Sammanfattat
Tuberkulos är ett globalt, allvarligt hälsoproblem.
I Sverige har incidensen av tuberkulos ökat från 410 fall under 2003 till 500 fall under 2006.
Med molekylärepidemiologiska metoder har flera utbrott av tuberkulos identifierats.
Fynden visar att resistent tuberkulos sprids i Sverige.
Molekylärepidemiologisk övervakning bör ingå som del i det nationella tuberkuloskontrollprogrammet.
Smittspårningen och uppföljningen av behandling bör förbättras.
Tuberkulos är den infektionssjukdom som näst aids orsakar flest dödsfall i världen. En tredjedel av världens befolkning beräknas vara smittad, och enligt WHO rapporteras ca 9 miljoner nya sjukdomsfall av tuberkulos varje år [1]. Sverige är ett land med låg förekomst av tuberkulos. Efter en nedgång till som lägst 410 nya fall under 2003 har antalet nya sjukdomsfall av tuberkulos åter ökat upp till 575 fall under 2005 och ca 500 fall under 2006. Att dessutom utbrott av tuberkulos hos barn har skett är ett varningstecken som kräver skärpt uppmärksamhet.
Andelen patienter med behandlingsresistent tuberkulos (resistens mot minst ett av standardläkemedlen) har dessutom ökat från i genomsnitt 8 procent under perioden 1991–1998 till närmare 12 procent under perioden 1999 till och med 2006. Speciellt allvarligt är det att antalet och andelen patienter med isoniazidresistent tuberkulos under samma period ökat från i genomsnitt 6 procent till drygt 9 procent.
Molekylärepidemiologisk övervakning effektiv
Ett effektivt verktyg i övervakningen av tuberkulos är molekylärepidemiologisk typning. Genom genetisk typning (»fingeravtryck« ) av tuberkulosstammar från patienter som insjuknat i tuberkulos kan man identifiera smittkedjor och utbrott. Fynd av isolat med identiska fingeravtryck hos olika individer talar för ett (direkt eller indirekt) epidemiologiskt samband mellan dessa.
För molekylärepidemiologisk typning av isolat finns en internationellt standardiserad metod [2], restriction fragment length polymorphism (RFLP), med en global databas med typmönster så att man kan jämföra det genetiska mönstret hos isolat från alla världsdelar.
Vid Smittskyddsinstitutet har sedan 1994 stammar från alla nya fall av resistent tuberkulos (dvs med resistens mot ett eller flera av läkemedlen etambutol, isoniazid, streptomycin eller rifampicin) studerats med molekylärepidemiologiska metoder. Under den drygt tio år långa perioden har ett flertal smittkedjor identifierats, bla ett stort utbrott med en speciell isoniazidresistent stam, det sk kluster 49.
Kluster 49-utbrottet
Vi rapporterade redan 2002 om kluster 49-utbrottet [3], i vilket idag mer än 100 patienter insjuknat. Den första patienten diagnostiserades 1996. Därefter skedde en gradvis ökning av antalet fall fram till år 1999, då 19 fall inträffade, de flesta i Stockholm. Baserat på den snabba ökningen av antalet fall och av den information som framgick av den kliniska anmälan (flera av patienterna var unga och/eller hade primär tuberkulos, tex pleurit) bedömdes då att det förekom en spridning av Mycobacterium tuberculosis-stammar tillhörande kluster 49. Detta bekräftades av en utredning som företogs på uppdrag av Socialstyrelsen. Efter en viss nedgång ökade antalet nya fall åter, trots intensifierade smittspårningsinsatser, med flest fall noterade under 2005 (Figur 1).
Under de första åren hade de flesta patienterna, vars isolat ingick i kluster 49, sitt ursprung i Somalia, men det förekom även patienter från andra länder i Afrika, Mellanöstern, Sydamerika och Europa. Under de senaste åren har spridning skett till personer som är födda i Sverige. Sammanlagt ingick i december 2006 16 svenskfödda personer i utbrottet, varav sju diagnostiserades under 2005 och fyra under 2006.
Den aktuella bakteriestammen, som gett upphov till kluster 49, har vid minst två tillfällen förorsakat smittspridning från vuxna till barn och skolungdomar. Under 2005 skedde ett utbrott på ett daghem i Stockholm med denna stam, som omfattar ett 60-tal smittade barn och vuxna, varav 17 utvecklade aktiv tuberkulos. Eftersom tuberkulos hos barn oftast inte går att verifiera genom odling ställdes diagnosen i de flesta fall på basen av positiv tuberkulinreaktion och röntgenfynd.
Kluster 49 omfattar nu (utöver fallen från daghemmet i Stockholm, som alltså i de flesta fall inte är odlingsverifierade) mer än 100 patienter, vilket är ett av de största utbrotten av tuberkulos i modern tid [ http://www.smittskyddsenheten.nu/ ].
Flera orsaker till ökningen av tuberkulos
En del av, men inte hela, orsaken till ökningen av tuberkulos under de senaste åren kan tillskrivas kluster 49. De flesta patienterna i kluster 49 hör hemma i Stockholmsområdet, men även i andra landsting rapporterades en ökning av antalet fall av tuberkulos under 2005. Totalt har vi under perioden 2003– 2005 identifierat sammanlagt 107 olika kluster, där minst två patienter visat sig smittade av stammar med identiskt RFLP-mönster.
Molekylärepidemiologisk karakterisering av isolat från patienter med nyupptäckt tuberkulos är en kraftfull metod för att säkerställa tidigare okända smittkedjor och utbrott. Det hade inte varit möjligt att upptäcka det pågående stora kluster 49-utbrottet utan molekylärepidemiologisk typning. Under flera år typades endast resistenta isolat i Sverige.
Ett utbrott av samma magnitud som kluster 49 hade därför antagligen inte upptäckts om stammen hade varit känslig. Danmark [4] och Norge [5] har sedan flera år på detta sätt typat alla tuberkulosisolat, dvs även de känsliga, och funnit epidemiologiska samband som utan dessa metoder inte skulle ha upptäckts.
Även i Sverige har medvetenheten om värdet av molekylärepidemiologisk typning gradvis ökat. Sedan Stockholms läns landsting införde typning av alla isolat har allt fler landsting anslutit sig, och sedan år 2005 ingår alla landsting utom Västra Götaland i övervakningen. Värdet av att ha en heltäckande övervakning illustreras av att 64 (60 procent) av de 107 klustren från 2003–2005 omfattade patienter från mer än ett län.
Smitta hos barn indikator på dålig kontroll
Förekomst av tuberkulos hos barn är ett tecken på aktuell smittspridning i samhället, eftersom ett barn som insjuknar i tuberkulos oftast är nysmittat. Under perioden 1994 till och med 2005 rapporterades tuberkulos hos totalt 397 barn och ungdomar (under 18 års ålder) i Sverige. Av dessa var 107 (27 procent) födda i Sverige och med stor sannolikhet också smittade inom landets gränser. För de resterande 290, som var födda utomlands, finns inga säkra uppgifter beträffande smittland; i flera fall finns dock uppgift om smittspridning i Sverige även till utrikes födda barn och ungdomar.
Rapporter finns beträffande smittspridning från vuxna till barn på daghem och fritidshem samt även beträffande smittspridning mellan skolelever. Det faktum att flera barn hinner utveckla aktiv tuberkulos innan de upptäcks är ett tecken på att smittspridningen inte är under kontroll.
Fall av extremt resistent tuberkulos i Sverige
Resistent tuberkulos är ett globalt ökande problem. Utvecklingen och spridningen av resistent tuberkulos är en effekt av inadekvata tuberkuloskontrollprogram och ett oreglerat bruk av tuberkulosläkemedel. Kombinationsbehandling med minst tre läkemedel krävs för att motverka resistensutveckling mot använda medel.
Under senare år har resistent tuberkulos globalt blivit ett allt allvarligare problem, och multiresistent tuberkulos, MDR-tbc (dvs med resistens mot rifampicin och isoniazid och eventuellt fler antibiotika), utgör i vissa delar av världen mer än 10 procent av all tuberkulos. Särskilt i Baltikum och Ryssland har en snabb ökning av tuberkulosincidensen kombinerad med en stor andel resistent tuberkulos skett under de två senaste decennierna.
I Sverige har resistent tuberkulos ökat under senare år och utgör idag över 10 procent av alla nya fall. Mer än två tredjedelar av patienterna med resistent tuberkulos i Sverige kommer från andra länder. De flesta fall av resistent tuberkulos har därför antagits vara importfall, dvs patienterna har smittats i sina ursprungsländer. Av de 18 patienter med MDR-tbc som påvisats under 2003–2005 var 16 födda utanför Sverige. Vi har emellertid funnit att spridning av resistent tuberkulos förekommer även inom landet, vilket illustreras av spridningen av den isoniazidresistenta kluster 49-stammen.
Från Sydafrika har nyligen rapporterats om XDR-tbc, en extremt resistent form av tuberkulos med påvisad hög dödlighet [6]. XDR-tbc är multiresistent tuberkulos, som dessutom utvecklat resistens mot de två viktigaste grupperna av andrahandsläkemedel (fluorokinoloner plus injektionspreparat) som används vid behandling av MDR-tbc. En XDR-tbc-stam är alltså resistent mot flertalet läkemedel som används vid behandling av tuberkulos och alltid mot minst rifampicin, isoniazid, ofloxacin och amikacin (eller annan fluorokinolon/injektionspreparat) [WHO Global XDR-TB Task Force Meeting, Geneva, October 2006].
Problemet med utbredd resistens hos M tuberculosis är känt sedan många år men har fått ökad uppmärksamhet genom en global kartläggning som publicerades i mars 2006 [7]. Där konstateras att XDR-tbc förekommer över hela världen, men med speciellt hög frekvens i länder i forna Sovjetunionen och Asien [7, 8]. I Sverige har sedan flera år enstaka fall av XDR-tbc rapporterats. Smittskyddsinstitutet följer noga utvecklingen tillsammans med de fem tuberkuloslaboratorierna i landet.
WHO har tagit initiativ till en handlingsplan för att bromsa spridningen av XDR-tbc. Den viktigaste åtgärden för att förebygga utveckling av resistent tuberkulos är tidig diagnos och fullständigt genomförd behandling med läkemedel av god kvalitet.
Sverige följer inte WHOs rekommendationer
Det stora kluster 49-utbrottet, ökningen av tuberkulos hos barn liksom förekomsten av XDR-tbc är tydliga varningssignaler. Utvecklingen och spridningen av resistent tuberkulos i en population beror på ett dåligt fungerande tuberkulosprogram, där patienter inte fullföljer behandlingen, förloras för uppföljning eller inte identifieras.
För adekvat tuberkuloskontroll krävs enligt WHO korrekt fullföljd behandling av minst 85 procent av patienterna med smittsam lungtuberkulos [9]. Resultat från 2001 visade att endast 75 procent av smittsamma patienter hade fullföljt behandlingen [10]. Hela 12 procent hade avbrutit behandlingen eller förlorats ur sikte. Detta är långt under den standard som krävs för ett adekvat tuberkulosprogram.
WHO har identifierat problemet och initierat ett behandlingsprogram, DOTS (directly observed treatment short course). Varje enskild patient följs under hela den långa behandlingsperioden och får sin dagliga medicinering under uppsikt av sjukvårdsansvariga inom programmet. DOTS-programmet har med goda resultat tillämpats i många länder, dock endast undantagsvis i Sverige, vilket kan vara ett av skälen till att det stora kluster 49-utbrottet ännu inte är under kontroll.
För att möta de aktuella problemen med smittspridning inom Stockholm är, enligt ett landstingsbeslut i juni 2006, ett särskilt tuberkuloscentrum under uppbyggnad, som kommer att ligga under infektionskliniken, Karolinska Universitetssjukhuset. Det ska samverka med barnkliniker, lungkliniker, smittskyddsläkare och Smittskyddsinstitutet. På sikt planeras verksamheten kunna fungera som ett referenscentrum för tuberkulos i Sverige.
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.