Schnitzlers syndrom – okänt, sällsynt men behandlingsbart

Schnitzlers syndrom är en ovanlig sjukdom som karakteriseras av kronisk urtikaria, monoklonal gammopati, oftast av IgM-typ, intermittent feber, artrit och artralgi, bensmärta, förhöjda inflammatoriska parametrar (SR, CRP), leukocytos samt ibland hepato- eller splenomegali och lymfadenopati. De som insjuknat söker för olika symtom hos olika och oftast flera specialister. Eftersom sjukdomen är så ovanlig och okänd tar det oftast lång tid innan en korrekt diagnos ställs och adekvat behandling sätts in. I majoriteten av fallen försenas diagnostiken (delayed diagnosis) med mer än fem år [1-3].
Sjukdomen beskrevs första gången 1972 av en fransk hudläkare, Lilianne Schnitzler. Hittills har 94 fall av sjukdomen rapporterats i världen [2]. De flesta rapporterna har kommit från Europa. Inget patientfall har hittills rapporterats från Sverige. Sjukdomen drabbar män 1,6 gånger oftare än kvinnor [1]. Medianåldern vid sjukdomsdebuten är 51–60 år [1-3]. Ingen familjär förekomst av denna sjukdom har observerats [2]. Eftersom sjukdomen är ovanlig finns få data med långtidsuppföljning av prognos och progressionsrisk [2]. Det finns en webbplats för rapportering och uppföljning av patienter [1].
Schnitzlers syndrom är en kronisk sjukdom. Mortaliteten i denna patientgrupp visar ingen skillnad från mortaliteten i den normala populationen [2]. Den viktigaste komplikationen är utveckling av malign blodsjukdom. Man har observerat att patienter med Schnitzlers syndrom löper större risk att utveckla lymfoproliferativa sjukdomar, framför allt morbus Waldenström, mer sällan myelom eller AA-amyloidos (sekundär systemisk amyloidos). Tioårsrisken för att utveckla lymfoproliferativ sjukdom beräknas till 10–15 procent [2-4].

Patientfall
En 62-årig man med drygt ett års anamnes på hudutslag kom i juni 2006 till hudkliniken i Umeå på remiss från distriktsläkare med frågeställningen Schnitzlers syndrom (Figur 1). Patientens M-komponent (IgM) hade följts på hematologimottagningen i Umeå sedan ett år tillbaka. Urtikariella, starkt kliande hudförändringar konstaterades över hela kroppen, med tendens till exacerbation efter intag av NSAID-preparat. Dessutom hade patienten migrerande artralgi, oftast lokaliserad till knäleder, fotleder, handleder och fingrar med inslag av periodvis frossa.
Man kunde inte fastställa någon reumatologisk sjukdom (ANA-, ENA-, reumatoid faktor-, ANCA-screening: negativa). Laboratoriefynd: förhöjda inflammatoriska parametrar (CRP, SR, leukocytos) och förekomst av tidigare upptäckt monoklonalt IgM(kappa) 9,0 g/l. Andra orsaker till kronisk urtikaria, såsom infektion, parasitos, tyreoideasjukdom och autoimmun mekanism uteslöts. Histaminfrisättningstest var negativt.
Diagnosen Schnitzlers syndrom fastställdes. Behandlingsförsök med olika icke-sederande antihistaminpreparat i högdos (upp till tredubbel dos) var utan effekt. NSAID-preparat minskade ledbesvären men förvärrade urtikarian. Behandlingsförsök med ciklosporin 300 mg dagligen i en månad var utan större effekt. Behandling med prednisolon 5–10 mg dagligen sattes in. Patienten upplevde att värksymtomen lindrades något av kortisonet, medan urtikarian var ganska oförändrad.
I januari 2008 kom patienten på uppföljande besök avseende M-komponenten. Han uppgav då frekventa frossbrytningar/ febertoppar, tilltagande trötthet, orkeslöshet och sömnsvårigheter. Han hade även myalgi med migrerande värk i kroppen och artralgi, framför allt i benen (knäleder och fotleder) men också i händerna (fingerleder). Han tog paracetamol mot frossan och febern. I status konstaterades generaliserad urtikaria, blekhet, inga förstorade perifera lymfkörtlar och ingen organomegali.
Laboratorievärden: kraftigt förhöjd CRP: 341 mg/l, förhöjd SR: 82 mm, leukocytos 15,8 (gånger) 10⁹/l, anemi (Hb 118 g/l) av mikrocytär karaktär (MCV 80 fl) med M-komponent i serum (IgM(kappa) 16,5 g/l). Järnstatus visade förhöjt ferritin: 166,5 (my)g/l med lågt S-Fe: 2,5 (my)mol/l och låg transferrinmättnad: 6 procent. Inga fokala infektionssymtom påträffades. Upprepade provkontroller visade ständigt förhöjda inflammatoriska parametrar (CRP: 267–264 mg/l, SR 79–77 mm). Patientens allmäntillstånd var fortsatt dåligt, med nästan dagliga besvär.
Benmärgsprov visade en okarakteristisk bild med polyklonala plasmaceller, som uppgavs vara mindre än 2 procent. DT torax/buk visade inga tecken till lymfom. Man beslutade att starta behandling med anakinra 100 mg dagligen subkutant. Urtikarian och febern/frossan försvann inom ett dygn efter behandlingsstarten. Myalgin, artralgin och bensmärtan försvann inom de första dygnen.
Laboratorievärdena sjönk successivt, CRP: från 313 mg/l (vid behandlingsstart) till 135 (fem dagar efter behandlingsstart) till 21 (en månad efter behandlingsstart). Även SR sjönk: från 80 mm till 62 till 25 vid samma tidpunkter. Hb normaliserades och låg på 141 g/l vid enmånadskontroll, leukocytantalet sjönk till 7,1 (gånger) 10⁹/l, ferritin sjönk till 42,1 (my)g/l, S-Fe steg till 12,8 (my)mol/l och transferrinmättnad till 22 procent. M-komponenten (IgM(kappa)) i serum låg väsentligen oförändrad (19,3 g/l) en månad efter behandlingsstarten (Tabell I). Inga symtommanifestationer av Schnitzlers syndrom konstaterades vid enmånadskontrollen.
Patienten fick en gång, dag 14, en lokal reaktion med rodnad, lätt svullnad och smärta vid insticksstället, som behandlades lokalt med NSAID-preparat. Inga övriga biverkningar har konstaterats under observationstiden (en månad).
Vi har behandlat patienten med dagliga injektioner av 100 mg anakinra och har påbörjat försiktig nedtrappning till tre gånger i veckan, eftersom inflammatoriska parametrar har normaliserats.

Kliniska tecken
Urtikaria är ett av huvudsymtomen vid Schnitzlers syndrom. De urtikariella hudlesionerna förekommer vanligtvis på bålen och extremiteterna, mer sällan i ansiktet eller på halsen. Urtikariafria perioder på 1–2 veckor har observerats. Biopsier tagna från hudlesioner visar heterogena fynd, från en bild förenlig med neutrofil urtikaria (oftast förekommande) till en bild av spongiotisk dermatit. I några fall har bilden av leukocytoklastisk vaskulit rapporterats [1, 2, 5].
Återkommande feber runt 40° förekommer hos 90 procent av patienterna. Det finns ingen tydlig korrelation mellan feber och urtikaria [2, 5]. Feberepisoderna avtar oftast inom några timmar men kan hålla i sig upp till 48 timmar [2]. Lymfadenopati konstateras hos 50 procent av patienterna, oftast axillärt och inguinalt. Histologisk undersökning visar ospecifik reaktiv hyperplasi. Hepatosplenomegali förekommer i ca 30 procent av fallen [2, 5, 6].
Bensmärta noteras hos 70 procent av patienterna, oftast i bäckenet, lårbenen och underbenen, men den kan förekomma också i ryggraden, klaviklarna och underarmarna. Radiologisk undersökning kan visa ökad bentäthet (48 procent), ibland med osteosklerotiska fokus, som visualiseras som »heta« förändringar vid skelettskintigrafi. I distala femur och proximala tibia kan man se en periostal reaktion [2, 5, 7]. Artrit med artralgi hittas i 60 procent av fallen. Vanligtvis drabbas stora leder, såsom höft-, knä-, fot- och handleder, men även små leder kan involveras [2,7]. Lederosioner är inte typiska för Schnitzlers syndrom [2, 5].

Laboratoriefynd
Förekomst av monoklonal komponent är ett obligatoriskt kriterium vid Schnitzlers syndrom. M-komponenten är som regel av IgM-typ, och i 90 procent av fallen består den av lätta kappakedjor. Det finns även en variant av Schnitzlers syndrom med förekomst av monoklonalt IgG i stället för IgM. M-komponenten brukar stiga successivt, ca 0,5–1,0 g/l årligen. Benmärgsundersökning visar initialt en normal bild hos 80 procent av patienterna. Övriga har en okarakteristisk benmärgsbild eller polyklonal lymfocyt- eller plasmocytinfiltration [1, 2, 5]. Förhöjd SR och CRP, leukocytos, trombocytos och anemi, som vid kroniska inflammatoriska tillstånd, samt normala eller förhöjda serumkomplementnivåer är typiska laboratoriefynd [2, 5].


Diagnostiska kriterier
Schnitzlers syndrom är en uteslutningsdiagnos och kan fastställas efter att man har uteslutit övriga orsaker till symtomen (Fakta 1). En av de mest relevanta differentialdiagnoserna är kronisk urtikaria, inkluderande kronisk idiopatisk urtikaria. Urtikariell rash kan ibland observeras vid systemisk lupus erythematosus (SLE), och många av de kliniska symtomen, som feber, artralgi och anemi, är förenliga med den diagnosen. Till skillnad från vid Schnitzlers syndrom är urtikariella lesioner vid SLE mer bestående (tex i form av urtikarell vaskulit), och dessutom förekommer andra typer av hudutslag på typiska lokaler (fjärilsexantem i ansiktet) vid SLE. Därutöver drabbas specifika inre organ vid SLE, vilket man inte observerar vid Schnitzlers syndrom. Förhöjd ANA-nivå, som är typiskt för SLE, kan observeras hos 10 procent av patienterna med Schnitzlers syndrom. Monoklonala paraproteiner förekommer inte vid SLE [2]. För differentialdiagnoser se Fakta 2.

Patofysiologi
De patofysiologiska mekanismerna vid Schnitzlers syndrom är fortfarande oklara, och det finns några hypoteser som försöker förklara patomekanismen. Enligt en hypotes tror man att huvudrollen i patomekanismen spelas av en autoimmun process som involverar ett paraprotein [1, 3, 4]. Lipsker et al [6] har i hudbiopsier hittat monoklonala IgM-avlagringar längs basalmembranen och kapillärerna hos ca 25 procent av patienterna med Schnitzlers sjukdom. Detta kan initiera en inflammatorisk process och inducera hudlesioner [3]. Det monoklonala IgM som återfanns som avlagringar i huden var identiskt med det cirkulerande paraproteinet. En annan hypotes är att ett flertal olika cytokiner spelar en huvudroll i patofysiologin. Redan 1991 har man i 6/9 fall rapporterat förekomst av IgG-autoantikroppar mot IL-1 och antagit att dessa autoantikroppar kan förlänga halveringstiden för IL-1 och därför orsaka kliniska manifestationer vid Schnitzlers syndrom. IL-1 involveras i patomekanismen vid Stills sjukdom och kryopyrinassocierade periodiska syndrom (CAPS), som har många kliniska och laboratoriemässiga likheter med Schnitzlers syndrom [9].
Slutligen bör nämnas den spektakulära effekten av behandling med IL-1-receptorantagonisten anakinra vid Schnitzlers syndrom, som också tyder på att IL-1 har en mediatorroll i patomekanismen [1, 2, 4].

Behandling
Behandlingen vid Schnitzlers syndrom är en utmaning. Inga spontana remissioner har noterats [4]. NSAID-preparat kan förvärra hudsymtomen. Antihistaminer har visat sig ineffektiva vid behandling av urtikarian vid Schnitzlers syndrom, och kortikosteroider ger inte heller någon symtomkontroll. Leukocytmigrationsinhibitorer (kolchicin eller dapson) ger varierande kliniskt resultat (0–20 procent) [2]. Klassiska immunsuppressiva läkemedel (ciklosporin, azatioprin, cyklofosfamid) ger sällan klinisk remission (0–20 procent) [2]. Man har även observerat exacerbation vid behandling med TNF(alfa)-inhibitor [10]. Varken plasmabyte eller behandling med immunglobulininfusioner har visat sig vara effektivt vid Schnitzlers syndrom. PUVA-terapi kan minska hudsymtomen. Ben- och ledsmärta svarar oftast på NSAID.
Endast tre patienter med Schnitzlers syndrom har behandlats med rituximab. Av dessa förbättrades en dramatiskt, och hos en sågs viss förbättring av hudsymtomen. Inga kliniska effekter observerades hos den tredje patienten [2, 5]. Talidomid har prövats i enstaka fall (sex patienter) med god klinisk effekt gällande urtikaria, feberepisoder och bensmärta, men behandlingen fick ofta avbrytas på grund av biverkningar (polyneuropati och neutropeni) [2, 5]. Kombinationsbehandling med små doser talidomid (50 mg/dygn) och kortikosteroider har gett partiell respons [6].
Den mest effektiva behandlingen, som dessutom har låg biverkningsprofil, är anakinra (100 procent symtomkontroll hos 100 procent av patienterna [2]). Läkemedlet finns registrerat i Sverige (Kineret) på indikationen reumatoid artrit i kombination med metotrexat till patienter som svarar otillräckligt på behandling med enbart metotrexat. Anakinra är en rekombinant human IL-1-receptorinhibitor, som selektivt hindrar kopplingen mellan IL-1 ((alfa) och (beta)) och IL-1-receptor typ 1. IL-1 spelar en nyckelroll bland de proinflammatoriska cytokinerna som en mediator för immunologisk, cellulär respons. Anakinra har också visats ha god effekt på närbesläktade tillstånd med inflammatorisk komponent, såsom hyper-IgD-syndromet och Muckle–Wells syndrom [6, 8].
Enligt tillgängliga data kvarstår behandlingseffekten av anakinra så länge medlet administreras och avklingar efter att administrationen upphört. Man har inte observerat att behandlingen påverkar paraproteinet [11]. Det är oklart om denna behandling kan påverka risken för progression till lymfoproliferativa sjukdomar, eftersom det saknas långtidsuppföljningar av behandlingen.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.
*
Fredrik Åström, Åsa Bäcklund-Moore och Lillemor Eliasson har bidragit med fotografering och språkgranskning.

Figur 1. Hud före (överst) och två veckor efter anakinrabehandling (underst).