Mer än hälften av de patienter som söker på en medicinsk akutmottagning har symtom med andfåddhet eller bröstsmärta, och de flesta av dessa patienter blir inlagda på sjukhus. I det akuta omhändertagandet ingår som regel en anamnes, klinisk undersökning, EKG, laboratorieprov och eventuell hjärt–lungröntgen. Snabbare och säkrare diagnostik av dessa patienter skulle kunna öka effektiviteten i omhändertagandet.
Natriuretiska peptider frisätts från myokard som svar på ökad väggtension. I dag används i kliniken BNP (brain natriuretic peptide) eller NT-proBNP, som är N-terminalen av BNPs förstadium proBNP. Förhöjda peptidnivåer har visats uppträda vid nedsatt myokardfunktion, såväl systolisk som diastolisk, och reflekterar förhöjda fyllnadstryck [1]. Sensitiviteten för nedsatt myokardfunktion är hög, men specificiteten är låg. Bestämning av BNP/NT-proBNP har därför använts framför allt för att utesluta hjärtsvikt, där det negativt prediktiva värdet är högt [2-4].
Vi har tidigare genomfört en studie på patienter inlagda på medicinsk klinik där vi analyserat BNP-prov taget inom 4 timmar efter ankomst till medicinsk akutvårdsavdelning. Vi fann då att det additiva värdet av BNP för diagnostik av hjärtsvikt var begränsat, eftersom mycket diagnostik redan var initierad [5]. Det fanns därför anledning att undersöka om en bestämning av natriuretiska peptider tidigare i vårdkedjan, dvs snarast efter ankomsten till sjukhus, kunde förbättra diagnostiken.
Den aktuella studien avsåg att belysa om tidig analys av NT-proBNP hos patienter som söker med andfåddhet och/eller bröstsmärta på medicinsk akutmottagning kan förbättra diagnos av bakomliggande sjukdom. Vi ville också studera om NT-proBNP taget akut är av prognostisk betydelse vad gäller överlevnad och sjukhusinläggning under 6 månader.


Material och metod
Konsekutiva patienter som sökte på akutmottagningen vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra i Göteborg och lades in på grund av huvudsymtom dyspné och/eller bröstsmärta inkluderades. Ett formulär med uppgifter om patientens symtom fylldes i av undersökande läkare. Denna skulle också ange den preliminära diagnosen på basis av sjukhistoria och tillgängliga provsvar, förutom NT-proBNP som inte fanns tillgängligt under vårdtillfället. Alla andra prov som bedömdes nödvändiga enligt föreliggande rutin användes vid diagnostiken, exempelvis EKG och TnT (troponin T). I samband med den första provtagningen togs ett blodprov för analys av NT-proBNP (ELECYS, Roche Diagnostics). Referensvärde under 65 år: 334 ng/l för kvinnor och 227ng/l för män.
Beroende på de symtom som föranledde besöket indelades patienterna i två grupper: en med bröstsmärta och en med dyspné som huvudsymtom. Slutlig diagnos inhämtades retrospektivt från journal. Hjärtsviktsdiagnos i sluten vård har nyligen validerats [6]. Efter 6 månader gjordes en uppföljning avseende huruvida patienten avlidit eller återinlagts.


Statistik
Grupperna jämfördes med Mann–Whitneys U-test och Spearmans rangkorrelationstest (ålder/vårdtid vs NT-proBNP).


Resultat
Av de 277 konsekutiva patienterna uteslöts 77 på grund av ofullständiga uppgifter i formulären. Resterande 200 patienter fördelade sig på 100 med bröstsmärta (grupp A) och 100 med dyspné (grupp B). I B-gruppen hade 38 patienter även bröstsmärta. Åldern var 19–94 år, median 72 år; 53 procent var kvinnor. Patienterna i dyspnégruppen var mellan 19 och 93 år, med något högre medianålder på 75 år. Av Figur 1 framgår preliminär diagnos på akutmottagningen respektive utskrivningsdiagnos.
Av samtliga patienter hade 44 procent ischemisk hjärtsjukdom (IHD) som preliminär diagnos. Totalt 25 procent fick IHD som slutdiagnos; av dessa hade 82 procent (41 av 50) misstänkt IHD också som preliminär diagnos. Preliminär diagnos hjärtsvikt ställdes hos 50 patienter (25 procent). Av dessa erhöll 68 procent även slutdiagnosen hjärtsvikt, vilken sammanlagt ställdes hos 44 patienter (22 procent av samtliga patienter och 39 procent av dem som angav dyspné). I gruppen patienter med bröstsmärta misstänktes hjärtsvikt preliminärt inte hos någon patient, men 5 patienter fick denna slutdiagnos.
Av de 67 patienter som misstänktes ha IHD i gruppen med bröstsmärta fick 35 (52 procent) också denna slutdiagnos. I gruppen med dyspné fick 13 patienter slutdiagnosen IHD, och av dessa hade 6 patienter också IHD som preliminärdiagnos.
Slutdiagnosen »övrigt« fick 41 procent av patienterna i bröstsmärtegruppen och 32 procent av patienterna i dyspnégruppen. Av dessa sammanlagt 75 patienter hade 17 patienter kraftigt förhöjd NT-proBNP-koncentration, >800 ng/l. Vid eftergranskning av journalerna hos dessa 17 patienter fann vi följande slutdiagnoser:
• Förmaksflimmer/-fladder, 13 patienter
• Sinustakykardi, 1 patient
• Pankreatit (NT-proBNP 3520 ng/l), 1 patient
• Bröstsmärta UNS (NT-proBNP 2630 respektive 32700 ng/l), 2 patienter

Extrakardiell orsak förelåg således hos 3 patienter (18 procent) av dem med kraftigt förhöjd NT-proBNP-koncentration.
Patienten med NT-proBNP 32700 ng/l vårdades med diagnosen bröstsmärta UNS; patienten hade dock tät aortastenos, hjärtsvikt och ischemisk hjärtsjukdom sedan tidigare och var en av de patienter som avled inom 6 månader.
I Tabell I finns olika preliminära diagnoser och utskrivningsdiagnoser för kardiovaskulär diagnos, IHD och hjärtsvikt. De preliminära diagnoserna var ofta IHD och hjärtsvikt. Slutdiagnosen ändrades ofta för de dyspnépatienter som akut fick IHD-diagnos.
Vid hjärtsvikt förelåg signifikant högre medianvärden av NT-proBNP. Samtliga patienter med slutdiagnos hjärtsvikt hade NT-proBNP >400 ng/l, och 95 procent hade >600 ng/l.
I bröstsmärtegruppen (Tabell II) hade kvinnor något högre medianvärde än män (262 mot 108 ng/l; P=0,03). I dyspnégruppen förelåg ingen signifikant skillnad mellan män och kvinnor. Det var en signifikant korrelation mellan NT-proBNP och ålder (r=0,64; P0,001).

Av samtliga 200 patienter återinlades 65 (33 procent) inom 6 månader. Dessa patienter (Tabell III) hade ett NT-proBNP-värde på 1340 ng/l jämfört med 208 ng/l hos de som inte återinlades inom 6 månader (P0,001). De 19 patienter (9,5 procent) som avled hade en mediankoncentration på 6160 ng/l jämfört med 399 ng/l hos de överlevande patienterna.
Återinläggning eller död inträffade hos sammanlagt 77 patienter (34 procent). Dessa patienter hade signifikant högre medianvärde av NT-proBNP, 15000 ng/l, än patienter utan dessa händelser, där medianvärdet av NT-proBNP var 203 ng/l (P0,001).
Sensitivitet, specificitet, negativt och positivt prediktivt värde räknades för samtliga patienter med avseende på mortalitet och återinläggning inom 6 månader (Tabell IV). Vi fann att vid lägre NT-proBNP ökade sensitivitet och negativt prediktivt värde och vid högre NT-proBNP ökade specificitet och positivt prediktivt värde. I Figur 2 är detta presenterat i en sk ROC-kurva (ROC = receiver-operating characteristic). Den optimala koncentrationen av NT-proBNP är 593 ng/l, vilket ger 68 procents sensitivitet och 68 procents specificitet.


Diskussion
Blodkoncentrationen av NT-proBNP hos patienter som sökte på grund av dyspné och/eller bröstsmärta visade vid första blodprovet att
• hög koncentration av NT-proBNP var starkt relaterad till mortalitet och återinläggning inom 6 månader
• NT-proBNP 100 ng/l innebar extremt låg sannolikhet för död eller mortalitet inom 6 månader efter provtagningen med negativt prediktivt värde på 98 procent
• NT-proBNP >5000 ng/l innebar hög sannolikhet för död eller återinläggning inom 6 månader med positivt prediktivt värde på 72 procent
• hög koncentration av NT-proBNP var starkt relaterad till kardiovaskulär diagnos; bland patienter med slutdiagnos »övrigt« och högt NT-proBNP (>800 ng/l) hade 82 procent egentligen en kardiell genes med antingen förmaksflimmer/-fladder eller tät aortastenos när provet togs.

Tidigare studier har visat att hög blodkoncentration av NT-proBNP/BNP innebär hög risk för mortalitet och morbiditet [7] och akut hjärtsvikt [2, 3, 8] samt ökad risk för akut koronart syndrom [9-11]. Flera studier har tidigare påvisat ett starkt samband mellan BNP/NT-proBNP och akut hjärtsvikt [2, 3, 8], vilket ger stöd för användning av analysen vid diagnostik av detta tillstånd.
Våra fynd överenstämmer också med tidigare studier som visat att BNP och NT-proBNP predikterar mortalitet och morbiditet [6, 9-12] hos patienter med såväl akut kranskärlssjukdom som hjärtsvikt.
Gardner och medarbetare [7] studerade 142 patienter med svår hjärtsvikt och fann att en enda mätning av NT-proBNP var bättre prognostisk markör än LVEF (vänsterkammarejektionsfraktion), VO2 (max syreupptag) eller HFSS (Heart Failure Survival Score).
Harrison och medarbetare [12] följde 325 patienter under 6 månader efter besök på akutmottagningen på grund av dyspné och fann att stigande BNP-nivåer var associerade med progressiv försämring. BNP-koncentration >480 pg/ml innebar en 51-procentig risk att få en kardiovaskulär händelse inom 6 månader.
de Lemos och medarbetare [10] publicerade den första studien av patienter med instabil kranskärlssjukdom; en kohortstudie som inkluderade 2525 patienter med akut koronart syndrom, av vilka 1698 hade instabil kranskärlssjukdom. De fann att 10-månadersmortaliteten ökade med stigande nivåer av BNP.
Galvani och medarbetare [9] studerade 30-dagarsmortaliteten hos 1756 patienter med akut koronart syndrom och EKG- förändringar, och de fann att NT-proBNP var associerat till dödlighet och en oberoende riskfaktor för allvarlig hjärtsvikt.
I en sammanvägd analys från fyra studier av Januzzi och medarbetare [13] presenterades 1256 patienter med misstänkt akut hjärtsvikt. Man föreslår här åldersrelaterade brytpunkter för NT-proBNP med 450, 900 och 1800 ng/l för åldrarna 50, 50–75 och >75 år. Detta gav 90 procents sensitivitet och 84 procents specificitet för akut hjärtsvikt. En icke-åldersrelaterad brytpunkt på 300 pg/ml gav ett negativt prediktivt värde för akut hjärtsvikt på 98 procent. NT-proBNP >5180 pg/ml hos patienter med akut hjärtsvikt var en stark riskfaktor för mortalitet inom 76 dagar. Skillnaden i NT-proBNP-koncentration för kvinnor och män vid akut hjärtsvikt var inte signifikant.
Njurfunktion liksom anemi har betydelse för koncentrationen av NT-proBNP [14], eftersom peptiden utsöndras via njurarna. Värden måste därför relateras till om nedsatt njurfunktion föreligger, vilket ofta är fallet hos äldre patienter med hjärtsvikt. Beroende på vår initiala frågeställning har vi inte studerat betydelsen av vare sig njurfunktion eller anemi i vårt material.
Sambandet mellan arytmier och NT-proBNP är mindre studerat, men man har sett att förhöjd blodkoncentration är relaterad till takyarytmi. Engelmann och medarbetare [15] visade tex att fysisk ansträngning och förmaksflimmer leder till ökning av peptidnivåerna i blodet. En annan analys gjordes av Knudsen och medarbetare [16] innefattande 1431 patienter från »Breathing Not Properly«-studien; samtliga hade akut dyspné, och 292 patienter hade även paroxysmalt/permanent förmaksflimmer. I BNP-prov som togs vid ankomsten fann man att hos patienter utan hjärtsvikt (men inte hos dem med hjärtsvikt) var förmaksflimmer förenat med signifikant högre BNP-nivåer.
Vi kan konstatera att arytmi borde ha inkluderats i gruppen kardiovaskulära diagnoser, eftersom vi fann att högt NT-proBNP i gruppen »övrigt« i majoriteten av fallen sannolikt berodde på en bakomliggande arytmi. Hela materialet har dock inte granskats med tanke på om där förelåg arytmi eller inte. Det är därför möjligt att det döljer sig fler arytmier bland patienter med lågt NT-proBNP.


Klinisk betydelse
Vid mycket högt NT-proBNP (>5000 ng/l) ter sig intensifiering av diagnostik och handläggning/behandling motiverad mot bakgrund av den stora risk som föreligger för död eller återinläggning på sjukhus inom de närmaste 6 månaderna.
Vi vet fortfarande inte säkert om ändrad handläggning av dessa patienter, med vägledning av provsvaret, faktiskt leder till minskad mortalitet/morbiditet eller ökat välbefinnande. Detta behöver kartläggas med nya studier.

Ett lågt NT-proBNP (100 ng/l) hos patient som saknar objektiva tecken på ischemisk hjärtsjukdom kan underlätta bedömningen och handläggningen av dessa patienter på akutmottagningen, som tillägg till redan befintliga metoder.
Arytmi kan orsaka kraftigt förhöjd NT-proBNP-nivå även utan samtidig annan hjärtsjukdom och innebär då kraftigt ökad risk för mortalitet/morbiditet. Några slutsatser kring hur detta ska tolkas kan dock inte dras av vår studie.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.


Figur 1. Preliminär diagnos på akutmottagningen och utskrivningsdiagnos: alla patienter med bröstsmärta och/eller andnöd. (KOL = kroniskt obstruktiv lungsjukdom, IHD = ischemisk hjärtsjukdom.)



Figur 2. ROC-kurva (receiver-operating characteristic). Optimal blodkoncentration av NT-proBNP för sensitivitet/specificitet att upptäcka patienter med utfallshändelsen död eller återinläggning inom 6 månader var 593 ng/l.



Om tabellen är svårläst hänvisar vi till nedladdningsbar pdf (högst upp på denna sida).



Om tabellen är svårläst hänvisar vi till nedladdningsbar pdf (högst upp på denna sida).



Om tabellen är svårläst hänvisar vi till nedladdningsbar pdf (högst upp på denna sida).