Preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) introducerades för snart 20 år sedan som ett alternativ till traditionell fosterdiagnostik av svåra ärftliga sjukdomar. Metoden medför att genetisk testning för en specifik sjukdom kan utföras innan graviditeten har etablerats, och den har därför den stora fördelen att ett avbrytande av graviditeten, med dess potentiella fysiska och psykiska påfrestningar för den gravida kvinnan/paret, kan undvikas. PGD har vidare etiska fördelar framför traditionell fosterdiagnostik, under förutsättning att fostret tillmäts ett högre skyddsvärde än ett befruktat ägg. Metoden förutsätter dock att paret genomgår en in vitro-fertilisering, som är en krävande behandling. Detta innebär att beslutet att välja PGD som ett reproduktivt alternativ, fattas efter noggrant övervägande och information om metodens fördelar och nackdelar, samt möjligheten att lyckas i det enskilda fallet. Detta är i sin tur avhängigt av ett flertal faktorer, varav en del är gynekologiska/reproduktiva (tex kvinnans ålder och ovarialkapacitet samt parets allmänna reproduktiva förmåga), och en del är genetiska (tex hur stor andel av embryona som kan förväntas vara genetiskt sjuka).


Ingen fertilitetsbehandling
PGD tillämpades första gången framgångsrikt i England 1990 [1], och metoden spreds sedan över hela världen på 1990-talet. I Sverige är den tillgänglig vid två centra sedan drygt tio år tillbaka, Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm och Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg. Metoden utgör i dag ett realistiskt reproduktionsalternativ för ett fåtal patienter som vill undvika att få barn med svåra ärftliga sjukdomar med stor upprepningsrisk. Andra alternativ är traditionell fosterdiagnostik med avbrytande av graviditeten om det väntade barnet är sjukt, att använda könscellsdonator, att adoptera eller att avstå från barn.
Det bör framhållas att PGD är en form av prenatal genetisk diagnostik och inte en fertilitetsbehandling. Trots detta betraktas metoden ofta felaktigt som en sådan, eftersom provrörsbefruktning krävs för att den ska kunna genomföras.
Indikationerna för PGD kan i princip delas in i två huvudgrupper, ärftliga kromosomavvikelser och monogena sjukdomar. I bägge fallen rör det sig om par där den ena eller båda parterna bär på en genetisk avvikelse som gör att de löper stor risk (oftast 25–50 procent) att få barn med en svår sjukdom. Många har redan ett eller flera barn med sjukdomen, andra har genomgått traditionell fosterdiagnostik, ibland med traumatiska avbrytanden av önskade graviditeter. Ibland är tillståndet så allvarligt att de sjuka fostren inte är livsdugliga, vilket i stället leder till upprepade missfall. Bland dem som väljer PGD finns också par som har fertilitetsproblem, i kombination med risk för ärftlig åkomma, överrepresenterade.
PGD kräver att paret genomgår provrörsbefruktning med hormonstimulering, efterföljande äggaspiration och fertilisering in vitro. För att minimera risken för felaktig diagnostik görs fertiliseringen i vissa fall med hjälp av intracytoplasmatisk spermieinjektion (ICSI). Detta gäller framförallt de monogena sjukdomarna, där diagnostiken görs med hjälp av PCR, en metod som är känslig för kontamination när provmängden är så extremt liten som en cell. Efter tre dagar i cellkultur har de befruktade äggcellerna delat sig och består av cirka åtta celler (blastomerer), var och en med förmåga att ge upphov till samtliga organ och celltyper hos det blivande barnet. Vid denna tidpunkt utförs provtagning på embryot, varvid en eller två av blastomererna avlägsnas efter håltagning i zona pellucida. Dessa celler analyseras var för sig avseende förekomst av den sjukdom som är aktuell, medan de resterande cellerna får växa vidare i sin kultur (Figur I). Diagnostiken är i de flesta fall klar efter ett dygn, och då kan i bästa fall ett eller möjligen två embryon återföras till livmodern, sk embryoåterföring (ET).
I ett relativt stort antal fall är dock samtliga embryon sjuka, varvid det inte är möjligt att återföra några embryon alls. Risken för utebliven återföring är större om antalet befruktade ägg är litet och om risken för genetiskt sjuka embryon är stor, särskilt vid ärftliga kromosomavvikelser, då mer än en tredjedel av cyklerna leder till utebliven återföring (Tabell I).
Chansen att få en framgångsrik behandling är beroende av flera fertilitetsrelaterade faktorer, såsom ovariets förmåga att svara på hormonstimuleringen, spermiernas fertiliseringsförmåga och antalet embryon som går att biopsera, i kombination med den genetiska risken. Utebliven embryoåterföring är en situation som medför oerhörd frustration och besvikelse, varför det är extra viktigt att samtliga par informeras om denna möjliga utgång innan behandlingen påbörjas. Risken för felaktig diagnostik vid PGD är generellt liten, men har rapporterats, och anses vara något större vid PCR-baserad diagnostik än vid FISH-diagnostik (fluorescent in situ-hybridisering). Samtliga par informeras därför om möjligheten till extra kontroll med traditionell fosterdiagnostik (moderkaksprov eller fostervattensprov).


Graviditetsfrekvensen 25 procent
Över 1000 barn har fötts efter PGD, varav hittills snart 50 i Sverige. European Society for Human Reproduction & Embryology (ESHRE) har bildat ett konsortium dit 66 PGD-centra världen över rapporterar sina resultat. Konsortiet har som mål att samla kunskap om PGD för att optimera behandlingsresultaten och utfärda riktlinjer och konsensusdokument. Sedan 1999 publiceras rapporter i tidskriften Human reproduction, och den senaste visar de samlade resultaten från 2004, inklusive 3358 cykler med embryoåterföring i 64–77 procent av fallen, och en genomsnittlig graviditetsfrekvens per återföring på 25 procent [2]. Resultaten från Sverige ligger helt i paritet med dessa (Tabell I), och antalet behandlingscykler i Stockholm ligger nu på 50–80 om året, varav en tredjedel på utländska patienter (framförallt från Norge), medan antalet i Göteborg är cirka 10 om året.
Graviditetsfrekvensen per återföring är i genomsnitt 10 procent lägre än vid provrörsbefruktning utan genetisk diagnostik. Främst torde denna skillnad betingas av att det totalt sett finns färre möjliga embryon att återföra per behandling vid PGD, vilket medför att den genomsnittliga kvaliteten på de återförda embryona inte blir lika hög. För vissa grupper av patienter, tex translokationsbärare som tidigare haft upprepade missfall, förbättras dock chansen att få ett barn efter PGD trots stor risk för utebliven embryoåterföring [3].


Sämre graviditetsutfall vid screening
Något som blivit allt vanligare utomlands, och som nu utgör två tredjedelar av de inrapporterade cyklerna till ESHRE, är preimplantatorisk genetisk screening (PGS). Syftet med screeningen är att förbättra resultaten vid provrörsbefruktning för vissa grupper av kvinnor med förväntade problem att lyckas med behandlingen, tex på grund av åldern, att de fått upprepade missfall eller genomgått upprepade, misslyckade IVF-behandlingar. Tanken är att en stor andel embryon med numeriska kromosomavvikelser är en förklaring till de dåliga resultaten, varför man utför screening för utvalda aneuploidier. Det har länge diskuterats om screening verkligen är befogad, och en av de senaste publicerade studierna visar motstridiga resultat, med en minskad andel graviditeter och födda barn efter screening [4]. I Sverige är screening inte tillåten och har endast utförts inom ramen för en ännu inte publicerad forskningsstudie, som avbröts efter en interimsanalys där resultaten var samstämmiga med studien ovan, dvs sämre graviditetsutfall efter screening.
De diagnoser som föranlett preimplantatorisk genetisk diagnostik i Stockholm och Göteborg redovisas i Tabell II. De vanligaste, med mer än tio behandlingar per indikation, är ärftliga kromosomtranslokationer och vissa monogena sjukdomar, där dystrophia myotonica och Duchennes muskeldystrofi är de vanligaste. De flesta monogena sjukdomar är i sig sällsynta, och antalet PGD-behandlingar vid samma diagnos kan därför förväntas vara litet. Nya indikationer tillkommer allteftersom efterfrågan uppstår. Oberoende av om indikationen har tillämpats tidigare, måste diagnostiken anpassas till varje par. I vissa fall är PGD av olika skäl inte möjlig, tex för att mutationen inte är känd i familjen eller för att kopplingsanalys inte är möjlig i just den familjen när det gäller de genetiska marköreer som finns tillgängliga. För att kunna erbjuda PGD av god kvalitet krävs ett tätt samarbete mellan två kompetenta verksamheter avseende fertilitetsbehandling och klinisk genetik. Bägge måste ha en väl fungerande basal klinisk verksamhet utöver PGD, eftersom antalet PGD-behandlingar om året är relativt litet och kräver att utövarna upprätthåller stor skicklighet i fertilitetsbehandling, embryohantering och genetisk diagnostik.


Blandas ihop med behandling för barnlöshet
PGD är en högspecialiserad verksamhet, och den omfattning som den har i dag kräver att den centraliseras till ett fåtal kliniker för att personalen ska kunna upprätthålla sin kompetens. Detta innebär att patienter från andra landsting behöver remisser till specialistvård för att få tillgång till PGD, något som tyvärr fungerar mycket olika i dag. I stället för att betrakta PGD som prenataldiagnostik, tillämpar man kriterier som vid provrörsbehandling av barnlösa. Vår erfarenhet är att det finns stora olikheter (och därmed orättvisor) när det gäller hur landstingen hanterar denna fråga, och många patienter förvägras helt möjlighet till PGD. Situationen förvärras ytterligare av att de patienter som är beredda att betala behandlingen privat inte heller bereds möjlighet att göra detta, eftersom PGD utförs inom ramen för landstingens fertilitetsverksamhet, där patienterna inte tillåts betala privat. Däremot går det bra att ta emot patienter från utlandet, och 2007 utfördes 30 procent av cyklerna i Stockholm på utländska patienter. De svenska patienter som förvägras PGD i sitt hemlandsting har paradoxalt nog som enda utväg att själva söka sig utomlands för privat behandling, trots att behandlingen är tillgänglig i Sverige och trots att andra par i samma situation får hela behandlingen bekostad av sitt hemlandsting.


Endast tillåtet vid svåra ärftliga sjukdomar
Synen på preimplantatorisk genetisk diagnostik, och för vilka sjukdomar/tillstånd som den ska tillåtas, varierar från land till land. I Sverige var vi länge hänvisade till riktlinjerna i propositionen 1994/95:142 för att få vägledning, vilket i vissa fall medförde svåra tolkningsproblem, bland annat vad gäller kravet på »tidig död« beträffande de sjukdomar man tilläts diagnostisera. I juli 2006 kom Lag om genetisk integritet mm (2006:351), som innehåller grundläggande regler om användning av genteknik vid allmänna hälsoundersökningar, om fosterdiagnostik och om preimplantatorisk genetisk diagnostik. PGD får endast användas om mannen eller kvinnan bär på anlag för en allvarlig monogen eller kromosomal ärftlig sjukdom, som innebär stor risk att få ett barn med en genetisk skada eller sjukdom. Generellt förbjuds PGD för egenskaper (tex kön) som inte har med sjukdom att göra.
Ett undantag från denna regel är den öppning i lagen som lämnats för PGD med tillägg av HLA-typning [5]. Detta är en diagnostik som väckt debatt eftersom den inte utförs för det blivande barnets skull, utan för ett redan existerande sjukt syskons skull. PGD-HLA är enligt lagen ovan förbjuden, men Socialstyrelsen kan efter ansökan göra undantag om det finns »synnerliga skäl«. Denna bedömning grundas på de synpunkter som framförts av Statens medicinsk-etiska råd (SMER), som bland annat innebär att sjukdomen ska vara monogent ärftlig och utgöra en PGD-indikation i sig. Mutationen ska vara väl definierad och alternativ behandling ska saknas. Hittills har fyra familjer, samtliga med svårt sjuka barn med ärftliga sjukdomar som går att bota med blodstamcellstransplantation, ansökt och fått tillstånd att göra en analys för HLA-typning samtidigt med en preimplantatorisk genetisk diagnostik för den aktuella sjukdomen, för att hitta ett friskt embryo med samma HLA-typ som det sjuka syskonet. Syftet är att i samband med det nya barnets födelse ta till vara de blodstamceller som finns i den nyföddas navelsträng, för senare transplantation till det sjuka syskonet. I samtliga fall har man undersökt möjligheten att finna en annan besläktad eller obesläktad donator som förstahandsalternativ utan att lyckas.


Jämlik behandling av patienter efterlyses
PGD med HLA-diagnostik har ännu så länge bara tillämpats på en familj i Sverige, och metoden har använts i viss utsträckning utomlands. Det bör framhållas att chansen att lyckas vid varje behandling är relativt liten. En stor andel av de befruktade äggen kommer att sållas bort, eftersom de inte uppfyller de två kraven att både vara utan sjukdom och uppvisa samma HLA-uppsättning som det sjuka syskonet. Till ESHRE rapporterades 2004 20 behandlingar med PGD-HLA, och endast två graviditeter [2].
Sammanfattningsvis kan man konstatera att PGD efter drygt tio års klinisk tillämpning i Sverige är en etablerad metod med resultat i samklang med internationella data. Metoden utgör ett realistiskt reproduktionsalternativ för ett fåtal patienter som löper stor risk att få barn med svåra ärftliga sjukdomar. Kunskapen hos profession och politiker om metoden, dess indikationer och möjligheter varierar mycket över landet. Detta medför stora olikheter vad avser tillgång till behandling för den enskilda patienten, och besluten grundas ofta på ett kortsiktigt ekonomiskt tänkande och en felaktig syn på metoden som en fertilitetsbehandling. Vi efterlyser en större gemensam syn på och ett centralt, övergripande ansvarstagande och omhändertagande av denna utsatta patientgrupp.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna


Figur 1. a) Provtagning på embryo i 8-cellsstadiet efter befruktning. En av cellerna sugs ut genom ett hål i zona pellucida. b) och c) Diagnostik av translokation med FISH-teknik, där DNA-sonder i tre olika färger från två olika kromosomer har använts. Cellkärna b kommer från ett embryo med obalanserad (sjuk) kromosomuppsättning (endast en signal från den gröna DNA-sonden och tre signaler från den rosa), medan cellkärna c har en balanserad (frisk) kromosomuppsättning (två signaler från samtliga DNA-sonder) avseende translokationen. Endast embryo c kommer att väljas för återföring till livmodern.