Varför varierar förekomsten av vissa cancerformer kraftigt mellan olika världsdelar, och varför ökar incidensen av vissa cancertyper när människor flyttar från låg- till högincidensområden?
Svaret på frågan verkar vara positiv energibalans, dvs ett högt energiintag kombinerat med låg fysisk aktivitet. Nya studier stödjer hypotesen att övervikt och högt blodsocker ökar risken för cancer och att prognosen vid prostata- och bröstcancer är sämre bland överviktiga.


Livsstil och hjärt–kärlsjukdom – ett redan känt samband
En västerländsk livsstil karakteriseras av en låg grad av fysisk aktivitet och en energität kost som är rik på socker, animaliska produkter och fett – framför allt mättat fett – och med ett lågt intag av grönsaker, frukt och fullkornsprodukter.
Denna livsstil innebär ofta en positiv energibalans, följd av övervikt och/eller insulinresistens (störd glukos–insulinbalans).
Övervikt och insulinresistens är kända riskfaktorer för typ 2-diabetes och hjärt–kärlsjukdomar. För varje enhetsökning av BMI (vikt i kg/längd i m2) ökar risken för typ 2-diabetes med cirka 20 procent [1], motsvarande cirka 3 kg viktökning för en person som är 1,70 m lång. Typ 2-diabetes är en stark riskfaktor för hjärt–kärlsjukdom, en risk som i svenska studier har uppmätts till 2–6 gånger den risk som icke-diabetiker löper [2-4].


Globala skillnader visar på livsstilens betydelse
Hjärt–kärlsjukdom är den vanligaste dödsorsaken i Sverige, men cancer är en vanligare dödsorsak upp till 75 års ålder. Incidensen av många cancerformer, bla de vanligaste cancerformerna i Sverige – prostata-, bröst- och tjock-/ändtarmscancer – är upp till 10 gånger högre i många västländer än i stora delar av Afrika och Asien (den globala fördelningen av prostata- och bröstcancer framgår av Figur 1) [6].
För många cancerformer gäller att människor som flyttar från länder med låg incidens till länder med hög incidens oftare utvecklar cancer i det nya landet än vad människor i ursprungslandet gör. Detta pekar på att livsstil påverkar utvecklingen av flertalet cancerformer. Etiologin bakom olika cancertyper är dock mindre känd än etiologin bakom hjärt–kärlsjukdom.


Övervikt och cancer
Ett stort antal analytiska studier på individnivå har visat att övervikt ökar cancerrisken, och de tydligaste sambanden har setts för cancer i matstrupe, tjocktarm, livmoder och njure [7, 8]. För prostatacancer, som utgör en tredjedel av alla cancerfall bland män i Sverige, har studier inte visat något klart samband mellan övervikt och incidens, men ett högt BMI har relaterats till en ökad risk att dö av sjukdomen. Hos kvinnor är övervikt efter menopaus förenad med ökad risk för bröstcancer, den i särklass vanligaste cancern bland kvinnor i Sverige.
I likhet med förhållandet vid prostatacancer är sambandet mellan övervikt och ökad risk att dö i bröstcancer mycket tydligare än sambandet mellan övervikt och risken att insjukna i cancern [9].


Diabetes, högt blodsocker och cancer
Typ 2-diabetes innebär en relativ insulinbrist, ofta på basis av en betydande insulinresistens, och utvecklas vanligen under många år med stigande nivåer av insulin och glukos. Typ 2-diabetes ökar risken för cancer i lever, bukspottkörtel, tjock-/ändtarm, livmoder, njure och bröst [10-12]. Mindre är känt om också måttligt förhöjda nivåer av blodsocker ökar risken för cancer. I tre nyligen publicerade prospektiva kohortstudier påvisades ett samband mellan högt blodsocker och ökad risk för cancer [13-15]; en koreansk studie med över 50000 cancerfall visade en måttlig, men tydligt ökad risk för all cancer sammantagen [13], och liknande samband observerades i en österrikisk studie [15].
I Västerbotten inbjuds invånarna sedan 1985 till en hälsokontroll vid 40, 50 och 60 års ålder. Idag har data på längd, vikt, blodtryck och blodsocker samt ett blodprov till biobanken i Umeå samlats in från mer än 100000 personer som gett sitt samtycke till användning av uppgifterna i forskning. Alla våra studier av Västerbottenskohorten har godkänts av forskningsetiska kommittén vid Norrlands universitetssjukhus.
Vid matchning av Västerbottenskohorten mot cancerregistret år 2003 identifierades 2478 cancerfall som diagnostiserats i medeltal åtta år efter provtagningen. Vi fann att den totala cancerrisken ökade för kvinnor med höga sockervärden (Figur 2) [14]. Bland män sågs ingen motsvarande generell riskökning, vilket kan bero på att höga glukoshalter var förenade med lägre risk för prostatacancer. När prostatacancerfall uteslöts från analysen var cancerrisken ökad med 17 procent för all typ av annan cancer bland män med de högsta fasteglukosnivåerna.
De enskilda tumörformer där vi såg en signifikant ökad cancerrisk med högt blodsocker var cancer i bukspottkörtel, urinvägar och livmoder samt malignt melanom.
På motsvarande sätt fann vi i en tidigare studie i Västerbottenskohorten en 29-procentig riskökning för all cancer bland kvinnor med högsta kvartilen av BMI, men ingen riskökning bland män, återigen beroende på en lägre risk för prostatacancer [16].


Prostatacancer avviker
Vår observation att höga sockerhalter var förenade med lägre risk för prostatacancer överensstämmer med studier som visat att män med typ 2-diabetes löper mindre risk för prostatacancer [17]. Vi studerade sambandet vidare i en inbyggd fall–kontrollstudie, dvs där de studerade faktorerna hade uppmätts före cancerdiagnos och där data återigen var baserat på Västerbottenskohorten. Vi fann att flera faktorer relaterade till insulinresistens – höga blodhalter av fasteglukos, HbA1c (avspeglar långtidsblodsocker), C-peptid (insulinmarkör) och leptin – var relaterade till en minskad risk för prostatacancer [18]. Tydligast var sambandet för lokaliserad cancer (Figur 3) och bland yngre män, men för avancerad cancer och bland äldre män sågs inget sådant samband.
Vi spekulerar i att testosteron, som är högre hos normalviktiga män utan insulinresistens än hos överviktiga män, stimulerar initiering och tidig tillväxt av prostatacancer. I ett senare skede av sjukdomen kan däremot övervikt och höga nivåer av glukos, insulin och/eller leptin stimulera progress av cancern. Data från flera studier av lokaliserad, avancerad och dödlig prostatacancer stödjer denna hypotes [8, 19, 20].
En hälsosam livsstil som medför normalvikt och god insulinkänslighet förefaller därför minska risken för cancer hos såväl män som kvinnor, och bland män minska risken för progress av prostatacancer.


Metabola syndromet och cancer
Metabola syndromet innefattar övervikt, insulinresistens, högt blodtryck och/eller blodfettsrubbningar. Inom kardiovaskulär forskning pågår för närvarande en debatt om vilka faktorer och nivåer som bör ingå i definitionen [21]. På senare tid har man även ifrågasatt metabola syndromets värde för att predicera sjukdom utöver vad man redan vet om risker med de enskilda faktorerna.
Inom cancerforskningen finns ännu endast några få prospektiva studier av metabola syndromet och risk. Några studier på tjock-/ändtarmscancer har visat en ökad risk vid samtidig förekomst av flera faktorer i metabola syndromet, men några studier fann också att övervikt/fetma eller högt blodsocker var för sig utgjorde en lika stor risk [22-25].
I en inbyggd fall–kontrollstudie i Västerbottenskohorten fann vi en klar riskökning hos personer med samtidig fetma, högt blodtryck och förhöjt blodsocker, men en lägre risk för faktorerna var för sig [26].


Mekanismer bakom övervikt, insulinresistens och cancer
Flera tänkbara mekanismer kan ligga bakom sambandet mellan övervikt, insulinresistens och cancerrisk (Figur 4) [7]. Studier på cell- och vävnadsnivå visar att könshormoner är en viktig faktor vid initiering av prostata- och bröstcancer. Hos män är testosteron det viktigaste könshormonet, och hos kvinnor är östrogen viktigast. Vid övervikt minskar testosteronnivåer hos män, medan överviktiga postmenopausala kvinnor generellt har högre östrogennivåer än normalviktiga postmenopausala kvinnor. Dessa förhållanden skulle delvis kunna förklara de observationer som gjorts avseende sambandet mellan BMI, diabetes, insulinresistens och risk för prostata- respektive bröstcancer.
Den generellt ökade cancerrisken vid övervikt och överviktsrelaterade tillstånd kan medieras av många faktorer. Insulin stimulerar celldelning och tillväxt i tumörer och hämmar apoptos, samtidigt som höga insulinnivåer också inducerar en ökning av biologiskt aktiv insulin-like growth factor 1 (IGF-1), ett annat hormon som ökar proliferation men minskar apoptos i tumörer. Höga glukosnivåer medför hyperinsulinemi, men höga glukosnivåer kan också i sig vara en mediator, exempelvis genom att inducera oxidativ stress [27].
Vidare har studier av olika cancertyper visat att ett ökat upptag av tumörens energisubstrat, glukos, ökar tumörens tillväxt och progress. Leptin är starkt relaterat till övervikt och insulinresistens och kan stimulera tillväxt och angiogenes i tumörer [28].
Vidare medför övervikt en låggradig kronisk inflammation, som har kopplats till flera cancerformer, tex cancer i tjocktarm och bukspottkörteln [29].


Ökning av fetma och högt blodsocker kan hejdas
Andelen personer med fetma (BMI ≥30 kg/m2) i Sverige fördubblades mellan 1988 och 2005 (Figur 5) http://www.socialstyrelsen.se, och en liknande ökande trend har observerats i såväl industrialiserade länder som utvecklingsländer [30].
Under perioden 1990–2003 ökade medelvärdet för fasteblodsocker med 17 procent i Västerbottens hälsoundersökningar. Denna utveckling innebär att vi kan förvänta oss att antalet cancerfall orsakade av positiv energibalans kan komma att öka i framtiden. I vår glukosstudie fann vi att förhöjda glukosnivåer var vanligast bland personer med fetma, men i absoluta tal var antalet personer med förhöjda nivåer högst bland måttligt överviktiga (BMI 25–29,9 kg/m2) (Figur 6) [14].
Eftersom orsakerna till övervikt och störd glukosmetabolism är kända, kan man påverka risken för många cancerformer genom att tillämpa de livsstilsråd vi redan idag vet minskar risken för typ 2-diabetes och hjärt–kärlsjukdom, dvs minska energiintaget, konsumera mindre mängd raffinerade kolhydrater och mättat fett, öka intaget av grönsaker och fibrer och ägna mer tid åt fysisk aktivitet.
En viktig kvarstående fråga är hur man bäst implementerar bestående livsstilsförändringar på individ- och befolkningsnivå. Ny kunskap behövs, varför forskning kring långsiktig beteendeförändring bör prioriteras tillsammans med forskning om translationsprocessen, dvs hur kunskaper från välgjorda randomiserade studier kan tillämpas i den praktiska verkligheten [31].

Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.


?Figur 1. Åldersstandardiserad incidens per 100 000 invånare av prostatacancer och bröstcancer världen över. Källa: GLOBOCAN 2002; IARC (International Agency for Research on Cancer) [5].



?Figur 2. Relativ risk för all cancer sammantagen, enligt WHOs kategorier av fasteglukos och 2-timmarsglukos (mmol/l) bland kvinnor och män i Västerbottenskohorten. 2-timmarsglukos är uppmätt i kapillär plasma, och förhöjda nivåer avser glukosintolerans. Källa: Diabetes Care. 2007;30:561-7 [14].



?Figur 3. Oddskvoter för prostatacancer i tertiler bland 278 män diagnostiserade med en icke-aggressiv tumör, definierad som en högt differentierad, lokaliserad tumör utan lymfkörtel- eller skelettmetastaser och med PSA-värde (prostataspecifikt antigen) =50 ng/ml. Källa: Diabetologia. 2004;47(6):1071-8 [17].



?Figur 5. Andelen män och kvinnor i åldern 16–84 år med övervikt respektive fetma, åldersstandardiserat. Källa: Socialstyrelsen: ”Folkhälsa – lägesrapporter 2006”



?Figur 6. Västerbottenskohorten 1985–2003: absolut antal och proportion av studiedeltagare med förhöjd fasteglukosnivå (=6,1 mmol/l) och förhöjd 2-timmarsglukosnivå (nedsatt glukostolerans, =8,9 mmol/l uppmätt i kapillär plasma), indelat efter BMI. Källa: Diabetes Care. 2007;30:561-7 [14].