Varje år insjuknar cirka 3000 personer i Sverige i lungcancer. Lungcancer hos kvinnor är den cancerform som visar störst incidensökning åren 1986–2005 med tre procent om året. Vad gäller män har kurvan dock planat ut under samma tidsperiod, vilket speglar rökvanorna över tid (Figur 1). Latenstiden är lång, vilket innebär att rökvanorna i dag och i morgon kommer att märkas i lungcancerincidens först om åtskilliga år. År 2006 var andelen vuxna manliga dagligrökare 13 procent och andelen kvinnor 15 procent. Samma år rökte fyra procent av pojkarna och sju procent av flickorna i årskurs 9 http://www.tobaksfakta.se . Fler kvinnor än män insjuknar i lungcancer före 60 års ålder.
Av Socialstyrelsens cancerregister framgår att 1265 lungcancerfall hos kvinnor mellan 45 och 79 års ålder registrerades 2004 (senaste tillgängliga data). Samma år avled 1176 kvinnor i lungcancer. Motsvarande siffror för bröstcancer var 5251 diagnostiserade fall respektive 993 avlidna i samma åldersgrupp (Figur 2). Överlevnaden har förbättrats över tiden men inte i samma grad som beträffande exempelvis bröstcancer, och prognosen är fortfarande betydligt sämre (Figur 3 och 4). Som orsaker till den förbättrade prognosen vid bröstcancer kan nämnas tidig diagnostik med mammografiscreening, men även förbättrade behandlingsmetoder, eftersom överlevnaden är längre även vid bröstcancer i avancerat stadium.


Ledande orsak till cancerdöd i världen
Lungcancer är den ledande orsaken till cancerdöd i världen med 1,2 miljoner avlidna varje år [1]. Det är angeläget att medel avsätts för att minska tobaksrökningen och dess skadeverkningar i stället för att subventionera tobaksodlingar, vilket sker i dag i EU. Den ökande incidensen bland kvinnor måste vändas. Det är dags att lungcancerforskning nu prioriteras, då ökad kunskap om karcinogenes med genomik och proteomik kan ge möjligheter till bland annat tidig diagnostik och bedömning av lungcancerns läkemedels- och strålkänslighet. Målet är en framtida skräddarsydd och effektivare lungcancerbehandling. (Genomik innebär studier av en organisms, ett organs eller ett cellsystems genomuppbyggnad, inklusive geners reglering och uttryck. Proteomik är storskaliga studier av proteiner, deras sammansättning i en organism, struktur och funktion.)


Större risk för kvinnor att få lungcancer
Att vara kvinna kan vara farligare än man tror. Det faktum att man föds till kvinna innebär i sig en ökad lungcancerrisk. Femton procent av alla kvinnor som fått lungcancer har aldrig rökt, motsvarande siffra bland män är fem procent (Regionalt onkologiskt centrum – ROC – nationellt register för lungcancer, redovisning av material för år 2002–2005).
Studier har visat olika resultat när det gäller kvinnors eventuellt förhöjda känslighet för cigarrettrökens karcinogena effekter. En förhöjd risk är visad i studier av bland andra Risch och medarbetare [2] samt Zang och Wynder [3]. I ett stort lungcancerscreeningprogram för rökare fann Henschke och medarbetare [4] att rökande kvinnor hade nästan dubbelt så hög prevalens av lungcancer som rökande män. Stora kohortstudier har å andra sidan inte kunnat påvisa större känslighet hos kvinnor [5]. I studierna har man registrerat den dagliga cigarrettkonsumtionen, liksom hur länge de rökt. Däremot har ingen hänsyn tagits till inhalationsdjup, typ av cigarretter (nikotin/tjärhalt) eller förekomst av filter, vilket på senare tid misstänkts kunna ha betydelse för utvecklingen av lungcancer. Med lägre nikotininnehåll per cigarrett tar rökarna fler och djupare bloss för att upprätthålla nikotinnivån i blodet, vilket medför en annorlunda exponering för röken i lungorna.


Genetiska könsskillnader
Histologiskt har adenokarcinom alltid dominerat bland kvinnor (oberoende av rökvanor). Genetiska och biologiska skillnader, samt omgivningsfaktorer som infektioner, kan innebära en ökad känslighet hos kvinnor och risk för att utveckla lungcancer. Det finns skillnader mellan kvinnor och män när det gäller vissa gener som kodar för fas I-enzymer, som påverkar karcinogenesen. Cytokrom P450 (CYP), och då särskilt CYP1A1-genen, kodar för ett enzym som är av betydelse för att tex polycykliska aromatiska kolväten (PAH), som bens
pyren i cigarrettrök, ska bli carcinogena [6]. Enzymet aktiverar PAH, varvid högreaktiva substanser bildas som binder till DNA (DNA-addukter). De ändrar DNA-strukturen och modifierar dess förmåga till replikation och translation. Om de lämnas oreparerade kan DNA-addukter orsaka mutationer, och om en drabbad gen är en onkgen eller tumörsuppressorgen kan karcinogenes bli följden [7].
Cheng och medarbetare påvisade signifikant högre DNA-adduktnivåer i lungvävnad hos kvinnor som aldrig rökt än hos män som aldrig rökt, vilket skulle kunna tyda på att kvinnor är känsligare för DNA-skador även när det gäller andra karcinogena omgivningsfaktorer [8]. Även Mollerup och medarbetare [9] visade att kvinnor hade signifikant högre PAH-addukthalter än män, samt lägre ålder vid lungcancerdiagnos, och sammanfattar att könsskillnaderna till en del kan förklaras av olika grad av CYP1A1-uttryck.
De aktiverande fas I-enzymerna motverkas av fas II-enzymer som kodas av GSTM1-genen (glutation S-tranferas M1). Dessa enzymer neutraliserar de högreaktiva substanserna som binder till DNA och motverkar på detta sätt karcinogenesen. Dresler och medarbetare [10] fann att polymorfism i CYP1A1 och GSTM1 bidrar till kvinnornas ökade risk för lungcancer. Kvinnor har också sämre DNA-repareringskapacitet än män [11], och detta tillsammans med ökad förekomst av DNA-addukter kan öka risken för lungcancer hos kvinnor, oavsett rökning.
P-53 är en tumörsuppressorgen som ofta är muterad vid lungcancer, och könsskillnader finns beskrivna. Kure och medarbetare har exempelvis visat att den oftare är muterad hos kvinnor än hos män, trots att kvinnorna röker mindre [12].


Skillnader beträffande tumörreceptorer
Gastrin-releasing peptide receptor (GRPR) är associerad med cellproliferation. Genen för GRPR finns på X-kromosomen. Shriver och medarbetare [13] fann att GRPR-genen kommer oftare till uttryck hos icke rökande kvinnor än hos icke rökande män, och den aktiveras tidigare hos kvinnor som svar på tobaksexponering. Författarna har tidigare visat att GRP är en autokrin tillväxtfaktor vid icke småcellig lungcancer.
Epidermal growth factor-receptor (EGFR) kommer oftare till uttryck i lungcancervävnad än i friska lungor [14]. Mutationer i EGFR sågs hos personer med bra svar på tyrosinkinashämmare (TKI), dvs hos kvinnor, asiater, personer som aldrig rökt och personer med adenokarcinom, men senare studier har visat att olika EGFR-mutationer ger olika svar på TKI [15].
Lungcancer kan växa långsammare hos kvinnor. Lindell och medarbetare [16] visade att 27 procent av alla lungtumörer som följdes i ett screeningprogram hade längre volymdubbleringstid (VDT) än 400 dagar; 85 procent av dem fanns hos kvinnor. I denna studie speglade detta kvinnornas högre incidens av bronkioloalveolarcellscancer och adenokarcinom, men man fann att oavsett histologisk typ av lungcancer, så hade kvinnor längre VDT. Detta är viktigt när det handlar om uppföljning av så kallade rundhärdar på lungorna, som vanligtvis avslutas om ingen progress inträffar på två år – längre uppföljningstid kan alltså vara motiverad när det gäller kvinnor.


Större cancerrisk med nedsatt lungfunktion
Att risken för lungcancer ökar med sänkt lungfunktion (FEV1), och redan vid en liten sänkning hos kvinnor, har visats i en metaanalys där man justerat för rökvanor [17]. Orsaken till detta kan vara nedsatt clearance i luftvägarna av inhalerade karcinogener vid en längre tids kontakt mellan karcinogenet och luftvägsepitelet, vilket emellertid verkar osannolikt eftersom det visats att redan en liten nedsättning av FEV1 ger en förhöjd cancerrisk. En annan möjlighet är att den inflammatoriska processen vid KOL, med frisättning av bland annat cytokiner, i sig medför en snabbare celldelning, med risk för att eventuella DNA-skador inte hinner repareras. Vid lungcancerscreening av rökare selekteras ibland de som ska undersökas även med lungfunktionen som underlag, och det är då viktigt att ha olika gränser för män och kvinnor. I Socialstyrelsens dokument »Cancervården i Sverige. Kvalitet, struktur och aktuella utmaningar«, april 2007, står det exempelvis i avsnittet om lungcancer: »Screening övervägs, men endast för högriskgruppen storrökare med KOL«, vilket innebär att kvinnor med liten nedsättning av lungfunktionen inte skulle vara aktuella. Det gäller att vid screening ha rätt urvalsinstrument, vilket innebär att kvinnor och män i riskzonen kan komma att definieras olika avseende ålder, antal rökta cigarretter och grad av lungfunktionsnedsättning.


Omsätter nikotin snabbare än män
I en studie av Benowitz och medarbetare [18] visas att kvinnor i allmänhet, men premenopausala i synnerhet, metaboliserade nikotin och dess metabolit kotinin snabbare än män. Detta verkar involvera östrogen, eftersom de kvinnor som tog kombinerade p-piller eller p-piller med östrogen, metaboliserade snabbare än de kvinnor som inte tog hormoner. Postmenopausala kvinnor metaboliserar nikotin i samma takt som män. Författarna konkluderar att detta kan vara en effekt av högre CYP-aktivitet på grund av kvinnliga könshormoner.
Ett eventuellt samband mellan hormonersättningsterapi och lungcancer är inte helt klarlagt, då studier givit divergerande resultat. En studie som man ofta refererar till är Taiolis och Wynders [19], som dock talar för ett samband.
Kroniska infektioner med HPV (humant papillom virus) har beskrivits vid lungcancer hos taiwanesiska icke-rökande kvinnor [20].
Samma författare (Cheng och medarbetare) har senare visat att exponering för rök från kokande olja vid matlagning kan bidra till förhöjd risk för lungcancer hos kvinnor som aldrig rökt, eftersom röken från oljan innehåller benspyren, liksom även flyktiga organiska ämnen som kan ge oxidativ stress.


Lever längre med lungcancer än män
Det finns ett stort antal studier som visar att kvinnor med lungcancer lever längre än män, oavsett stadium vid diagnos. I en nyligen publicerad prospektiv studie vid en toraxkirurgisk klinik visade Cerfolio och medarbetare [21] att femårsöverlevnaden bland kvinnor med stadium I–III av icke småcellig lungcancer var bättre än bland män, även när man i en separat analys kontrollerade för tumörtyp, eftersom kvinnor oftare hade adenokarcinom, som i sig har en bättre prognos. De fann även att kvinnor svarade bättre på neoadjuvant kemoterapi. Att kvinnor har bättre överlevnad vid lungcancer kan också bero på att de har annorlunda tumörbiologi, men även på att andra värdfaktorer av betydelse är olika hos män och kvinnor.
Tyvärr är överlevnaden vid lungcancer kort för både kvinnor och män, med förväntad total femårsöverlevnad på 15 respektive 10 procent. Detta ställer krav på fortsatt forskning, framför allt med målet att kunna diagnostisera lungcancer tidigare, innan den satt metastaser – det är då en botande behandling är möjlig. I dag diagnostiseras tyvärr lungcancer sent, på grund av sparsamma symtom i tidigt skede, och syftet med behandlingen blir då att förlänga livet samt att erbjuda palliation.


Sammanfattning
Att förhindra rökdebut hos såväl flickor som pojkar är och förblir den viktigaste enskilda åtgärden för att minska insjuknandet i lungcancer, vilket kommer att märkas först om många år. Det är viktigt att ha lungcancer i åtanke vid oklara symtom, även om patienten slutat röka för många år sedan, och vara frikostig med datortomografi av lungorna. Studier beskriver kvinnors förhöjda känslighet för tobakens skadliga effekter, högre frekvens mutationer, sämre DNA-reparationskapacitet och bidragande omgivningsfaktorer som hormoner och infektioner. Kvinnor med lungcancer har bättre överlevnad än män. Numera stratifieras för kön i kliniska studier för att inte informationen om skillnader mellan kvinnor och män ska förbises.
Med bättre kunskap om lungcancerns biologi kan en framtida skräddarsydd behandling innebära bättre prognos för alla med lungcancer, oavsett kön eller rökvanor.
*
Professor Rolf Lewensohn, Radiumhemmet, Stockholm, har granskat manus.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Författaren har deltagit i flera kliniska prövningar för olika läkemedelsföretag när det gäller astma/KOL och cancer. Hon är för närvarande huvudprövare i Sverige för en studie initierad av Roche. Hon deltar även i en studierådsgrupp initierad av Sanofi-Aventis.


Figur 1. Antal nya lungcancerfall i åldrarna 46–79 år i Sverige. Cancerstatistik i femårsintervaller. Socialstyrelsens cancerregister.



Figur 2. Antal bröst- och lungcancerfall samt antal döda i dessa sjukdomar (kvinnor) i Sverige 1985–2004. Socialstyrelsens cancerregister.



Figur 3. Kumulativ relativ överlevnad vid lungcancer, kvinnor 55–74 år. Socialstyrelsen, Epidemiologiskt Centrum.



Figur 4. Kumulativ relativ överlevnad vid bröstcancer, kvinnor 55–74 år. Socialstyrelsen, Epidemiologiskt Centrum.