Essentiell trombocytos – en kriteriediagnos

Utredning av trombocytos är något mer komplicerad än utredning av högt Hb, eftersom det i dagsläget inte finns något prov för uteslutande av essentiell trombocytos. Reaktiv/sekundär trombocytos är mycket vanligare än essentiell trombocytos och bör därför penetreras i första hand. I fall av reaktiv trombocytos finns oftast en (mer eller mindre) uppenbar positiv anamnes på underliggande sjukdom. Laboratoriemässigt stöds diagnosen av förhöjd CRP/SR eller andra tecken på inflammatorisk genes. Reaktiv trombocytos kan ha ett flertal orsaker (Fakta1).
Om tecken till reaktiv trombocytos saknas och trombocytosen kvarstår, bör patienten remitteras till hematolog för vidare utredning enligt Figur1. I dessa fall screenas för JAK2-mutation, och benmärgsbiopsi utförs. Ett plasma-/serumerytropoetinvärde analyseras. Subnormalt erytropoetinvärde talar starkt för myeloproliferativ sjukdom och är en prognostisk markör vid diagnostiserad essentiell trombocytos. Om JAK2-mutation saknas och benmärgsbiopsin inte kan utesluta kronisk myeloisk leukemi utförs cytogenetisk analys avseende bcr/abl. Eftersom det saknas en patognomon markör vid essentiell trombocytos, är det fortfarande en kriteriediagnos.

Incidens, patogenes och utredning
Rapporterad incidens av essentiell trombocytos varierar mycket mellan olika studier. Från Göteborg har visats en årlig incidens på 2,3 fall/105 invånare under åren 1983–1999 [1]. Motsvarande incidens i Danmark har angivits till 0,59 fall/105 invånare [2]. Medelålder för debut av essentiell trombocytos är cirka 70 år, och sjukdomen är ungefär dubbelt så vanlig hos kvinnor som hos män. Överlevnadstiden från diagnos har i vissa studier rapporterats vara motsvarande den för friska individer [3, 4], medan andra studier funnit något förkortad överlevnad för patienter med essentiell trombocytos [2, 5].
Traditionellt anses essentiell trombocytos vara en klonal sjukdom [6]; det förefaller dock som om essentiell trombocytos är mer heterogen än exempelvis polycytemia vera. Cirka hälften av patienterna uppvisar monoklonal hematopoes [7] och subnormalt eytropoetinvärde [8], och motsvarande andel har JAK2_V617F-mutation [9].
Jämförelser mellan olika studier kommer också att bli svårare, eftersom diagnosen i äldre studier är ställd med kriterier enligt PVSG (Polycythemia Vera Study Group), medan senare studier kan ha övergått till WHO-klassifikationen [10] (Fakta2). I WHO-klassifikationen har man överfört en andel patienter till myelofibrosgruppen baserat på histopatologiskt utseende, som enligt PVSG-kriterierna räknats till essentiell trombocytos.

Klinik
Komplikationsmönstret vid essentiell trombocytos domineras av tromboembolism, med ökad frekvens på såväl arteriell som venös sida [11]. Cortelazzo har rapporterat risken för tromboser till 6,6 procent/patientår för 100 patienter med essentiell trombocytos, jämfört med 1,2 procent/patientår för 200 patienter med benign M-komponent (monoclonal gammopathy of undetermined significance), vilken används som kontroll [12].
Riskfaktorer för utveckling av trombotiska komplikationer är ålder över 60 år, tidigare trombos och lång duration av trombocytos [12]. Andra riskfaktorer är klonal hematopoes [13], subnormalt erytropoetinvärde vid diagnos [14] och förekomst av JAK2_V617F-mutation [15].
Mikrovaskulära symtom, tex TIA eller erytromelalgi, dvs episoder av brännande smärta, lokal värmeökning och bilaterala rodnader (ofta på fötterna), är mindre vanliga och har rapporterats i ca 7 procent av fall med essentiell trombocytos [16] (Figur2).
Blödningskomplikationer är mindre vanliga än tromboembolism, 0,33 procent/patientår [17]. Höga trombocytnivåer (>1500 X 10⁹/l) predisponerar särskilt för blödning.
Det föreligger en ökad risk för övergång till polycytemia vera och myelofibros hos de patienter med essentiell trombocytos som har JAK2_V617F-mutation [15]. Transformationsrisken för övergång i myelofibros är 8 procent under de första 10 åren efter diagnosen enligt en spansk studie [18]. Det får dock beaktas att frekvensen torde vara betydligt lägre om WHO-klassifikationen används vid diagnosställande.
Vad beträffar övergång i akut myeloisk leukemi finns helt få populationsbaserade data. I en, ännu inte publicerad, studie från Göteborg utvecklade 7 av 153 patienter med essentiell trombocytos akut myeloisk leukemi under en medianuppföljning på 15 år. Detta motsvarar 0,3 procent fall/patientår. Flertalet av dessa patienter hade haft behov av myelosuppressiv behandling; en patient var dock helt obehandlad. Huruvida behandlingen i sig ökar risken för övergång till akut myeloisk leukemi eller om de patienter som har behov av cytostatisk behandling löper större transformationsrisk är inte klarlagt.

Behandling
Acetylsalicylsyra (ASA). ASA har en väldokumenterat god effekt på mikrovaskulära symtom [19]. Retrospektiva studier talar också för god trombosprofylaktisk effekt, åtminstone i kombination med myelosuppressiv behandling [19, 20]. Däremot finns ingen prospektiv randomiserad studie motsvarande ECLAP (European collaboration on low-dose aspirin in polycythemia vera). Det finns å andra sidan inget som talar för att trombocytfunktionen skulle skilja sig mellan polycytemia vera och essentiell trombocytos.
Den nordiska studiegruppen rekommenderar därför att ASA ges till alla patienter som inte har kontraindikation för behandling (ASA-intolerans eller blödningsbenägenhet) eller trombocytnivåer >1500×10⁹/l, där blödningsrisken överväger (grad B-rekommendation, evidensgrad IIb; för definition av evidensgradering hänvisas till Fakta2 i artikeln om polycytemia vera på sidan 105).

Trombocytsänkande behandling. Det finns få publicerade randomiserade studier av trombocytsänkande behandling vid essentiell trombocytos. I en italiensk studie randomiserades 114 patienter med högriskkriterier (ålder >60 år eller tidigare trombos) till ingen benmärgshämmande behandling eller hydroxiurea, med behandlingsmål att sänka trombocytnivån till <600x10⁹/l. Den hydroxiureabehandlade gruppen hade signifikant färre trombotiska komplikationer än de patienter som inte fick behandling, 4 procent respektive 24 procent [17].
Trots att det förfaller klarlagt att myelosuppressiv behandling sänker trombosfrekvensen, har ingen klar korrelation mellan trombocytnivå och denna risk säkert visats. En sannolik förklaring till effekten av benmärgshämmande behandling är att den förutom påverkan på trombocytnivån även sänker leukocytnivån. Falanga och medarbetare har föreslagit att cirkulerande aggregat av leukocyter och trombocyter bidrar till trombosbenägenhet. Behandling som påverkar produktionen av båda dessa blodkroppar skulle därför minska tromboskomplikationerna [21].
Flera studier talar för att ålder och tidigare trombos är riskfaktorer [22, 23]. I andra studier har man sett att patienter med essentiell trombocytos utan högriskkriterier (ålder under 60 år, ingen tidigare trombos och trombocytnivå 1500×10⁹/l) inte har signifikant högre frekvens av tromboskomplikationer än kontrollpersoner [24, 25]. Liksom hos andra patienter är sedvanliga kardiovaskulära riskfaktorer som hypertoni, hyperkolesterolemi och rökning förknippade med högre komplikationsfrekvens [23]. Riskfaktorer för komplikationer sammanfattas i Fakta3.

Val av trombocytsänkande behandling
Med tanke på att medianåldern för insjuknande i essentiell trombocytos är omkring 70 år och att tromboemboliska komplikationer är relativt vanliga i anslutning till diagnos kommer majoriteten av patienterna att uppfylla högriskkriterier och därmed bli föremål för behandling. Den nordiska studiegruppen har i sina rekommendationer tagit ställning till behandling med utgångspunkt i effektivitet och långsiktiga risker med behandling; rekommendationerna sammanfattas i Fakta4.

Hydroxiurea. Hydroxiurea är den vanligaste och bäst dokumenterade behandlingen vid essentiell trombocytos, även om få randomiserade studier finns tillgängliga. Trombocytnivån reagerar ofta snabbt på insatt behandling. I den ovan nämnda studien av Cortelazzo och medarbetare uppnådde alla patienter som randomiserats till hydroxiurea en trombocytnivå <600x10⁹/l på en mediantid av 30 dagar med dosen 15 mg/kg kroppsvikt [17].
Den största randomiserade behandlingsstudie som gjorts vid essentiell trombocytos är den brittiska PT-1-studien (United Kingdom Medical Research Council primary thrombocythemia 1 study). I den ingick 809 patienter med högriskkriterier för vaskulära komplikationer [26]. Patienterna behandlades med lågdos ASA och randomiserades till behandling med hydroxiurea eller anagrelid.
Båda typerna av behandling visade sig vara effektiva avseende trombocytsänkande förmåga. Signifikant färre patienter i hydroxiureabehandlingsarmen avbröt studien på grund av biverkningar. Patienterna i hydroxiureaarmen hade färre arteriella trombotiska komplikationer (P=0,004) och färre allvarliga blödningar (P=0,008); däremot var venösa komplikationer vanligare i denna grupp (P=0,006). De vanligaste biverkningarna i hydroxiureagruppen var icke-trombotiska kardiovaskulära händelser, gastrointestinala besvär, påverkan på blodvärden och dermatologiska problem.
Några långsiktiga randomiserade studier med hydroxiurea föreligger inte. Trots det finns en oro för långsiktig behandling med hydroxiurea till yngre patienter vad beträffar framför allt leukemitransformation och utveckling av sekundära maligniteter. Flera retrospektiva kohortstudier har visat högre transformationsfrekvens hos hydroxiureabehandlade patienter än hos obehandlade patienter. Värdet av dylika studier är dock diskutabelt, eftersom patienter som krävt cytostatisk behandling rimligen haft mer proliferativ sjukdom än de patienter som inte behövt någon behandling och grupperna således inte är jämförbara.
Patienter som behandlas med hydroxiurea efter tidigare behandling med alkylerande medel har ökad frekvens av sekundära maligniteter [27], och patienter som behandlas med radioaktivt fosfor (³²P) efter tidigare hydroxiureabehandling löper större transformationsrisk [28]. Sådana kombinationer bör därför i görligaste mån undvikas. Hydroxiurea bör inte användas vid graviditet eller planerad sådan.
Hydroxiurea rekommenderas som förstalinjesbehandling vid essentiell trombocytos till patienter >60 år (grad A-rekommendation, evidensgrad 1b).

Interferon-alfa. Det finns ingen rapporterad risk för leukemiutveckling eller ökning av sekundära maligniteter vid behandling med interferon. Det finns inga randomiserade studier vid essentiell trombocytos. Ett flertal icke-randomiserade studier har sammanfattats i »Italian guidelines for treatment of ET«, och dessa visar en god effekt av interferon vid essentiell trombocytos med ca 85 procents responsfrekvens på trombocytnivå och ca 66 procents respons vid spenomegali. Biverkningar, framför allt influensaliknande symtom, var vanliga, och 16,5 procent av patienterna avbröt behandlingen på grund av dessa symtom [29].
Pegylerat interferon givet veckovis har motsvarande effekt som interferon givet tre gånger per vecka [30]. Om myelosuppressiv behandling är nödvändig under eller inför planerad graviditet bör interferon användas, eftersom teratogena risker förefaller relativt små [31].
Interferon rekommenderas som ett alternativ till förstalinjesbehandling vid ålder <60 år och som andralinjesbehandling vid ålder 60–75 år (grad B-rekommendation, evidensgrad III).Anagrelid. Anagrelid har väldokumenterat god effekt som trombocytsänkare vid essentiell trombocytos. I den ovannämnda brittiska PT-1-studien var det endast 19 av 405 patienter som togs ur studien på grund av avsaknad av effekt på trombocytos [26]. Biverkningsfrekvensen var relativt hög i denna studie: 148 av de 405 patienterna som behandlades med anagrelid avbröt studien på grund av biverkningar. De vanligaste orsakerna var kardiovaskulära biverkningar (vanligast palpitationer), gastrointestinala problem, hematologiska biverkningar och hudsymtom. En annan besvärande biverkning kan vara huvudvärk. I PT-1-studien påvisades en signifikant skillnad mellan behandlingsarmarna avseende hematologisk transformation: 16 patienter i anagrelidgruppen utvecklade myelofibros jämfört med 5 i hydroxiureagruppen (P=0,01). Någon anledning att misstänka att anagrelid bidrar till utveckling av myelofibros finns inte. En förklaring kan vara att hydroxiurea mer effektivt motverkar fibrosutveckling. Flera icke-randomiserade studier visar god effekt på trombocytreduktion men en relativt hög biverkningsfrekvens. Om anagrelid tolereras, är den trombocytsänkande effekten vid långtidsbehandling god [32]. Några hållpunkter för behandlingsrelaterad ökning av leukemitransformation finns inte. Anagrelid bör inte användas vid graviditet eller planerad sådan. Anagrelid rekommenderas som ett alternativ till förstalinjesbehandling av trombocytos vid essentiell trombocytos hos patienter <60 år och som andralinjesbehandling vid ålder 60–75 år (grad B-rekommendation, evidensgrad III).Radioaktivt fosfor (³²P). ³²P har väldokumenterad effekt vid essentiell trombocytos, behandlingen är vältolererad med få omedelbara biverkningar. Vid långtidsuppföljning finns leukemiutveckling rapporterad i 10 procent av fallen [33].
Den nordiska studiegruppen föreslår intermittent behandling med ³²P som ett alternativ vid essentiell trombocytos till patienter >75 år där behandling med hydroxiurea, interferon eller anagrelid inte är genomförbar (grad A-rekommendation, evidensgrad Ib).

Busulfan. Flera icke-randomiserade studier visar goda resultat av trombocytosbehandling med busulfan, med god kontroll av vaskulära komplikationer [34]. Behandlingen sker intermittent och ger ofta långa remissioner. Eftersom alkylerande medel är behäftade med ökad risk för leukemitransformation, bör användningen begränsas till äldre. En ökad transformationsfrekvens har rapporterats hos patienter med essentiell trombocytos som behandlas med hydroxiurea efter busulfanbehandling [28].
Behandling med intermittent busulfan föreslås som ett alternativ vid essentiell trombocytos till patienter >75 år som inte tolererar hydroxiurea, interferon eller anagrelid (grad B-rekommendation, evidensgrad IIb).

Sammanfattning
Precis som vid polycytemia vera har behandlingen vid essentiell trombocytos förbättrats under senare år. Dock återstår att visa om molekylära remissioner kan uppnås efter interferonbehandling, vilket dock synes troligt eftersom graden av JAK2_V617F-mutationen i benmärg och perifert blod vid essentiell trombocytos i alla studier är mindre uttalad än vid polycytemia vera.
En stor utmaning för framtiden kommer att bli att särskilja patienter med ett sk prefibrotiskt stadium av primär myelofibros från patienter med essentiell trombocytos. Vid båda sjukdomarna domineras den initiala bilden av trombocytos, medan benmärgsfynden varierar.
Slutligen har vi en stark förhoppning om att JAK2-hämmare i framtiden kommer att medföra ännu bättre behandlingsresultat vid essentiell trombocytos.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Jan Samuelsson har konsultuppdrag åt Swedish Orphan som marknadsför anagrelid.

Figur 1. Diagnostisk algoritm för essentiell trombocytemi.

Figur 2. Mikrovaskulär sjukdom hos patient med myeloproliferativ sjukdom.