Rekombinant DNA-teknologi har skapat möjligheter för fram­ställning av biologiska läkemedel, en ny generation läkemedel som har revolutionerat dagens behandling inom en lång rad terapiområden [1]. Biologiska läkemedel är ett samlingsnamn på preparat vars aktiva substans är framställd av eller har ursprung i en levande organism. Dessa läkemedel har en betydande roll för behandlingen av t ex diabetes och cancer samt reumatiska och autoimmuna sjukdomar.
I spåren av aktuella och förestående patentutgångar (t ex granulocytkolonistimulerande faktorer (G-CSF), epoetiner, interferoner och humana tillväxthormoner) har man drivit fram utvecklingen av alternativa versioner av biologiska läkemedel, s k biosimilarprodukter. I USA är »follow-on biologics« ett brukligt namn.
Som en följd av att biosimilarprodukter inte är identiska med sin referensprodukt och eftersom det endast finns begränsade data vid registrering, är syftet med denna översiktsartikel att diskutera hur dessa produkter bäst kan implementeras i den kliniska vardagen.

Biosimilarprodukter är inte generika
Biosimilarprodukter är nya läkemedel som har jämförbar biologisk aktivitet som sina motsvarande biologiska referensläkemedel. Till skillnad från generika, där den aktiva substansen är identisk med referenspreparatens, betraktas biosimilarprodukter som unika läkemedel och inte som generiska kopior av de ursprungliga biologiska läkemedlen. Begreppet »biosimilarprodukt« indikerar med andra ord att läkemedlen är likartade men inte nödvändigtvis identiska.
Jämfört med konventionella, kemiskt framställda läkemedel finns det en stark koppling mellan tillverkningsprocessen av biologiska läkemedel, som i princip är omöjlig att duplicera, och egenskaperna hos slutprodukten [2]. På grund av den komplexa produktionsmetoden för biologiska läkemedel skiljer sig den aktiva substansen mellan det biologiska referensläkemedlet och biosimilarprodukten.
Små avvikelser i den multifasetterade framställningen kan ge upphov till skillnader i proteinstruktur och därmed i läkemedlets karakteristika (Figur 1) [3, 4]. Av den orsaken har Läkemedelsverket i Sverige bedömt att biosimilarprodukter inte är automatiskt utbytbara mot biologiska referenspreparat, till skillnad från generika, som är kopior av originalläkemedel.
För läkemedel bestående av små molekyler är utvecklingen och framställningen av generiskt ekvivalenta preparat en relativt enkel process. Ett godkännande för ett generikum bygger på kemisk och farmaceutisk dokumentation, som uppvisar att den aktiva substansen i kopian har samma farmaceutiska beredningsform och samma innehåll av aktiv substans som originalpreparatet samt, i de flesta fall, genom lämpliga biotillgänglighetsstudier [3]. Dessa farmakokinetiska studier genomförs för att fastställa bioekvivalens med originalläkemedlet, dvs likvärdig koncentration av den aktiva substansen över tid, och därmed förväntas den terapeutiska effekten vara likvärdig.
Biosimilarprodukter är emellertid inte generiska kopior av referensprodukten. Som följd av detta har EMEA (European medicines agency) antagit ett antal specifika riktlinjer för godkännande av biosimilarprodukter.

Biosimilarprodukter vid cancerbehandling
På marknaden finns åtskilliga biologiska preparat som under den senaste tiden har fått eller snart kommer att få biosimilara produkter. Bland dessa återfinns t ex granulocytkolonistimulerande faktorer och interferoner inom onkologi samt
epoetiner inom onkologi och nefrologi.

Granulocytkolonistimulerande faktorer. Naturliga granulocytkolonistimulerande faktorer (G-CSF) främjar proliferation, differentiering och aktivering av progenitorgranulocyter. De två för närvarande tillgängliga G-CSF-produkterna i Europa, filgrastim och lenograstim, skiljer sig inte enbart från de naturliga proteinerna, utan även signifikant från varandra, med avseende på biologiska karakteristika och godkända indikationer [5, 6]. Dessa olikheter har medfört att olika G-CSF inte är utbytbara.
Jämförande studier har visat avvikelser mellan dessa preparat i fråga om farmakologiska egenskaper och kliniska utfall [6]. Studier indikerar att det förekommer skillnader mellan filgrastim och lenograstim vid mobilisering av stamceller. Man har också visat signifikanta skillnader mellan lenograstim och filgrastim vad gäller hematologisk återhämtning efter blodstamcellstransplantation. Patienter som fick filgrastim hade snabbare återhämtning av vita blodkroppar och trombocyter och behövde färre dagar med G-CSF-behandling samt kortare sjukhustid [6].

Interferoner. Bland interferon alfa-preparat godkända för behandling av cancerpatienter återfinns interferon alfa-2a och interferon alfa-2b. Fastän dessa preparat framställs via motsvarande biologiska system, har likartad molekylvikt och uppvisar skillnad i enbart en aminosyra, finns det kliniskt viktiga avvikelser mellan dessa produkter som medför att de inte är utbytbara. Studier visar att dessa skillnader gäller i första hand utveckling av neutraliserande antikroppar [7, 8].

Epoetiner. Epoetiner är godkända för behandling av anemi hos patienter med kroniska njursjukdomar eller patienter behandlade med kemoterapi [9-12]. Alla kliniskt använda epoetiner är uppbyggda av liknande aminosyrasekvenser som det endogena erytropoietinet, men avviker med avseende på
cellin­jer för produktion, tillverkningsprocesser, glykosyleringsmönster, mängd erytropoietin, potens, dosregimer, administrationssätt och indikationer [13, 14].
Detta innebär att trots samma molekylära mekanismer kan farmakologiska och kliniska egenskaper hos olika epoetiner ge skillnader i kliniskt svar. Effekt och säkerhet av epoetiner är starkt knutna till deras biofarmaceutiska egenskaper, vilket innebär att även små avvikelser kan ge upphov till kliniska följder.
Eprex (epoetin alfa) exemplifierar tydligt hur små skillnader i proteinets struktur kan leda till förödande konsekvenser. Borttagande av humant serumalbumin och andra mindre förändringar i framställningsprocessen av europeiska beredningar av Eprex orsakade en dramatisk ökning av antikroppsmedierad erytroblastopeni (PRCA, pure red-cell aplasia) hos patienter behandlade med den nya produktberedningen [15]. Det exakta skälet till immunogenitet hos patienterna är fortfarande under utredning men tros vara utveckling av neut­raliserande antikroppar mot epoetinet [16].

Regulatoriska rekommendationer
EMEA:s godkännandeprocess av biosimilarprodukter bygger på det faktum att dessa läkemedel inte är exakta kopior av originalpreparaten. Till följd av substantiella skillnader mellan de olika biologiska preparaten varierar godkännandeprocessen mellan olika produkter. Generellt baseras godkännandet av biosimilarprodukter på jämförbarhet med respektive referenspreparat, s k komparabilitet, inom en relevant patientgrupp – med fokus på effekt- och säkerhetsdata.
EMEA:s övergripande direktiv beträffande biosimilarprodukter kräver att preparatet dokumenteras i kliniska prövningar och inte enbart kemiskt, biokemiskt och farma­ceutiskt. Direktiven tillåter dock extrapolering av kliniska data från en terapeutisk indikation till en annan, vilket innebär att en biosimilarprodukt kan bli godkänd för samtliga indikationer som originalläkemedlet har godkännande för och inte enbart de indikationer som det har prövats för.
Biologiska preparat associeras emellanåt, även om det inte är frekvent, med allvarliga biverkningar, vilket har lett till att riktlinjerna kräver ett godkänt system för farmakovigilans och test av immunogenitet vid registreringen. Vikten av dessa test illustreras på ett utomordentligt sätt av tillväxthormonpreparatet Omnitrope (somatropin), som är en biosimilarprodukt. Under utvecklings- och produktionsfasen förflyttades produkten från en anläggning till en annan. Kvalitetstest kunde inte demonstrera några synliga skillnader mellan produkterna från dessa två anläggningar, emellertid noterades en avvikelse i fråga om immunologiska reaktioner. Tillverkaren åtgärdade problematiken innan preparatet godkändes.
Det är av stor vikt att sjukvårdspersonal är medvetna om skillnader mellan begreppen terapeutisk ekvivalens (substitution) och komparabilitet. Terapeutisk ekvivalens syftar på generisk ekvivalens, där generikumet och referenspreparatet har identisk kemisk komposition och är bioekvivalenta (har likartade farmakokinetiska profiler). För biosimilarprodukter avser begreppet komparabilitet att det biosimilara läkemedlet och referensprodukten inte är identiska, utan har jämförbara effektivitets- och säkerhetsprofiler.
Möjligheten att utifrån den produktbeskrivning som finns i den av EMEA och Läkemedelsverket godkända texten (SmPC, Summary of product characteristics) göra en korrekt bedömning av produkten är dock begränsad. För de nyligen godkända biosimilarprodukterna epoetinerna framgår det inte att preparaten är biosimilarprodukter. Det framgår inte heller att det finns data i SmPC som hänvisar till studier på referensprodukten. Det går därför inte att urskilja vilka data som är relaterade endast till biosimilarprodukten eller endast till referensprodukten. Problemet har uppmärksammats av EMEA, som avser att genomföra en revidering av sina riktlinjer för biosimilarprodukter.

Klinisk användning av biosimilarprodukter
Farmakovigilans. Begränsade kliniska databaser under god­kännandeprocessen av biosimilarprodukter visar behovet av kontinuerliga sammanställningar av säkerhetsdata även efter godkännandet av dessa preparat. Skillnader mellan olika biosimilarprodukter med avseende på effekt och säkerhet kan passera obemärkta t ex under kliniska prövningar som ligger till grund för godkännandet, eftersom dessa prövningar endast omfattar en begränsad patientgrupp under en specifik tidsperiod [4].
Farmakovigilansprogram möjliggör uppbyggnad av en omfattande databas för biologiska läkemedel inom flera terapiområden. Uppföljning av biologiska läkemedel, såväl biosimilarprodukter som originalpreparat, med tanke på potentiella risker (framför allt immunogenitet) förknippade med dessa läkemedel, är centralt.
EMEA i Europa och FDA (Food and Drug Administration) i USA har väletablerade farmakovigilansprogram för övervakning av allvarliga biverkningar förknippade med medicinska produkter [17, 18]. EudraVigilance är ett nätverk för rapportering och evaluering av suspekta biverkningar både före och efter marknadsgodkännandet av läkemedel. En viktig komponent i farmakovigilansprogrammen är rapporter från sjukvårdspersonal. Idealiskt bör dessa rapporter innehålla så mycket information som möjligt, t ex vilken typ av biverkningar samt fullständig produktinformation (exempelvis patentnamn, INN-namn [international non-proprietary names] och dos).
Frågan avseende biosimilarprodukters säkerhet och immunogenitet har vållat bekymmer, eftersom kliniska prövningar med dessa preparat har relativt kort uppföljningstid och omfattar begränsade patientgrupper. Till skillnad från kemiskt framställda preparat, som består av små molekyler, är biologiska läkemedel uppbyggda av stora, komplexa molekyler, vilket bidrar till ökad risk för immunologiska reaktioner. Mot denna bakgrund fordrar EMEA uppföljningar av immunogenitet för alla registrerade biosimilarprodukter. Därmed är det av stor vikt att läkare och annan sjukvårdspersonal rapporterar eventuella komplikationer och biverkningar associerade med respektive preparat, i syfte att komplettera registreringsdata med klinisk erfarenhet från en större population.

Substitution. Automatisk substitution tillåter utbyte av originalläkemedlet mot ett generikum utan kännedom eller godkännande av den behandlande läkaren. Automatisk substitution lämpar sig för majoriteten av generiska preparat med väsentliga kostnadsbesparingar för samhället som följd. Under vissa omständigheter anses den typen av utbytbarhet vara otillbörlig, eftersom den kan äventyra säkerhets- och farmakovigilansprogram, exempelvis för läkemedel med smalt terapeutiskt index [19]. Automatisk substitution av biologiska läkemedel är enligt Läkemedelsverket otillåten i Sverige, liksom i vissa andra EU-länder. Detta innebär att utbytbarheten av dessa preparat avgörs i varje enskilt fall av den behandlande läkaren.
Biosimilarprodukter är, som tidigare beskrivits, inte generiska kopior av originalläkemedel, utan unika preparat med begränsad klinisk erfarenhet under godkännandefasen. Små avvikelser mellan biosimilarprodukter och referensläkemedel kan påverka det kliniska utfallet. Automatisk substitution av biologiska läkemedel skulle möjliggöra insättning av olika biologiska preparat under terapiperioden och därmed komplicera rapportering och kontroll av farmakovigilansdata.

Namngivning och märkning av biosimilarprodukter. För korrekt användning och farmakovigilans är det väsentligt att läkare, farmaceuter och patienter kan särskilja de biologiska läkemedlen. Kartläggningen av vilka preparat som orsakar allvarliga biverkningar kan försvåras om läkemedel delar samma generiska namn (INN-namn) eller om farmakovigilansrapporter saknar utförliga uppgifter om varje enskilt läkemedel. EMEA stödjer dessa argument.
Huvudansvaret för att upprätthålla riktlinjerna kring namngivning av generika ligger hos en av WHO:s kommittéer [4]. I linje med detta resonemang borde denna kommitté införa unika INN-namn för biologiska läkemedel. Kommittén har emellertid uttalat att det inte behövs en speciell nomenklatur för biosimilarprodukter [20].
EMEA bör därför överväga att införa heltäckande märkning av biosimilarprodukter, med exempelvis preparatspecifika effekt- och säkerhetsdata samt information om eventuell extrapolering av kliniska data från en terapeutisk indikation till en annan.

Extrapolering av kliniska data. Extrapolering innefattar beviljat godkännande för indikationer utanför det specifika preparatets prövningsspektrum. Extrapolering har haft betydelse i läkemedelsutvecklingen men bör endast appliceras vid begränsade tillfällen, t ex utvidgning av en läkemedelslinje, nya beredningar eller nya indikationer inom närbesläktade sjukdomar. EMEA har generellt sanktionerat extrapolering för biosimilarprodukter. Tillverkarna måste uppvisa adekvata vetenskapliga bevis för möjlig extrapolering, fastän begreppet »adekvat« inte är exakt definierat av EMEA.
En potentiell fara med extrapoleringskonceptet är att risken vid behandling med biosimilarprodukter kan variera beroende på patientpopulation, t ex cancerpatienter och patienter med and­ra sjukdomar. Även om tillämpning av extrapoleringsprincipen bygger på rationella grunder är det av stor vikt att såväl sjukvårdspersonal som patienter är medvetna om riskerna.

Ekonomiska och sociala konsekvenser. Användningen av biologiska läkemedel, vilka som regel har betydligt högre pris än kemiskt framställda preparat, ökar. Biosimilarprodukter är ett välkommet tillskott på den biologiska läkemedelsmarknaden och associerade med potentiella kostnadsbesparingar, även om dessa inte är lika signifikanta som dem man uppnått med generiska preparat. Huvudorsakerna till detta är högre tillverknings- och marknadsföringskostnader. Kostnadsbesparingar associerade med biosimilarprodukter ökar läkemedelstillgången och stimulerar till fortsatt utveckling. Det är dock viktigt att säkerställa att strävan efter låga priser inte äventyrar behandlingen, kostnadseffektiviteten och patienters hälsa.

Slutsats
Biosimilarprodukter har varit tillåtna i EU sedan 2006; trots detta är kunskapen kring begreppet och lagstiftningen fortfarande mycket begränsad. Samtidigt som introduktionen av biosimilarprodukter kan erbjuda nya möjligheter inom flera olika terapiområden är det av stor vikt att den sker på ett korrekt sätt. För att sjukvårdspersonal ska få möjlighet att kunna fatta korrekta beslut om behandlingsval krävs omfattande informationsinsatser.
Det är oroväckande att inte all relevant information kring biosimilarprodukter finns inkluderad i produktmonografin (SmPC). Riktlinjerna gällande biosimilarprodukter bör ta ännu större hänsyn till de möjliga strukturskillnaderna, t ex posttranslationella modifieringar, mellan biosimilarprodukter och originalläkemedlen.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Författaren är konsult åt Amgen Nordic och Amgen Europe.


Figur 1. Avvikelser i tillverkningsprocessen vid rekombinant proteinproduktion samt extraktions- och reningsprocesser ger upphov till skillnader i proteinstruktur och därmed i läkemedlets karakteristika. Illustration: Flygar Illustration www.flygar.com