Fosterekokardiografisk diagnostik av medfödda hjärtfel (vitium organicum cordis, VOC) har funnits tillgänglig internationellt sedan slutet av 1970-talet [1, 2]. Vid den barnkardiologiska enheten i Stockholm har det sedan tidigt 1980-tal erbjudits diagnostik av fosterhjärtats struktur, funktion och rytm, såväl som bedömningar av foster med extrakardiella missbildningar och graviditetskomplikationer, med risk för hemodynamiska problem [3]. Indikationerna för strukturell undersökning har varit riskgraviditeter, enligt samma mönster som nyligen redovisats av Åmark och medarbetare [4].
Under senare år har vi dock kunnat konstatera att ett ökande antal gravida utan riskfaktorer för att få ett barn med hjärtmissbildning remitterats, då man vid en obstetrisk ultraljudsundersökning misstänkt att fostret har ett hjärtfel.


Prenatal screening för medfött hjärtfel
Till skillnad från situationen i många länder i Europa har det i Sverige funnits en restriktivitet runt fosterdiagnostik. Efter att Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) 1998 uttalat sitt stöd för fosterdiagnostik [5] har dock de flesta ultraljudsenheterna i Stockholms läns landsting gradvis inkluderat en standardiserad projektion visande hjärtats förmak och kammare, sk fyrkammarbild, i den allmänna fosterdiagnostiska screening som utförs i andra trimestern (vecka 18-ultraljudet). Samtidigt har den svenska nackuppklarnings(NUPP)-studien under tiden 1999–2002 inkluderat en stor del av de gravida kvinnorna i Stockholmsregionen [6].
I två delstudier inom ramen för NUPP-studien konstaterades sammanfattningsvis att rutinen med vecka 12–14-ultraljud med nackuppklarning var en okänslig screeningmetod för VOC. Rutinen med ultraljud kring vecka 18 föreföll vara överlägsen, men detektionsgraden för VOC med båda metoderna var låg [7, 8]. Eftersom de flesta obstetriska ultraljudsmottagningarna i Stockholm införde generell screening för hjärtfel i vecka 18-ultraljudet parallellt med att NUPP-studien genomfördes speglar dessa resultat [7, 8] en tidig fas av lärande.
Då nu också våra egna kliniska erfarenheter från den fosterkardiologiska verksamheten på Astrid Lindgrens barnsjukhus talar för att dessa förhållanden ändrats har vi sett det som angeläget att närmare kartlägga hur den prenatala VOC-diagnostiken utvecklats i Stockholm, inte bara de senaste åren utan också i ett längre tidsperspektiv. Presentationen fokuserar helt på indikation, diagnos och utfall vid hjärtfel, medan foster med arytmi och funktionella hemodynamiska störningar utelämnats.


METOD
Den barnkardiologiska enheten vid Astrid Lindgrens barnsjukhus är den enda högspecialiserade foster- och barnkardiologiska verksamheten inom Stockholmsregionen. Förutom patienter remitterade från obstetriska ultraljudsmottagningar och mödravårdscentraler i det egna landstingsområdet finns även ett begränsat inflöde av utomlänspatienter för i första hand fosterkardiologisk diagnostik.
Sedan 1989 har alla fosterekokardiografiska undersökningar fortlöpande registrerats i en databas med information om graviditetslängd, indikation för undersökning, fostrets diagnos och i möjligaste mån också kompletterats med graviditetens förlopp och utfall. De graviditeter som avbrutits efter att ett hjärtfel diagnostiserats har som regel följts upp med PAD-undersökning. Under perioden 1989–2004 registrerades 2520 undersökningar, som nu följts upp och analyserats. Alla foster med hjärtfel följdes upp med genomgång av journaler och, om obduktion utförts, även obduktionsutlåtanden.
Vid analys av prevalens och prenatal detektionsgrad av komplext VOC inkluderades endast gravida och barn från Stockholms län under tidsperioden 1996–2004. Ur vår egen barnkardiologiska databas erhölls uppgifter om födda barn med komplext VOC. I denna databas, som togs i bruk 1993, har vi haft som intention att registrera alla levande födda barn med komplext hjärtfel. Slutligen inhämtades födelsetalen under studieperioden från Statistiska centralbyrån (SCB).
Komplext VOC definierades som ett hjärtfel som krävde operation eller kateterintervention före 1 års ålder eller bedömdes som inoperabelt. Kammarseptumdefekt (VSD) inkluderades i denna grupp om den var symtomgivande trots farmakologisk behandling eller var förenad med pulmonell hypertension. Pulmonalstenos inkluderades om den var ductusberoende och/eller krävde omedelbar åtgärd. Öppetstående ductus arteriosus (PDA) och förmaksseptumdefekt (ASD) inkluderades inte i vår definition av komplext VOC. För statistisk bearbetning användes Mann–Whitney U-test och (chi)2-analys. Bayes´ beräkningar för sensitivitet, specificitet samt positivt och negativt prediktivt värde utfördes med hjälp av »the University of British Columbia calculator«, www.Healthcare.ubc.ca.


RESULTAT
Under perioden 1989–2004 ökade det årliga antalet fosterekokardiografiska undersökningar 4–5 gånger, samtidigt som antalet prenatala VOC-diagnoser ökade drygt 8 gånger. Totalt genomfördes 2520 undersökningar på 1739 foster, inklusive de som utfördes på annan indikation än att primärt bedöma hjärtats struktur, varav 154 foster fick en VOC-diagnos. Hos gravida från Stockholm läns landsting bedömdes 112 foster ha ett komplext hjärtfel. Av dessa diagnostiserades 93 inom den tidsperiod (1996–2004) som användes för analys av prevalens och detektionsgrad av VOC i Stockholm (Tabell I).
Indikationen för och utfallet vid den första fosterekokardiografiska undersökningen av samtliga 1739 graviditeter redovisas i Tabell II. Då mer än 50 procent av alla prenatala VOC-diagnoser ställts under den senaste treårsperioden valde vi att jämföra denna med en period som inkluderar samtliga övriga undersökningar genomförda under 1989–2001. Den vanligaste indikationen för undersökning under båda dessa perioder var tidigare förekomst av hjärtfel hos syskon eller föräldrar. Lugnande besked kunde lämnas till 98 procent av dessa.
Avvikande eller ofullständig fyrkammarbild var den indikation där vi under båda perioderna fann högst andel hjärtfel. Vidare noterades att denna indikation blivit vanligare samtidigt som andelen prenatalt diagnostiserade VOC i denna grupp ökat mellan de två tidsperioderna, från tidigare 41 procent till 66 procent (P0,001). Drygt 80 procent (75/91) av alla foster som fått VOC-diagnos under 2002–2004 hade remitterats till oss för att ett hjärtfel misstänkts vid en obstetrisk ultraljudsundersökning.
Ökad nackuppklarning låg till grund för prenatal VOC-diagnos hos tre foster, varav ett med komplext hjärtfel. I Stockholm identifierades ytterligare ett foster med ökad nackuppklarning och komplext VOC, som dock aldrig remitterades för fosterekokardiografisk undersökning. Andelen hjärtfel hos de foster som remitterats på grund av ökad nackuppklarning var högre under den senare tidsperioden, vilket sannolikt beror på att indikationen för fosterekokardiografisk undersökning skärptes under tiden för NUPP-studiens genomförande. Med nuvarande indikation (nackuppklarning >3,5 mm) var andelen foster med VOC 18 procent, vilket är väl i nivå med den som noterades hos foster med extrakardiella missbildningar eller hydrops.
Vi fann också att VOC-diagnos började ställas allt tidigare under graviditeten. Under perioden 2002–2004 ökade andelen foster med hjärtfel som diagnostiserades upp till fulla 22 graviditetsveckor från 38 till 69 procent (P0,001) (Tabell III).
I Tabell IV redovisas alla 154 prenatalt diagnostiserade hjärtmissbildningar. Knappt hälften var av mycket komplex natur där hjärtat hade en klart avvikande position (i torax och/eller i relation till magsäcken), abnorm storlek och/eller uttalad disproportion mellan höger och vänster kammare.
Ungefär 20 procent utgjordes av defekter i kammarseptum med/utan samtidig missbildning i atrioventrikularklaffar och förmaksseptum. Dessa missbildningar är ofta lokaliserade till den del av kammarskiljeväggen som ses i en fyrkammarbild men kräver större färdighet för att identifieras. Defekter i den membranösa delen av kammarens skiljevägg ses dock huvudsakligen i utflödesbilder från vänster kammare och tillhör de hjärtmissbildningar som ofta ses vid kromosomavvikelse och extrakardiell missbildning, vilket bidrog till att de diagnostiserades fetalt. Antalet hjärtfel lokaliserade till höger och vänster kammares utflöden och/eller de båda artärerna (Fallots anomali, transposition av de stora artärerna och coarctatio aortae) som diagnostiserades prenatalt var litet. Dessa hjärtfel var i de flesta fall associerade med normal fyrkammarbild.
Förloppet efter diagnos åskådliggörs i Figur 1. Avbrytande, intrauterin fosterdöd (IUFD) och spädbarnsdöd (1 års ålder) sågs i 43 procent, 8 procent respektive 14 procent. Av de graviditeter som fick en prenatal VOC-diagnos upp till och med 22 fulla graviditetsveckor (22 veckor + 0 dagar) valde 66/87 (76 procent) att avbryta graviditeten (Tabell V). Hos knappt 40 procent (25/66) av de foster som aborterades förelåg förutom hjärtfelet även en kromosomavvikelse eller en allvarlig extrakardiell missbildning (diafragmabråck, skelett-, njur- och ansiktsmissbildning). Hos övriga drygt 60 procent (41/66) förelåg genomgående ett mycket komplext hjärtfel, där den övervägande delen utgjordes av variationer på enkammarhjärtan med eller utan heterotaxi. Dessutom förelåg inte sällan ytterligare komplicerande faktorer, som nedsatt kammarfunktion, betydande klaffläckage, hydrops eller risk för hypoplasi av lungkärlbädden (hypoplastiskt vänsterhjärta med restriktivt foramen ovale). Inte i något enskilt fall har vi funnit att en inducerad abort utfördes som en följd av en falskt positiv fetal VOC-diagnos.
Analys av prevalens och prenatal detektionsgrad av komplexa hjärtfel begränsades till gravida från Stockholms län och tidsperioden 1996–2004 (Tabell VI). Under denna period föddes 203028 barn samtidigt som vi identifierade en komplex hjärtmissbildning hos 490 av dessa före eller efter födelsen, vilket – enligt vår definition av komplext VOC –ger en prevalens som årligen varierade mellan 2,1 och 2,8 (medel 2,4) per 1000 graviditeter i populationen. Antalet prenatala diagnoser (P0,05) och den prenatala detektionsgraden för komplext VOC (P0,001) ökade under tidsperioden. Under 1996–2001 upptäcktes ca 10 procent av de komplexa hjärtmissbildningarna prenatalt, medan drygt 30 procent upptäcktes under de följande tre åren.
Detektionsgraden var också högre efter än under tiden för NUPP-studiens genomförande (1999–2002), 34 procent jämfört med 19 procent (P0,005). Utan hänsyn tagen till typ av hjärtfel eller hur det upptäckts, via obstetrisk ultraljudsscreening eller förekomst av en riskfaktor, beräknades den obstetriska verksamhetens samlade förmåga att detektera komplext VOC under perioden 2002–2004 ha en sensitivitet på 32 procent (25–39 procent, 95 procents konfidensintervall), en specificitet på 99,3 (99,3–99,4) procent, ett positivt prediktivt värde på 11 (8–13) procent och ett negativt prediktivt värde på 99,8 (99,8–99,9) procent.
För de mest komplexa hjärtfelen, varianter på enkammarhjärtan, ökade detektionsgraden mest. Under perioden 2002– 2004 identifierades 75 procent (27/36) av alla graviditeter med varianter på enkammarhjärtan och 81 procent (13/16) av alla graviditeter med hypoplastiskt vänsterkammarsyndrom (HLHS). Utflödesanomalier, som transposition av de stora kärlen (TGA), Fallots anomali (ToF) och coarctatio aortae (CoA), identifierades mer sällan. Under perioden 1996–2001 var frekvensen för prenatal upptäckt av TGA 3 procent, av ToF 9 procent och av CoA 0 procent. Under den senare studerade perioden 2002–2004 var motsvarande siffror: TGA 10 procent, ToF 25 procent och CoA 10 procent.


DISKUSSION
Denna studie beskriver hur den prenatala VOC-diagnostiken inom Stockholmsregionen förändrats under en tidsperiod på drygt 15 år. Samtidigt som det årliga antalet riktade fosterekokardiografiska undersökningar ökat drygt fyra gånger har antalet undersökta graviditeter där fostret hade en hjärtmissbildning ökat ungefär dubbelt så mycket. Mer än 50 procent av alla fetala VOC-diagnoser ställdes under den senaste treårsperioden och i drygt 80 procent av fallen efter att fosterhjärtat bedömts som avvikande vid en obstetrisk ultraljudsundersökning. I endast 20 procent av fallen fanns en riskgruppsindikation. Den prenatala VOC-diagnosen har också ställts allt tidigare under graviditeten.
I praktiken införde flertalet obstetriska ultraljudsmottagningar i Stockholmsregionen en fyrkammarbild av fostrets hjärta i vecka 18-ultraljudet efter 1999. Detta har haft avgörande betydelse för utvecklingen under den senaste treårsperioden, då vi kunde notera en detektionsgrad för komplexa hjärtmissbildningar på drygt 30 procent, under 2004 till och med överstigande 40 procent.


Varierande detektionsgrad – felkällor
Resultaten av screening för VOC med fyrkammarbild i en oselekterad eller lågriskpopulation har i en lång rad studier visat en kraftigt varierande detektionsgrad (5–60 procent) för komplext hjärtfel [9-16]. I arbeten av Westin och medarbetare [7, 8] görs en noggrann genomgång av orsaker till variationen, som kan förklaras av organisationens skicklighet, studiens design och population, hur komplext VOC definierats samt hur komplett uppföljningen av de nyfödda varit.
Vår detektionsgrad kan bli något högre jämfört med en del andra arbeten, då vi avstått från att inkludera barn med ballongdilaterad, icke-ductusberoende pulmonalstenos och restriktiv kammarseptumdefekt åtgärdade under första året, vilka med en annan behandlingskultur hade lämnats till senare behandling. Dessa exklusioner motiveras även av att missbildningarna ur ett kliniskt perspektiv inte kan betraktas som komplexa, då det finns en utmärkt behandling med mycket goda resultat. Vår definition av komplext VOC bidrar också till den något låga prevalensen av komplexa hjärtfel (2,4/1000), jämfört med en del andra arbeten där en nivå på 3,3–4,3/1000 graviditeter redovisas [8, 17-19].
Foster som aborterats tidigt på grund av kromosomavvikelser eller extrakardiell missbildning utan att ha varit hos oss för kardiologisk diagnostik kan också bidra till vår lägre prevalens. Ett under åren allt bättre samarbete med fosterpatologin i Stockholm gör oss dock säkra på att denna felkälla är liten och att den har minskat med tiden. Ofullständig registrering av nyfödda med komplext VOC bedömer vi också vara en liten felkälla då alla dessa barn diagnostiseras och kontrolleras på vår egen barnkardiologiska enhet. Med dessa mindre reservationer bedömer vi att våra data väl beskriver utvecklingen av den prenatala hjärtdiagnostiken i Stockholmsregionen över tiden. Resultaten från senare år ger också ett historiskt perspektiv på den detektionsgrad på 15 procent (9/60) som redovisades i det svenska NUPP-projektet [8], då fyrkammarbilden nyligen börjat införas i vecka 18-ultraljudet.
I en nyligen publicerad svensk studie redovisas en detektionsgrad på 21 procent (30/145) av komplexa hjärtfel under 1999–2003 i den Södra sjukvårdsregionen [20]. Jämfört med vår studie har man i denna använt en betydligt snävare definition av komplext hjärtfel och exkluderat alla trisomier med undantag av Downs syndrom, vilket sannolikt är bidragande orsaker till den förhållandevis låga prevalensen (1,8/1000) som redovisas för »major congenital heart defects«. Utan hänsyn tagen till hur dessa skillnader, mellan denna studie [20] och vår egen, kan påverka detektionsgraden kan vi konstatera att den är identisk med den från Stockholm, 21 procent (58/ 273), under samma tidsperiod.


De mest komplexa hjärtfelen upptäcks
Vi har i denna uppföljning kunnat bekräfta att det framför allt var de mest komplexa hjärtfelen som upptäcktes prenatalt, inte sällan i kombination med extrakardiell missbildning eller kromosomrubbning, medan ductusberoende utflödesanomalier hittades i betydligt mindre omfattning. Detta avspeglas också i förloppet, med en generellt hög mortalitet även i gruppen som fortsatte sin graviditet, vilket är i linje med tidigare arbeten [16, 21]. I drygt 40 procent av graviditeterna, motsvarande tre fjärdelar av de där VOC-diagnosen ställdes upp till och med 22 fulla graviditetsveckor, valde den gravida kvinnan att avbryta graviditeten. Hos knappt 40 procent av de foster som aborterades förelåg samtidigt en kromosomavvikelse eller allvarlig extrakardiell missbildning. Hos övriga 60 procent förelåg ett mycket komplext hjärtfel, som hos de allra flesta var av enkammartyp.
Dessa data överensstämmer förhållandevis väl med en sammanställning från 17 centra i Storbritannien 1993–1995 omfattande 1124 graviditeter med prenatalt diagnostiserade hjärtfel [16]. Av samtliga dessa kvinnor valde 50 procent att avbryta graviditeten. Då diagnosen ställdes före 23 graviditetsveckor var andelen 61 procent, och hos de kvinnor där den ställdes före 19 veckor var den 70 procent. Oavsett graviditetslängd avbröts 70 procent (260/373) av de graviditeter där det hos fostret påvisats ett hypoplastiskt vänsterhjärta eller annan enkammarmissbildning.


Utveckling mot fler fullbordade graviditeter
I senare arbeten från högspecialiserade enheter i länder där screening har pågått under en längre tid är andelen mindre svåra, ofta korrigerbara hjärtfel betydligt större. Detta leder till en lägre andel inducerad abort. Våra data har insamlats under en lång tidsperiod, från en stor region med många obstetriska ultraljudsmottagningar, där hjärtundersökning gradvis införts och på flera mottagningar fortfarande är under tidigt införande i den allmänna fosterdiagnostiska screeningen, vilket resulterat i en stor andel mycket komplexa hjärtfel och inducerade aborter. Under senare år har även vi börjat se en ökad detektion av mindre komplicerade hjärtfel före 22 fullbordade graviditetsveckor och en andel graviditetsavbrytande, som nu sjunkit till drygt 60 procent. Nikkilä och medarbetare [20] rapporterar en förhållandevis låg frekvens graviditetsavbrytande på 30 procent (7/23) i den Södra sjukvårdsregionen men beskriver också i samma artikel hur den stigit till närmare 50 procent efter studiens avslutande.


Vikten av saklig information
Informationen, utifrån ett fostermedicinskt perspektiv, är en viktig del av det underlag som den gravida kvinnan och de blivande föräldrarna behöver för att fatta beslut under graviditeten. Vid den barnkardiologiska enheten i Stockholm genomförs den fosterkardiologiska undersökningen av en barnkardiolog med fosterkardiologisk kompetens. Före undersökningen informeras om dess syfte, möjligheter och begränsningar. Efter undersökningen informeras sakligt om diagnos, diagnosens säkerhet, begränsningar och risken för förändring under fortsatt graviditet, behandling samt prognos. Det är även viktigt att belysa den ökade associationen med kromosomavvikelser och syndrom, vilket leder till utvidgad anomaliscreening och ställningstagande till kromosombestämning.
Möjligheten till inducerad abort diskuteras när detta är förenligt med gällande lagstiftning, men något beslut om avbrytande tas inte förrän patienten följs upp hos patientansvarig obstetriker. Kontakt med kurator etableras rutinmässigt i denna process. I dessa fall strävar vi även efter en second opinion från den barnkardiologiska gruppen. En uppföljande kontakt för kompletterande information erbjuds regelmässigt.


Utflödesanomalier och detektionsgrad
Den låga detektionsgraden för utflödesanomalier i vårt material är inte förvånande, då utflödesbilder inte inkluderats i rådande screening. Genom kontinuerlig och systematisk utbildning och tillägg av utflödesbilder från båda kammare kan man uppnå en detektionsgrad av komplexa hjärtfel som närmar sig 75 procent [17-19]. Det är också visat att prenatal diagnos av ductusberoende utflödesanomalier, som transposition av de stora kärlen och coarctatio aortae, minskar den neonatala morbiditeten och förbättrar det kirurgiska resultatet [22, 23].


Foster med ökad nackuppklarning – riskgrupp
Vi vill utifrån detta arbete understryka resultaten från den svenska NUPP-studien [8]. Ökad nackuppklarning (>3,5 mm) i tidig graviditet (vecka 11–14) leder som screeningrutin till att få hjärtfel diagnostiseras prenatalt. Ökad nackuppklarning diskriminerar inte heller för de ductusberoende utflödesanomalier och mest komplexa hjärtfel som vi önskar rikta ansträngningarna mot. Däremot ska foster med ökad nackuppklarning behandlas som en riskgrupp och remitteras för fosterkardiologisk bedömning.


Konklusion
Sammanfattningsvis har vi visat en kraftigt ökad detektionsgrad av komplexa hjärtfel i Stockholmsregionen, med endast en måttlig ökning av det totala behovet av fosterkardiologiska undersökningar, vilket vi anser vara en konsekvens av det gradvisa införandet av fyrkammarbilden vid vecka 18-ultraljudet. De hjärtfel som upptäcktes var oftast mycket komplexa, och en stor del av kvinnorna valde att avbryta graviditeten.
Erfarenheter från andra länder har visat att man genom att lägga till bilder av utflödet från vänster och höger kammare i den allmänna fosterdiagnostiska screeningen inte bara kan öka detektionsgraden utan framför allt också upptäcka mindre komplexa, ductusberoende hjärtfel. Prenatal kännedom om ductusberoende hjärtfel och ett planerat neonatalt omhändertagande kan förväntas förhindra allvarlig cirkulatorisk påverkan efter födelsen och leda till ett bättre kirurgiskt resultat. En sådan screening anses vara möjlig att uppnå inom ramen för ett vecka 18-ultraljud, där totalt 20 minuter är avsatt för hela undersökningen och där hjärtdelen tar 2–3 minuter [19].
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.




Om tabellen är svårläst hänvisar vi till nedladdningsbar pdf (högst upp eller längst ner på denna sida).