Många minns nog »maturity onset diabetes of the young« (MODY) som någon udda form av diabetes som omnämndes i förbifarten under läkarutbildningen. Dock har de senaste årens molekylärbiologiska utveckling och möjligheten till genetisk testning avsevärt ökat intresset för denna diabetesform. Det är idag möjligt att klassificera diabetes på ett mycket mer nyanserat sätt än tidigare.
MODY är en autosomalt dominant form av diabetes, där mutationer i enstaka gener orsakar sjukdomen. Kliniskt definieras MODY som diabetes med diagnos före 25 års ålder i minst två efterföljande generationer med god metabol kontroll under minst 2 år utan insulinbehandling [1]. Genetisk testning krävs dock för en tillförlitlig MODY-diagnostik.
Det finns sex olika typer beskrivna, och i huvudsak kan dessa delas in i två grupper. Flertalet typer orsakas av mutationer i gener som kodar för transkriptionsfaktorer (MODY 1, 3, 4, 5 och 6), medan MODY 2 orsakas av mutationer i genen för glukokinas, vilket är ett enzym som fosforylerar glukos i betacellerna i pankreas (Tabell I) [2]. De flesta MODY-patienter har heterozygota mutationer, dvs de har en frisk och en skadad allel.


Står för 2–5 procent av all diabetes
Eftersom inga heltäckande incidensstudier finns, är det svårt att besvara frågan om hur vanlig MODY är, men den har föreslagits utgöra cirka 2–5 procent av all diabetes [2] (Figur 1). Det finns också rapporter om att drygt 10 procent av dem med tidigt debuterad diabetes (40 år) kan ha MODY [3]. En studie från Storbritannien har visat att frekvensen av MODY respektive typ 2-diabetes är lika hög hos barn med oklar diabetes, där typ 1-diabetes uteslutits [4]. Förhoppningsvis får vi snart säkrare incidenssiffror i Sverige, eftersom en nystartad nationell barndiabetesstudie, »Bättre diabetesdiagnos« (BDD), har som ett delmål att undersöka förekomst av MODY-mutationer.
De incidenssiffror som beskriver patientfördelningen mellan olika typer av MODY baserar sig på europeiska studier; det kan därför inte uteslutas att fördelningen kan se annorlunda ut i andra befolkningsgrupper.
MODY3 har beskrivits som den vanligaste typen av MODY och har uppskattats utgöra cirka 70 procent av all MODY i Europa, medan cirka 15 procent av patienterna skulle ha MODY2 [2, 5, 6]. Senare studier har visat att MODY1 kan återfinnas hos upp till 30 procent av alla MODY-patienter som testats negativt för MODY3 [7]. MODY4 och 5 är ovanliga och återfinns hos 5 procent av MODY-patienterna [8, 9]. Det finns bara tre familjer i världen beskrivna med mutationer i genen för neuroD1/Beta2, dvs MODY6 [10].
Patienter som misstänks ha MODY, men där inga mutationer identifierats i någon av ovanstående kända MODY-gener, brukar benämnas MODYX. Cirka 10–20 procent av europeiska patienter som uppfyller MODY-kriterier har MODYX. Motsvarande siffra i Asien kan vara så hög som 70–80 procent.


Klinisk bild och fenotypiska karakteristika
De första fenotypstudier som gjordes inskränkte sig till beskrivningar av enstaka familjer, där fenotypen till viss del var svår att värdera på grund av effekt av bakgrundsgener. På senare år har dock kommit allt fler rapporter, där man tittat på något större grupper, vilket bidragit till en klarare bild av hur dessa patienter ter sig. Några sammanfattande fenotypiska karakteristika finns beskrivna nedan.

MODY1. Denna form debuterar ofta före 25 års ålder hos personer med BMI cirka 25 kg/m2 eller lägre [7]. Högre insjuknandeålder och högre BMI kan dock förekomma [7]. MODY1 är en progressiv typ av MODY, där mutationer i HNF-4(alfa) resulterar i nedsatt alfa- och betacellsfunktion med minskad insulinfrisättning [11]. Insulinkänsligheten hos dessa patienter är jämförbar med den hos friska personer [12]. MODY1-patienter uppvisar sänkta nivåer av triglycerider sekundärt till låga nivåer av apolipoprotein C-III, vars uttryck regleras av HNF-4(alfa) [13].

MODY2. Debuten av MODY2 sker ofta under barndomen [14], men dess lindriga karaktär kan göra att den i vissa fall upptäcks sent i livet, tex i samband med någon hälsokontroll. BMI är oftast ≤25 kg/m2. Glukokinas fungerar som en glukossensor i betacellen, och inaktiverande mutationer i genen leder till nedsatt känslighet för glukos och därmed reducerad insulinfrisättning. Detta kompenseras dock genom ett lätt förhöjt fasteblodsocker [15, 16]. Sjukdomen progredierar inte och kräver vanligtvis ingen behandling.
Patienter med MODY2 är ofta små för sin ålder vid födelsen (500 g under normalvikt) om modern är frisk, medan normal födelsevikt ses om både barn och moder har MODY2 [17].

MODY 3. Primär funktionsnedsättning av betacellernas förmåga att frisätta insulin ses vid MODY3. Insulinkänsligheten hos dessa patienter är jämförbar med den hos friska personer [18]. Även om sjukdomen kan debutera i alla åldrar, insjuknar de flesta i puberteten eller i samband med graviditet, dvs tillstånd med ökad insulinresistens [19]. Fenotypen förefaller lik den som ses vid MODY1, vilket är logiskt eftersom HNF-1(alfa) och HNF-4(alfa) har föreslagits ingå i ett nätverk av transkriptionsfaktorer [20]. Förloppet är progressivt. Mikrovaskulära komplikationer förekommer i lika hög utsträckning vid MODY3 som vid typ 1-diabetes, och i likhet med andra typer av diabetes tycks den metabola kontrollen vara en viktig faktor för processen [21]. Patienter med MODY3 (och MODY1) har ökad känslighet för sulfonylurea jämfört med tex typ 2-diabetiker på grund av en störning uppströms om KATP-kanalerna (ATP-beroende kaliumkanaler, där sulfonylurea medierar sin effekt) [22].
Graviditetsdiabetes är vanligt bland MODY3-patienter och har angetts förekomma hos cirka 38 procent [18]. Retrospektiva studier av individuella MODY3-mutationer har rapporterat nedsatt födelsevikt med cirka 120 g, men detta är inte lika väl studerat som vid MODY2.

MODY 4. Den första rapporten om MODY4 som publicerades beskrev sambandet mellan transkriptionsfaktorn IPF/PDX-1 och pankreasutveckling hos ett barn med homozygot mutation i MODY4-genen och som helt saknade pankreas [23]. Även om heterozygota mutationer har föreslagits förorsaka MODY4 insjuknar patienterna senare än vid andra MODY-former.

MODY 5. Patienter med mutationer i HNF-1(beta) återfinns snarare på njurkliniker än på diabeteskliniker, eftersom de ofta har missbildningar och cystor i njurarna, förutom tidigt debuterande diabetes. De kliniska konsekvenserna av njurförändringarna varierar mycket mellan och inom olika familjer. Det har rapporterats att cirka 50 procent av patienter med renala cystor och diabetes (RCAD, renal cysts and diabetes) utvecklar dialyskrävande njursvikt före 45 års ålder [2]. Även om patienter med MODY5 uppvisar en störning av insulinsekretionen, är de klart mer insulinresistenta än patienter med tex MODY3. MODY5 är den enda typ av MODY där ketoacidos rapporterats vid insjuknandet (i ett fall) [24]. Sjukdomen är sannolikt vanligare än man tidigare trott, eftersom en del av mutationerna har missats med konventionell sekvenseringsmetodologi.

MODY 6. Få familjer har beskrivits, och det är svårt att finna någon enhetlig bild.


Diagnostik

Fördel testa patienter för MODY.
 Från medicinsk synvinkel finns det fördelar med att veta vilken specifik typ av diabetes en patient har, eftersom det kan få betydelse för val av diabetesbehandling. Som exempel på hur genotypning kan påverka behandlingsstrategin kan nämnas en 14-årig pojke som deltog i en klinisk studie som vi genomförde. I början av studien uppvisade han ett HbA1c på 5,2 procent och besvärades ofta av insulinkänningar. Efter det att diagnosen MODY2 ställts med DNA-diagnostik sattes insulin ut, och patienten har nu stabil metabol kontroll utan någon behandling.

Riskindivider bör testas. Stark anhopning av tidigt debuterande diabetes (under 30 års ålder) i flera generationer är indikation för MODY-diagnostik. Avsaknad av tecken på autoimmunitet (GAD[glutaminsyradekarboxylas]-antikroppar) eller metabolt syndrom samt ett relativt lågt insulinbehov är ytterligare indikationer. Riklig förekomst av graviditetsdiabetes i familjen ökar också misstanke om MODY. När MODY diagnostiserats hos en familjemedlem finns det skäl att testa även andra familjemedlemmar, eftersom det inte är ovanligt att MODY-mutationsbärare har utvecklat sjukdomen utan att veta om det. Sjukdomen har dessutom mycket hög penetrans (cirka 95–100 procent). Om diagnosen MODY ställts i en familj bör övriga familjemedlemmar testas med oral glukosbelastning.
Det är önskvärt att individer som i släktanalyser visar sig vara friska bärare av MODY-mutationer följs regelbundet vad gäller tex fasteglukos, HbA1c och oral glukosbelastning. Förmodligen lämpar sig en individanpassad uppföljning bäst. Fertila kvinnor kan följas med förslagsvis årlig provtagning, medan män torde kunna kontrolleras mer sällan, kanske vartannat till vart tredje år.
En nyligen publicerad studie visar att en majoritet av släktingar till MODY-patienter är positiva till att delta i genetisk testning och tycker att detta bör erbjudas tidigt under barna- eller ungdomsår [25]. Vid uppföljning 1 månad efter gentestet i studien angav också samtliga personer i studien att de var nöjda med att de genomgått testet.

Stegvis sekvensering. Om fasteglukos är förhöjt men glukosstegringen under glukosbelastning eller efter måltid är måttlig, börjar man med att sekvensera genen för glukokinas, annars genen för HNF-1(alfa). Om denna sekvensering är negativ men stark misstanke på MODY kvarstår sekvenserar man även genen för HNF-4(alfa) och eventuellt IPF-1 och HNF-1(beta).


Testning görs i Malmö. Klinisk DNA-diagnostik av MODY görs i Sverige vid Universitetssjukhuset MAS i Malmö. Pris för analys och klinisk tolkning är 6000 kronor för en MODY-gen. Vid analys av ytterligare MODY-gener tillkommer en kostnad av 3000 kronor per gen. Kostnaden för testning av övriga familjemedlemmar i en familj med säkerställd MODY är 3500 kronor. Mer information och provtagningsremiss finns tillgänglig på http://www.labmedicin.org. Kommersiell MODY-testning av MODY1, 2 och 3 görs inom Europa även vid bla universitetet i Exeter, Storbritannien, där stor erfarenhet finns av forskning kring MODY.

Svårt bedöma testresultatets kliniska relevans. Problemet med MODY-mutationer är att de oftast är specifika för en familj och att man inte med säkerhet kan avgöra om mutationen förorsakar diabetes. För detta krävs att man kan påvisa att mutationen segregerar med sjukdomen eller att den påverkar funktionen av det protein som den muterade genen kodar för. I osäkra fall kan man med kunskap om var i genen mutationen sitter göra en teoretisk uppskattning av en mutations funktionalitet.


En säkerställd diagnos kan förändra diabetesbehandlingen
Vid säkerställd diagnos av MODY2 bör man sträva efter att sätta ut all diabetesbehandling under uppföljning av HbA1c. Patienter med MODY1 och 3 är extremt känsliga för sulfonylurea, varför denna behandling kan prövas i individualiserade doser (risk finns för hypoglykemi). I en studie med åtta MODY3-patienter visade man förbättrad metabol kontroll med sänkning av HbA1c med 0,8 procent efter byte från insulin till sulfonylurea (gliklazid 20–320 mg) efter två månaders uppföljning [26]. Vidare visade studien att patienter, trots långvarig insulinbehandling (i genomsnitt 20 år), klarade bytet från insulinbehandling till sulfonylurea utan risk för ketoacidos. Eftersom MODY1 och 3 har ett progressivt förlopp behövs ofta insulinbehandling efter hand.


Billigare diagnostik i sikte
Bättre sekvenseringsteknologi kommer sannolikt att ge billigare MODY-diagnostik i en nära framtid.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.


Figur 1. Uppskattad fördelning av olika diabetestyper i Sverige. (LADA=latent autoimmune diabetes in adults; MODY=maturity onset diabetes of the young.)