Ärftlig risk för plötslig hjärtdöd – genetisk utredning av familjen

Flera primära och sekundära hjärtrytmrubbningars genetiska orsak har klarlagts under senare år. Majoriteten av dessa nedärvs autosomalt dominant med varierande penetrans (Figur 1 och 2). Det är nu möjligt att använda denna kunskap i det dagliga kliniska arbetet, så att familjer med risk för någon av dessa ärftliga sjukdomar kan erbjudas omhändertagande och uppföljningsprogram alternativt avskrivas från sådana undersökningar. Teoretiskt kan en molekylärgenetisk analys minska antalet individer som, enligt Socialstyrelsens nationella riktlinjer för hjärtsjukvård, »Plötslig hjärtdöd bland barn, ungdomar och unga vuxna vid idrott och fysisk ansträngning« [1], ska erbjudas klinisk undersökning.
Nedan följer en genomgång av ärftliga hjärtrytmrubbningar, där ett nära samarbete mellan barn- och vuxenkardiologer och kliniska genetiker men även med patologer/rättsmedicinare kan vara av värde för diagnostik och familjeuppföljning.

Hypertrofisk kardiomyopati
Hypertrofisk kardiomyopati (HCM) är den vanligaste ärftliga kardiovaskulära sjukdomen med en förekomst i populationen på upp till 1/500 enligt amerikanska data [2]. Nedärvningsmönstret är autosomalt dominant, men sjukdomen uppvisar nedsatt penetrans och även variabel expressivitet, dvs den kliniska bilden varierar både inom och mellan familjer.
Morfologiskt visar sig sjukdomen som vänsterkammarhypertrofi utan känd orsak, vanligtvis påverkan på septum. Trots att de flesta patienter är närmast asymtomatiska kan andra ha allvarliga symtom i form av ansträngningsrelaterad trötthet, andnöd, kärlkramp, yrsel/svimning och även plötslig död. Den förväntade överlevnaden visar stor interindividuell variabilitet, och den årliga mortaliteten varierar mellan 1 och 6 procent beroende på riskprofil [3] (Fakta 1). Specialiserade universitetskliniker, som ofta följer upp de mest komplicerade fallen av HCM, uppvisar som regel högre mortalitetstal än mindre specialiserade sjukhus. Enligt en av de största samhällsbaserade studierna uppnår 23 procent normal livslängd, och den årliga mortaliteten hos dem som får diagnosen vid >50 års ålder skiljer sig inte från den i en åldersmatchad population. Däremot är den förväntade överlevnaden betydligt lägre hos patienter med tidig sjukdomsmanifestation (<50 år) [4]. Diagnostiken grundas på ekokardiografi (UKG), men EKG-tecken på vänsterkammarhypertrofi kan förekomma innan strukturella förändringar blir synliga på UKG [3]. Ett tiotal olika gener har i dagsläget associerats med HCM, och den absoluta majoriteten av dessa kodar för sarkomerproteiner. Internationellt sett är mutationer vanligast i någon av generna MYBPC3 (myosinbindande protein C), MYH7 ((beta)-myosins tunga kedja), TNNT2 (troponin T) eller TNNI3 (troponin I). En sjukdomsframkallande mutation i någon av de i dag elva kända generna kan identifieras hos ca 50–60 procent av patienterna [5]. I sådana fall kan presymtomatisk genetisk diagnostik erbjudas riskindivider i familjen. Avsikten med den molekylärgenetiska analysen är således främst att i preventivt syfte kunna identifiera släktingar med ökad risk för plötslig död genom att erbjuda de riskindivider som så önskar presymtomatisk diagnostik och uppföljningsprogram (återkommande klinisk kontroll, EKG och UKG).
Arytmogen högerkammarkardiomyopati
Arytmogen högerkammarkardiomyopati (ARVC) kallades tidigare arytmogen högerkammardysplasi och innebär fett- och bindvävsinlagring primärt i höger kammare, eventuellt med påverkan även på vänster kammare. Detta leder till återkommande kammartakykardier, som oftast har sitt ursprung i höger kammare och med utseende som vid vänstergrenblock på EKG. Prevalensen är okänd men sannolikt högre än man tidigare misstänkt och upp till 1/2000–1/5000 i vissa delar av världen. ARVC anses vara en relativt vanlig orsak till plötslig död hos unga, och plötslig död kan vara den första manifestation av sjukdomen [6], vilket gör att tidig diagnostik är ytterst viktig för att identifiera dem som behöver klinisk uppföljning (regelbunden kontroll med EKG, UKG, MRI) och behandling. Nedärvningsmönstret är oftast autosomalt dominant, med nedsatt penetrans (eventuellt så låg som 30 procent) och variabel klinisk expressivitet.
De diagnostiska kriterierna grundas på riskskattning innefattande familjeanamnes, förekomst av ventrikulära arytmier, patologiskt QRST-utseende (Figur 3), morfologiska förändringar i höger kammare fastställda med hjälp av icke-invasiva (UKG, MRI) eller invasiva (ventrikulografi, hjärtbiopsi) metoder [7]. Tyvärr kan plötslig död orsakad av ARVC förekomma i tidigt skede av sjukdomsutvecklingen, innan tydliga strukturella eller elektrokardiografiska markörer hinner utvecklas. Desto viktigare är det att genom familjeutredning kunna identifiera personer som befinner sig i riskzonen avseende ARVC-utveckling och plötslig död. Sju kända gener finns hittills tillgängliga för molekylärgenetisk analys avseende ARVC [8], varav åtminstone PKP2, DSP och DSG2 kan övervägas att analyseras kliniskt. Hur stor sannolikheten i dag är att hitta en sjukdomsorsakande mutation i någon av de tre generna är inte säkert klarlagt, men det finns indikationer på att upp till 50 procent av patienterna kan ha mutationer i PKP2.

Långt QT-syndrom
Autosomalt dominant långt QT-syndrom (LQTS) skiljer sig kliniskt från den recessiva formen, Jervells och Lange–Nielsens syndrom, genom avsaknad av koppling till sensorineural hörselnedsättning. En genomgång av LQTS-syndromet, med tyngdpunkt på familjeutredningen, har nyligen publicerats i Läkartidningen, varför vi hänvisar till denna för detaljer om sjukdomen [9]. Flera kliniskt och molekylärgenetiskt definierade former finns, där LQTS1 och LQTS2 med mutationer i generna KCNQ1 respektive KCNH2 men även det mer ovanliga LQTS3 (genen SCN5A) förekommer hos majoriteten av familjer med denna sjukdom. Även sällsynta former, som Andersen–Tawils syndrom (LQTS7), finns representerade i Sverige. De gener som är associerade med långt QT-syndrom men även med flera av de övriga primära rytmrubbningarna kodar i allmänhet för jonkanaler, såsom kaliumkanalsgenerna vid LQTS1 och LQTS2 respektive natriumkanalsgenen SCN5A vid LQTS3 och Brugadas syndrom. Hos ca 70 procent av patienterna med kliniskt fastställd LQTS kan den genetiska orsaken identifieras, vilket möjliggör molekylärgenetisk analys även av friska riskindivider i familjen.
Ett av de primära syftena med den molekylärgenetiska utredningen av patienten är att bättre kunna precisera vilka släktingar som är riskindivider för egen sjukdomsutveckling/ plötslig död och ge möjlighet till profylaktisk behandling av mutationsbärare. Det finns dessutom i vissa fall genotyp– fenotypkorrelationer (dvs samband mellan genetisk förändring och kliniskt uttryck) som kan påverka valet av behandling och få praktiska konsekvenser för livsstilsråden till familjerna [10]. Exempelvis är synkope eller annan »hjärthändelse« i samband med simning starkt kopplad till mutation i KCNQ1, dvs LQTS1, medan motsvarande korrelation kan ses för akustiskt stimulus under sömn för bärare av mutation i KCNH2, dvs LQTS2 (Figur 4).

Jervells och Lange–Nielsens syndrom
Vid autosomalt recessivt LQTS ingår även en markant bilateral sensorineural hörselnedsättning. Tillståndet kallas Jervells och Lange–Nielsens syndrom (JLNS). Nedärvningsmönstret innebär att två friska anlagsbärande föräldrar har 25 procents risk att få ett barn med sjukdomen (Figur 2). Diagnosen bör misstänkas hos barn med kongenital dövhet och synkope/ kramper eller vid sådan dövhet och samtidig släktanamnes på plötslig död före 40 års ålder.
Sjukdomen orsakas av homozygoti för eller sammansatt heterozygota mutationer i någon av två kända gener, KCNQ1 och KCNE1. Sannolikheten att kunna identifiera en sjukdomsorsakande mutation är ännu okänd. Prevalensen varierar i olika populationer och är särskilt hög i Norge, där den anses vara åtminstone 1/200000. Den genetiska vägledningen till familjen och riskvärderingen kompliceras av att det förekommer att heterozygota bärare av mutationer som associerats med JLNS har förlängd QT-tid och kan ha symtom som vid LQTS [11].

Brugadas syndrom
Brugadas syndrom är en nyligen beskriven autosomalt dominant arytmisjukdom som är förenad med hög risk för plötslig död hos individer utan strukturella hjärtsjukdomar. Syndromet har hittills associerats med »loss-of-function«-mutationer i två olika gener, SCN5A [12] respektive GPD1L [13], med påverkan på natriumkanalerna i hjärtmuskelcellerna. Diagnosen misstänks vid förekomst av karakteristiska EKG-förändringar (Figur 5) i bröstavledningarna V1–V2 i form av antingen »coved-type« eller »saddelback«-liknande ST-lyft.
Prevalensen av sjukdomen är okänd, och förekomsten av dessa EKG-förändringar i övergående form hos vissa patienter försvårar diagnostiken ytterligare. Enligt en nyligen publicerad studie från USA uppfyllde endast två av drygt 1300 slumpmässigt utvalda personer EKG-kriterierna för Brugadas syndrom (0,14 procent) [14]. Penetransen anges som låg, i storleksordningen 30 procent [8]. Molekylärgenetisk analys avseende mutationer i SCN5A kan övervägas hos patienter med Brugadas syndrom, både för att bekräfta diagnosen och för att säkrare kunna identifiera riskindivider i familjen.

Katekolaminerg polymorf ventrikeltakykardi
Katekolaminerg polymorf ventrikeltakykardi (CPVT) är en mycket ovanlig ärftlig kanalopati med symtom i form av framför allt ansträngningsutlöst polymorf ventrikeltakykardi, svimningar eller plötslig död. Dessa symtom uppstår hos för övrigt friska individer utan strukturell hjärtsjukdom och med normalt vilo-EKG, dock med förekomst av sinusbradykardi och uttalade U-vågor hos enstaka personer. Den mest typiska takykardin, som kan ses vid tex arbetsprov, är bidirektionell ventrikeltakykardi med alternerande QRS-elaxel (Figur 6). Familjeanamnes på plötslig död kan upptäckas hos upp till 30 procent av patienter med nydiagnostiserad katekolaminerg polymorf ventrikeltakykardi [15].
Tillståndet förekommer i både autosomalt dominant och autosomalt recessiv form, där den dominanta varianten tycks vara vanligare. Denna karakteriseras genetiskt av mutationer i genen RYR2, som ses i 50–55 procent av fallen. Homozygota (recessiva) mutationer i CASQ2-genen identifieras hos enbart 1–2 procent av patienter med CPVT [8].

Kort QT-syndrom
Ytterligare ett nyligen identifierat syndrom med hög risk för kammararytmier och plötslig död är kort QT-syndrom (SQTS), först beskrivet år 2000 [16]. Patienter med SQTS har QT-tid 330 ms och ofta höga toppiga T-vågor, liknande dem vid hyperkalemi. Den kliniska arytmin hos SQTS-patienter är ventrikeltakykardi och/eller ventrikelflimmer. Hittills har tre olika molekylärgenetiska former beskrivits, med »gain-of-function«-mutationer i kaliumkanalsgenerna KCNH2 (SQT1), KCNQ1 (SQT2), och KCNJ2 (SQT3) [17]. Både sporadiska och familjära fall har förekommit.

Familjeutredning
Då samtliga ovan nämnda tillstånd innebär att inte enbart den aktuella patienten utan även släktingar har risk för allvarliga komplikationer är det av stor vikt att familjeanamnesen penetreras noggrant och strukturerat (släktträd) för att kunna identifiera riskindivider. Likaså är det nödvändigt att patienten får information om sjukdomens ärftliga natur, så att han/hon kan föra denna kunskap vidare till berörda släktingar. Vid dominant nedärvning är utredningen viktig för förstagradssläktingar till patienten, dvs föräldrar, syskon och barn, och vid recessiv nedärvning är det syskon till patienten som bör komma i fråga för information/utvärdering. Observera dock det komplicerade mönstret vid Jervells och Lange–Nielsens syndrom, där även klinisk kontroll av andra släktingar kan bli aktuell.

Presymtomatisk genetisk diagnostik
För många av dessa hereditära arytmisjukdomar finns det nu klinisk möjlighet att genomföra kompletterande molekylärgenetisk analys. Det bör dock betonas att sannolikheten att identifiera en sjukdomsorsakande mutation är ca 30–70 procent, beroende på vilket tillstånd det gäller, och att analysen i dagsläget främst syftar till att få möjlighet att identifiera riskindivider i familjen för erbjudande om uppföljningsprogram. Om en sjukdomsorsakande mutation finns identifierad i familjen kan friska riskindivider erbjudas presymtomatisk genetisk diagnostik. Presymtomatisk analys (hos en individ utan symtom eller undersökningsmässiga fynd) innebär riktad molekylärgenetisk analys av den i familjen sedan tidigare identifierade mutationen. Sådan analys är alltid frivillig och erbjuds enbart riskindivider i familjen efter genetisk vägledning. I de fall ingen säkert patogen mutation har kunnat påvisas finns inte möjlighet för presymtomatisk genetisk analys.
Då molekylärgenetisk diagnostik av flertalet av dessa hereditära hjärtrytmrubbningar ännu är relativt nyvunnen kunskap finns risk för att en oklar genetisk variant identifieras vars sjukdomsorsakande betydelse hittills är okänd. Härav följer att möjligheterna med dessa molekylärgenetiska analyser noggrant bör övervägas innan en rutinmässig blodprovstagning utförs och att dess innebörd diskuteras med patienten. En diskussion med berörd regions kliniska genetiker kan vara till hjälp inför sådant ställningstagande. Med hjälp av nyare molekylärgenetisk teknologi, i form av arrayanalyser, kommer det sannolikt i framtiden att gå fortare att genomföra den molekylärgenetiska utredningen, och kostnaderna kommer att minska.

Genetik i akutrummet
När en individ, speciellt en yngre, kommer till en akutmottagning med livshotande hjärtarytmi eller dör plötsligt är det viktigt att akutrumsläkaren är medveten om att det kan vara fråga om ett ärftligt tillstånd. Därför ska vävnad, tex ett blodprov, säkerställas för eventuell framtida genetisk analys. Även om patienten avlider kan ett mutationsfynd vara av värde för fortsatt familjeutredning. I de fall en person påträffas död, exempelvis vid oförklarlig drunkning, bör man överväga att utföra genetisk analys, inte bara för att förklara dödsfallet utan också för familjens framtida utredningsbehov.

Utredning av främst förstagradssläktingar
Vilka släktingar till en patient med något av ovanstående syndrom är aktuella för fortsatt utredning/undersökning? I första hand är det föräldrar, syskon och barn till patienten, dvs förstagradssläktingarna. Om någon av dessa också befinns ha samma diagnos utvidgas antalet potentiella riskindivider. I de familjer där presymtomatisk genetisk diagnostik är möjlig är även mutationsbärare, oavsett undersökningsmässiga fynd eller symtom, riskindivider. Om en individ inte är bärare av den familjära mutationen kan han/hon avskrivas från upprepade kliniska kontroller hos kardiolog.
Det finns i dag inga nationella dokument som preciserar handläggning, uppföljningsprogram, kontrollintervall osv för ärftliga hjärtrytmrubbningar med risk för plötslig död. För några av tillstånden finns dock internationella rekommendationer [18-20]. Vi kardiologer och genetiker i Södra sjukvårdsregionen har gemensamt sammanställt ett förslag till utredning av familjer med hypertrofisk kardiomyopati respektive långt QT-syndrom för att familjemedlemmar inom vår region ska handläggas på liknande sätt. Det finns tillgängligt på http://www.skane.se/usil/klingen .
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Jan Lind debattredaktör, Läkartidningen

Figur 1. Autosomalt dominant nedärvning. Källa: http://www.socialstyrelsen.se/ovanligadiagnoser

Jan Lind debattredaktör, Läkartidningen

Figur 2. Autosomalt recessiv nedärvning. Källa: http://www.socialstyrelsen.se/ovanligadiagnoser

Jan Lind debattredaktör, Läkartidningen

Figur 3. EKG från patient med arytmogen högerkammarkardiomyopati. Notera epsilonvåg i V1 och det »notchade« QRS-komplexet i avdelning II.

Jan Lind debattredaktör, Läkartidningen

Figur 4. EKG från patienter med olika varianter av långt QT-syndrom. Till vänster: LQTS1 med mutation i KCNQ1. Till höger: LQTS2 med mutation i KCNH2. Observera de karakteristiska »notchade« T-vågorna vid LQTS2.

Jan Lind debattredaktör, Läkartidningen

Figur 5. Varianter av QRS-utseende vid Brugadas syndrom. Till vänster: Typ 1, »coved-type« QRST, som är diagnostiskt för syndromet. Till höger: Typ 2, »saddleback-type« QRST, som bör inge misstanke om syndromet och som kan övergå i typ 1 vid vissa interventioner, tex klass 1C-antiarytmika.

Jan Lind debattredaktör, Läkartidningen

Figur 6. EKG från patient med katekolaminerg polymorf ventrikeltakykardi (CPVT). Till vänster: Vilo-Ekg. Till höger: Bidirektionell kammartakykardi vid låg belastning under arbetsprov.