under 2006 (Tabell VI). Viktigt att notera är att flertalet rapporter för Remicade, Humira och Enbrel inkommit via registeruppföljning i sjukvården inom ramen för ett särskilt projekt för biverkningsrapportering (ARTIS) med målet att registrera samtliga allvarliga biverkningar [9]. Det representerar därmed en »intensifierad spontanrapportering«. Detta understryker att enkla kvantitativa värderingar av biverkningars förekomst skall göras med stor försiktighet i ett spontanrapporteringsmaterial.
En större mängd patienter behandlas kontinuerligt med antikoagulantia, trombocytaggregationshämmande medel och kombinationer av dessa. Antikoagulantiabehandling har fortsatt en framskjuten plats i biverkningsrapporteringen över allvarliga och letala biverkningar, där CNS-blödningar utgör den enskilt största biverkningsdiagnosen vid de senare. Spontanrapportering är värdefull då den ger fortlöpande information om tex nya, tidigare okända interaktioner som kan ha stor betydelse vid Waranbehandling. Ett par sådana nationella signaler under året är dels interaktioner med glukosamin [10], dels ett par rapporter om förhöjda INR-värden vid intag av en produkt saluförd som grapefruktkärneextrakt. Analyser vid Läkemedelsverket visade att undersökt produkt innehöll ett ämne som kraftigt hämmade det enzym som metaboliserar warfarin [11].
Den nyligen avslutade WARG- studien [12] har gett/kommer att ge värdefull information om denna behandlade patientgrupp, men det är angeläget att fortsätta utveckla metoder för att mer systematiskt följa exempelvis antikoagulantia i fråga om säkerhet.

Återrapportering till hälso- och sjukvården
Ovanstående sammanställning utgör spontanrapporteringen till det svenska biverkningsregistret under 2006. Hälso- och sjukvården gör en viktig insats genom att rapportera misstänkta biverkningar. Även om en betydande underrapportering konstaterats i tidigare studier så har en 40-procentig ökning av antalet inkomna rapporter skett under de tre senaste åren jämfört med tidigare genomsnittsvärde. Detta tolkas i första hand som en ökad rapporteringsbenägenhet och inte som en ökad förekomst av biverkningar
De mest rapporterade läkemedlen har en stor användningoch majoriteten av dödsfallen är kopplade till välkända risker. Dessutom är den största andelen allvarliga biverkningar av den typ som beror på felaktig dosering, och här finns en stor utmaning för läkarkåren, sjukvården och universiteten att genom information och utbildning minska denna andel. Ny information fås dock fortlöpande fram även i fråga om gamla beprövade läkemedel som warfarin, exempelvis interaktioner.
Förutom från spontanrapporteringen till det nationella biverkningsregistret och det gemensamma EU-registret EudraVigilance hämtar Läkemedelsverket information om biverkningar från många andra källor, tex periodiska säkerhetssammanställningar från läkemedelsindustrin, epidemiologiska studier och register, den vetenskapliga litteraturen och från andra medlemsländer inom EU och inom ramen för WHO-samarbetet. En ny metod för myndigheterna att följa upp biverkningar har föreslagits av Sverige inom Europasamarbetet. Det gäller möjligheten att samarbeta med akademiska centra för läkemedelsepidemiologi. Ett sådant centrum har nyligen skapats vid Karolinska institutet.
Läkemedelsverket vill verka för en ytterligare förbättrad säkerhetsövervakning av läkemedel. Förberedelser pågår för att inkludera nya grupper av rapportörer och för att förenkla rapporteringen, tex genom elektronisk rapportering via befintliga journaldatasystem. Vidare kommer den tidigare inledda kompletteringen med inhämtande av data från olika register samt samkörningar av dessa att fortsätta utvecklas som komplement till mer riktade fall–kontrollstudier.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Figur 1. Utdrag från kommissionens rapport: Antal rapporter per miljon invånare (Modifierat efter Fraunhofer ISI 2005).