Långt QT-syndrom
kan behandlas effektivt

Medfött långt QT-syndrom (LQTS) är en autosomalt dominant jonkanalsjukdom, som kan manifestera sig som svimning och plötslig död på grund av ventrikulär takykardi. Att ärftligheten är autosomalt dominant innebär att patientens barn, syskon och föräldrar har 50 procents risk att ha samma mutation som patienten och därmed risk att utveckla samma sjukdom.
Prevalensen anges mycket varierande från 1/2500 till 1/10000, motsvarande 900–3600 mutationsbärare i Sverige.
Det uppskattas att 30–50 procent av mutationsbärarna förblir symtomfria, medan 4–5 procent dör plötsligt, och att bärare av LQTS-gen har ökad risk för plötslig död eller svimning även om QT-tiden är normal. I en registerstudie med 647 obehandlade patienter med LQTS fick 13 procent hjärtstopp eller dog plötsligt före 40 års ålder under en medeluppföljningtid på 28 år [1]. QT-tid längre än 500 ms indikerar ökad risk för plötslig död eller svimning, men på grund av varierande penetrans och expressivitet är risken ökad även hos bärare med normal QT-tid, varför riskbedömning inte kan utföras endast kliniskt utan bör göras med hjälp av genanalys.
Behandling med betablockerare under en 5-årsperiod reducerade risken för svimning, hjärtstopp eller plötslig död från 0,97 per år till 0,31 per år hos probander och från 0,26 per år till 0,15 per år hos diagnostiserade släktingar, enligt en retrospektiv registerstudie [2]. Behandling med betablockerare reducerade risken för hjärtstopp eller plötslig död med 60 procent, enligt en nyligen publicerad registerstudie omfattande 812 vuxna genotypade patienter med LQTS [3]. Effekten var störst hos patienter med långa QTc-intervall (korrigerad QT-tid), den relativt låga totaleffekten kan möjligen förklaras av osäkerhet om patienten verkligen använde den ordinerade betablockeraren.

Mätning av QT-tid
QT-tiden bör alltid korrigeras för hjärtfrekvens. Hos vuxna används traditionellt Bazetts formel (QTc=QT i sekunder delad med roten ur föregående RR-intervall i sekunder), som fungerar bra vid hjärtfrekvens 60–90/min men som tenderar att överkorrigera vid hög hjärtfrekvens och underkorrigera vid låg. Normalt överstiger QTc inte 440 ms hos män och 460 ms hos kvinnor. Det kan ibland vara svårt att mäta QT-tiden; men en QTc-tid ≥480 ms utan annan förklaring anses vara patologisk, Tabell I [4]. Vid grenblock antas QTc >500 ms vara patologiskt. Hos barn, särskilt nyfödda, kan det vara svårt att bestämma T-vågens slut, QTc 440 ms anses dock vara normalt. Neonatalt anses QTc 440–470 ms vara gränsvärden, och upprepade EKG-undersökningar rekommenderas [5].
QT-tiden bör mätas i 3–5 konsekutiva slag i avledningarna II, V5 och V6, och medelvärdet från den längsta avledningen används. Det är särskilt svårt att bestämma var T-vågen slutar när T-våg och U-våg är tätt på varandra. Slutet av T-vågen ligger där den korsar den isolelektriska linjen om ingen U-våg finns (Figur 1A) eller om U-vågen är tydligt separerad (Figur 1B). När T-vågen är bifasisk mäts till den slutliga korsningen av isoelektriska linjen (Figur 1C). Ibland är det svårt att avgöra om den andra deflektionen är en del av en bifasisk T-våg eller en tidig U-våg; i sådana fall kan både QT-intervallet och QTU-intervallet mätas (Figur 1D). Bifasiska T-vågor är ofta synliga i ett flertal avledningar, medan U-vågor är tydligast i laterala prekordialavledningar. Mätosäkerheten ligger inom 20–40 ms [4].

Riskstratifiering och prognos
Barn 0–18 år. Ålder vid första svimning har stor prognostisk betydelse: svimning före 5 års ålder indikerar en svår form av sjukdomen och svimning under första levnadsåret en dålig prognos. Under barndomen har pojkar högre risk för svimning eller plötslig död; vid 15 års ålder vänder detta förhållande, sannolikt påverkat av könshormonerna [6]. Överlevt hjärtstopp ökar risken för nytt hjärtstopp eller plötslig död 13 gånger, i sådana fall är behandling med implanterbar defibrillator (ICD) indicerad [7]. Särskilt hög risk finns vid Jervells och Lange- Nielsens syndrom där 50 procent av obehandlade dör före 15 års ålder [8].

Vuxna 18–40 år. QTc >500 ms indikerar hög risk för svimning och för plötslig död, risken tycks öka successivt med ökande QTc-tid [3, 9]. Kvinnligt kön ökar risken för hjärtstopp eller plötslig död 2–3 gånger. Svimning i tidig ålder indikerar ökad risk för hjärtstopp eller plötslig död: ju fler svimningar, desto högre risk [3]. Även den som inte svimmat före 18 års ålder har ökad risk, tex har en individ med LQTS som aldrig har svimmat men som har QTc i intervallet 500–549 ms en 3 gånger ökad risk för hjärtstopp eller plötslig död jämfört med en individ med LQTS och QTc 500 ms [3].

Patient med förlängd QT-tid utan känd hereditet. Eftersom mutationen ärvs autosomalt dominant och är mycket stabil, är sannolikheten att träffa på en patient med en denovo-mutation väldigt liten. Studier har visat att andelen de novo-mutationer är mindre än 10 procent. Sannolikheten att en patient utan familjeanamnes på förlängd QT-tid, plötslig svimning eller död skall ha LQTS är således liten. För att värdera denna sannolikhet och därmed bedöma om det finns anledning att utföra genanalys kan man ha hjälp av ett poängräkningssystem där kliniska fynd, symtom och familjehistoria vägs samman (Tabell II). Ett beslut baseras oftare på en samlad klinisk bedömning än på en strikt poängräkning. Adrenerga stimuli medför avvikande repolarisation hos många LQTS-patienter. Således har infusion av adrenalin använts för att diskriminera LQT1-patienter från kontroller [11], och arbets-EKG med plötslig hög belastning kunde i en blandad LQTS-population skilja mutationsbärare med normal QT-tid från kontroller [12]. Framför allt hos barn har 24-timmars-EKG inklusive T-vågsalternans använts [13]. Värdet av dessa metoder är dock än så länge osäkert när det gäller utredning av patienter med misstänkt LQTS.

LQTS och graviditet. I en nyligen publicerad studie var risken för hjärtstopp eller plötslig död ökad 9 månader post partum (hazard-kvot 4,1, konfidensintervall 1,7–9,5), medan risken under graviditet inte var signifikant högre [14]. Behandling med betablockerare reducerade antalet händelser signifikant, och författarna konkluderade att även om små mängder betablockerare överförs till barnet via modersmjölken överväger nyttan för mamman. Risken var särskilt uttalad hos kvinnor med LQT2-mutation.

Prenataldiagnostik. Prenataldiagnostik efterfrågas vid Jervells och Lange-Nielsens syndrom, som karakteriseras av lång QT-tid, ofta >500 ms, risk för plötslig död och kongenital dövhet. Jervells och Lange-Nielsens syndrom nedärvs autosomalt recessivt och orsakas av homozygota eller sammansatt heterozygota sjukdomsorsakande mutationer i KNCQ1- eller KCNE1-genen. Prenataldiagnostik kan erbjudas när mutationer är identifierade i familjen. Prenataldiagnostik brukar sällan efterfrågas vid sjukdomar som LQTS, eftersom effektiv behandling finns att erbjuda.

Postmortaldiagnostik. Det har nyligen visats att vid plötslig oförklarad död hos unga (SUD [sudden unexplained death], dvs dödsfall efter 1 års ålder som inte kan förklaras efter obduktion) finns hos 22–35 procent en ärftlig jonkanalsjukdom, vanligen LQTS (20 procent) eller katekolaminerg polymorf ventrikulär takykardi (CPVT [cathecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia], 15 procent) [15-17]. Mot denna bakgrund förefaller det rimligt att genetisk testning för LQTS och CPVT ingår i utredningen vid SUD. I de fall där en mutation identifieras bör förstagradssläktingar erbjudas mutationsanalys och vid behov förebyggande behandling. Bland familjer med plötslig spädbarnsdöd (SIDS, sudden infant death syndrome) identifieras LQTS-relaterade mutationer hos 5–10 procent [18-20].

Behandling
Behandlingsrekommendationer sammanfattas i Fakta 1 och Fakta 2.
Alla mutationsbärare bör undvika tävlingsidrott. Ingen LQTS-patient bör simma ensam. Alla mutationsbärare måste vara medvetna om vikten av att undvika mediciner som förlänger repolarisationen. Lista över mediciner som bör undvikas kan ses på www.torsades.org/medical-pros/drug-lists/ drug-lists.htm. Det är även viktigt att undvika kaliumbrist, tex vid magsjuka eller intag av kaliumsänkande medicin.
Den grundläggande farmakologiska behandlingen är betablockad [8]. Symtomatiska mutationsbärare och även asymtomatiska mutationsbärare med förlängd QT-tid bör behandlas med betablockerare. Däremot är det inte visat att mutationsbärare med normal QT-tid har nytta av sådan behandling. Vilken betablockerare som bör användas är inte känt, men atenolol är mindre effektivt och bör undvikas [24]. Optimal dos är inte heller känd. Maximal betablockad kan försäkras genom att maximal hjärtfrekvens är högst 130/min. För att öka ordinationsföljsamheten har vi hos asymtomatiska vuxna använt en relativt låg dos, tex metoprolol 50 mg 1 gång dagligen och ökad vid behov.
Alla barn och ungdomar bör behandlas förebyggande med betablockad. Den rekommenderade substansen är propranolol med startdos 1 mg/kg kroppsvikt/dygn och successiv ökning till underhållsdos på 3 mg/kg kroppsvikt/dygn (max 4 mg/kg kroppsvikt/dygn). Vid biverkningar kan man även hos mindre barn pröva metoprolol 1–2 mg/kg kroppsvikt/dygn (max 6 mg/kg kroppsvikt/dygn), men då krävs extempore-beredningar. Upp mot tonåren är det ofta lämpligt att gå över till depåpreparat av metoprolol.
ICD är indicerad vid överlevt hjärtstopp och kan övervägas profylaktiskt hos symtomatiska patienter med Jervells och Lange-Nielsens syndrom [23] och LQT3 och vid samtidig förekomst av syndaktyli (Timothys syndrom) [25]. Pacemakerbehandling är indicerad vid brady- eller pausrelaterade arytmier [26] och vid bradykardi utlöst av betablockad. Hos patienter som fortsätter svimma trots betablockad är vänstersidig sympatisk denervering en möjlig behandling, som dock för närvarande inte utförs i Sverige [27].

Familjemottagning vid LQTS
I Sverige är patienter med LQTS en försummad patientgrupp, som i många fall inte får adekvat diagnostik och behandling. Trots att sjukdomen ofta manifesterar sig kliniskt i tonåren med svimning eller plötslig död, att dödligheten hos obehandlade patienter är hög och att effektiv terapi är tillgänglig, finns i Sverige idag inget utarbetat vårdprogram eller någon behandlingsstrategi för diagnosgruppen LQTS.
I samarbete med barnkardiolog, vuxenkardiolog och klinisk genetiker vid Norrlands universitetssjukhus i Umeå startades 2005 en strukturerad verksamhet runt patienterna med LQTS; grunden för verksamheten är en familjemottagning. Syftet med verksamheten är att ge patienter i alla åldrar adekvat diagnostik, gemensam information med genetisk vägledning, rätt behandling och klinisk uppföljning. Verksamheten ingår idag som en del i Centrum för kardiovaskulär genetik vid Norrlands universitetssjukhus.
Så kallad kaskadscreening med identifiering av familjemedlemmar är möjlig sedan genmutationerna upptäcktes på 1990-talet [28]. Probanden erbjuds molekylärgenetisk utredning, och i de fall en sjukdomsorsakande mutation identifieras kan övriga familjemedlemmar erbjudas prediktiv testning. Tillsammans med probanden görs ett släktträd inkluderande minst tre generationer (Figur2). Probanden kontaktar sina släktmedlemmar, lämnar skriftlig information och inbjudan till familjemottagning. Mutationer som orsakar LQTS är möjliga att identifiera hos 70–80 procent av familjer med klinisk diagnos.

Mottagningsverksamhet. Till mottagningen har 3–4 generationer inbjudits, vilket inneburit grupper på 6–15 personer. Medverkande personalkategorier vid mottagningen är klinisk genetiker, barnkardiolog, vuxenkardiolog, sjuksköterska, biomedicinsk analytiker och kurator. Besöket inleds med en gemensam information till alla närvarande. Informationen omfattar incidens, etiologi, diagnostik, genetisk bakgrund, familjens specifika LQTS-mutation, ärftlighetsgång, möjlighet att genomgå prediktiv testning och dess betydelse, anfallsrisk, utlösande faktorer och behandlingsstrategier. Särskild betoning läggs på information om vikten av profylaktisk medicinering och risken för intag av preparat som kan förlänga QT-tiden.
Därefter utförs provtagning (EKG och blodprov för genanalys), och i samband med detta finns utrymme för individuell medicinsk information och konsultation. Under besöket erbjuds även kuratorskontakt på plats eller som uppföljning. Resultatet av EKG-undersökningen meddelas direkt. När svaret på genanalysen föreligger efter 4 veckor meddelas detta enligt överenskommelse vid återbesök, skriftligt eller telefonledes, och eventuell fortsatt uppföljning hos barn- eller vuxenkardiolog fastställs.

Etik. Presymtomatisk diagnostik innebär att man identifierar en sjukdomsmarkör eller genetisk förändring hos en individ som inte har några symtom av en ärftlig sjukdom och där det finns möjlighet att påverka ett sjukdomsförlopp hos anlagsbäraren. Genetisk diagnostik är speciell i det avseendet att den information man får om en individ även ger information om andra individer i samma familj. Varje persons beslut påverkar andra släktingars möjlighet att fatta egna oberoende beslut.
Vid prediktiv testning är det viktigt att den undersöktes egen beslutsrätt skall tillgodoses så att personen uppfattar sin rätt att säga ja eller nej till genetisk diagnostik, en situation med verklig valfrihet för testning skall åstadkommas. Ett informerat samtycke inhämtas alltid.
Principiellt görs inga presymtomatiska test på barn eller ungdomar under 18 års ålder om det inte har en medicinsk betydelse för dem själva. Vid LQTS finns medicinsk indikation, och därför erbjuds även barnen prediktiv testning. Informerat samtycke inhämtas från tonåringar och vårdnadshavare.

Våra tre första familjeutredningar (Tabell III). I familj nummer 1 hade 6 individer diagnosen LQTS ställd via EKG med lång QT-tid. När en familjär mutation identifierades i KCNQ1-genen i familjen genomgick 37 personer prediktiv testning, 26 individer visade sig vara mutationsbärare. Ett barn som hade lång QT-tid vid upprepade mätningar vid 3 månaders ålder visade sig inte vara mutationsbärare, och behandlingen kunde avslutas.
I familj nummer 2 avled en ung man under sömn. Utredning visade lång QT-tid hos hans mor, och en familjär mutation i KCNH2-genen identifierades hos 14 av 25 familjemedlemmar.
I familj nummer 3 identifierades en svensk founder-mutation hos probanden och 17 övriga familjemedlemmar. Även i denna familj kunde behandling med betablockerare avslutas hos ett barn med lång QT-tid och som inte var mutationsbärare.

Genetisk analys
Som tidigare framgått bör genetisk analys utföras endast efter klinisk bedömning inklusive hereditetsanamnes och inte som screening efter isolerade symtom, tex svimning. I de flesta fall rör det sig om unika mutationer för en familj [29]. Missensmutationer är de vanligaste mutationerna (72 procent) följt av läsramsmutationer (10 procent), nonsens- och splice-site-mutationer, som utgör cirka 5–7 procent vardera [29].
Mutationspanoramat i den finska populationen är unikt och färgas av en stark founder-effekt, fyra mutationer förklarar tre fjärdedelar av LQTS [30]. Det finns indikation på att vi har en liknande bild i vår population, eftersom vi redan identifierat några misstänkta founder-mutationer som förklarar en stor del av fallen. Kännedom om founder-mutationer förenklar den molekylärgenetiska diagnostiken, och det innebär även mindre kostsam utredning.
Vi har använt familjeutredning regionalt men kan ta emot och utföra genetisk analys på prov från hela riket.
Avdelningen för klinisk genetik/Centrum för kardiovaskulär genetik vid Norrlands universitetssjukhus i Umeå utför sekvensering av KCNQ1- (Figur 3) och KCNH2-genen (lokus för LQT1 och LQT2), i vilka cirka 90 procent av mutationerna vid LQTS identifieras [16, 17]. Utvecklingsarbete pågår för multiplex ligeringsberoende probamplifiering (MLPA) av KCNQ1 och KCNH2, vilket beräknas vara färdigt hösten 2007; med MLPA identifieras deletioner och duplikationer som inte detekteras vid sekvensering. Sekvensering och MLPA av SCN5A (lokus LQT3), i vilken mutationer identifieras hos 5 procent av individer med LQTS, kommer att erbjudas kliniskt från slutet av 2007.
Kostnaden för en fullständig sekvensering är 5500–7000 kronor per screenad gen, mutationsanalys görs till en kostnad av 1500 kronor per familjemedlem. Sekvensering av en gen tar 3–6 månader och en mutationsanalys högst 28 dagar.

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Figur 1. Mätning av QT-tid. Slutet av T-vågen ligger där den korsar den isolelektriska linjen: A) om ingen U-våg finns eller B) om U-vågen är tydligt separerad. C) Om T-vågen är bifasisk mäts till den slutliga korsningen av isoelektriska linjen. D) Ibland är det svårt att avgöra om den andra deflektionen är en del av en bifasisk T-våg eller en tidig U-våg; i sådana fall kan både QT-intervallet och QTU-intervallet mätas.

Figur 2. Släktträd av familj med LQTS. Pilen markerar probanden i familjen. Runda symboler är kvinnor och fyrkantiga män. Fyllda symboler markerar individer med lång QT-tid och halvfyllda anlagsbärare med normal QT-tid. Avlidna individer är markerade med ett streck över symbolen.

Figur 3. Schematisk bild av det protein som kodas av KCNQ1-genen. Cirkeln (111) markerar en punktmutation i KCNQ1-genen på kromosom 11p15.5, vilket är den första identifierade svenska founder-mutationen; c.332A>G. Mutationen leder till ett aminosyrautbyte, p.Y111C (p.Tyr111Cys). En KCNQ1-mutation leder till funktionsförlust, vilket innebär ett inadekvat öppnande av kaliumjonkanalen, ett minskat jonflöde ut ur cellen, en oförmåga att upprätthålla elgradienten och därmed förlängd aktionspotential och QT-tid.

Om tabellen är svårläst hänvisar vi till nedladdningsbar pdf (längst ner på denna sida).