Antibiotika har varit och är ett av våra viktigaste terapeutiska framsteg sedan tiden efter andra världskriget. De har kraftigt reducerat mortaliteten i många olika typer av infektioner och har sin största betydelse för de patienter som har olika faktorer som gör dem extra känsliga för bakterier som finns mycket vitt spridda, t ex patienter med traumatiska skador eller behov av kirurgi av andra skäl och där allvarliga infektioner är en oundviklig risk. Men kanske ännu viktigare är alla de som med övrig intensiv terapi kan räddas till ett hyggligt liv men som har nedsatt immunförsvar, där t ex barn med cancer eller vuxna som fått ett nytt liv med en transplantation i många fall blir chanslösa om vi inte kan behandla de allvarliga infektioner som relativt regelmässigt uppkommer.

Situationen är hotfull
Tyvärr har utbredd antibiotikaanvändning globalt, också när det inte varit oundgängligt, bidragit till allt större problem med resistens. Det gäller inte bara mot ett visst antibiotikum, utan multiresistens är ett reellt hot. Vi har visserligen varit relativt skyddade i Sverige, men vi har också problem med t ex vankomycinresistenta enterokocker (VRE) och meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA) även om problemen än så länge är av betydligt lägre grad än i många andra länder. I en stor del av Europa är 25–50 procent av de så vanliga stafylokockinfektionerna orsakade av MRSA [1], som är okänsliga mot betalaktamantibiotika (Figur 1).
Det finns få nya antibiotikatyper att tas i bruk, och i en globaliserad värld är det sannolikt att de stora problemen med resistens snabbt sprider sig till länder som ännu är relativt förskonade. Samverkansorganet Strama gör visserligen mycket för att förhindra irrationell användning, och under Sveriges ordförandeskap i EU kommer frågan om antibiotikaresistens att uppmärksammas på olika sätt. Men det är sannolikt att det kommer att behövas helt nya grepp som alternativ eller i kombination med traditionella antibiotika.

Bakteriofager – en gammal upptäckt
Bakteriofager är i naturen vitt spridda virus som specialiserar sig på olika bakterier. De upptäcktes parallellt av Frederick Twort [2] 1915 och Félix d’Hérelle [3] 1917 (Figur 2). Det var framför allt den senare som kom att få stor betydelse. d’Hérelle fick redan 1919 idén att använda dessa virus för behandling av männi­skor och gjorde de första försöken på dysenteri (orsakad av Shigella-bakterier). Han var verk­sam på Pas­teurinstitutet i Paris och fann att bakteriefria filtrat från fecesprov kunde lysera bakteriekulturer in vitro och föreslog namnet bakteriofag, som stannat kvar. Fenomenet möt­tes dock med skepticism, bl a från Nobelpristagaren Jules Bordet. Det var först med elektronmikroskopet som man 1937 kunde visa hur dessa viruspartiklar som »äter« bakterier såg ut, och det är tack vare modern genteknik som man förstår hur dessa fungerar (Figur 3).
Fagerna är i allmänhet mycket artspecifika, ofta till och med stamspecifika, och i rutinsjukvården har de främst använts vid typning av olika bakterier på mikrobiologiska laboratorier. Terapiförsöken har i västerländsk medicin i stort sett varit bortglömda till helt nyligen, medan fagerna fått mycket stor uppmärksamhet sedan början av 1970-talet som en metod i modern genteknik, där man särskilt använt lambdafagen för att föra in främmande DNA i E coli. Dessa fager tillhör den lilla minoritet av kanske 5 procent som har förmåga att förutom orsaka lys kunna integreras med värdbakteriens genom och låta det rekombinanta genomet replikeras. De flesta fager dödar sin värdbakterie snabbt och effektivt inom någon timme men har dessförinnan fått denna att producera massvis med nya fagpartiklar som kan infektera andra bakterier. Det finns över 2 000 olika kända fager med olika morfologi och nukleinsyra; de flesta är DNA-virus. För exempel på olika fagers morfologi i några olika värdar, se Figur 4.

Fager är mycket specifika
Bakteriofagerna är mycket specifika för sin bakterievärd via två huvudmekanismer. Framför allt använder de speciella strukturer på bakteriens yta för att häfta fast innan de injicerar sitt innehåll av nukleinsyra. Men liksom är fallet när det gäller antikroppsmedierad immunitet kan dessa ytstrukturer variera. Eftersom fagerna är levande, med mutationer och snabb replikation, kommer de ofta att kunna hänga med och skapa nya varianter som passar förändrade bakterier utan hjälp utifrån [4]. Men detta är förstås en källa till möjliga begränsningar i fagterapins effektivitet.
Den andra mekanismen för specificiteten gäller de molekyler som fagens genom kodar för (förutom att göra en kopia av sig själv) och som orsakar specifik lys av bakterien. Dessa molekyler är generellt något mindre specifika och kan i vissa fall orsaka lys av flera besläktade arter. I vissa nya experiment har man renframställt sådana proteiner från fager, s k lysiner, och prövat dem som en sorts antibiotika utan att tillföra levande fager till den (eller de försöksdjur) som ska behandlas [5, 6].
Denna brist på specificitet när det gäller lysiner, som ofta också verkar extracellulärt och angriper bakterierna från utsidan, gör att man kan tänka sig att i terapeutiskt syfte ge en fag som har ytstrukturer som är specifika för en naturligt förekommande bakterie, t ex i tarmens normalflora, där dessa fager kan replikera och producera lysin som också kan döda andra patogena arter.
I allmänhet är den stora specificiteten ett positivt fenomen, eftersom man undviker att påverka de många arter i normalfloran som man med traditionell antibiotikabehandling skadar. Inte minst gäller detta de potenta bredspektrumantibiotika, som ofta används vid allvarligare infektioner och alltför ofta även vid trivialare sådana, då man i vissa fall ställer till större skada med denna rubbning av normalfloran än vad den ursprungliga infektionen orsakade. Det gäller t ex när man får allvarliga koliter med Clostridium difficile.
En specifik behandling med en riktad fag kräver dock att man säkert vet vilken bakterie som orsakar infektionen. Det är ofta inte fallet initialt, men det finns också många kliniskt viktiga situationer då det finns en verifierad bakterieodling som kanske också visat utbredd resistens mot våra vanliga kemiska antibakteriella medel. I vissa försök med fagterapi har man använt en cocktail av blandade fager som kan tänkas vara aktiva mot infektionen. Principen med flera olika fager används också när man mycket väl vet vilken art man vill behandla, men då för att minska risken för resistensutveckling.

Fagterapi har prövats framför allt i Sovjetunionen
Félix d’Hérelle [7], som var den förste som publicerade försök med fagterapi med viss framgång, fann en vän och efterföljare i George Eliava [8], vilken efter studier i Paris var virolog i Tbilisi, Georgien, då en del av Sovjetunionen. Där grundade man ett institut 1923 med under 1930-talet 350 anställda som forskade och producerade fager för terapi. Stalin stödde detta initiativ personligen och gav alla nödvändiga resurser så att man kunde anskaffa utrustning från Frankrike. Tyvärr föll Eliava redan 1937 offer för en intrig, där Beria, chefen för säkerhetstjänsten NKVD, lät mörda honom, eftersom en kvinna han uppvaktade hade känslor för Eliava.
Skrämd och upprörd av detta for d’Hérelle hem till Frankrike men saknade resurser för att fortsätta forskningen. Vad han varit med om att starta i Georgien har dock fortsatt och överlevt till våra dagar, om än i blygsammare och försvagade former. I olika delar av Sovjetunionen och också i östeuropeiska länder som Polen [9] och Tjeckien har man alltså fortsatt att använda fager för en rad olika tillstånd. Dessa resultat har publicerats framför allt på olika östspråk och i stor utsträckning varit okända i väst, till relativt nyligen. En initierad översiktsartikel tar upp erfarenheterna från Sovjetunionen [10].
Renässansen i väst för fagterapi, fortfarande mycket rudimentär, kom under 1980-talet med en rad veterinärmedicins­ka arbeten [11]. Under perioden från år 2000 har intresset återuppväckts inom västerländsk medicin med ett antal seriösa översiktsartiklar [12-14].

En rad olika bakterieinfektioner har testats
d’Hérelle började som sagt med shigellos. Senare har en rad andra tarmbakterier som Vibrio cholerae, Salmonella-species och E coli behandlats hos människa. På senare år har stor uppmärksamhet riktats mot sådana patogener där traditionella antibiotika möter speciella problem. Det gäller t ex Staph aureus, inklusive resistenta MRSA, där man behandlat sårinfektioner, också hos diabetiker, vid endokarditer och andra sep­tik­emier [15]. Man har även testat fager mot VRE och Pseudomonas. En modern engelsk fas II-studie av fagterapi vid kroniska otiter med resistenta Pseudomonas har rapporterats.
Resistenta bakterier utgör ju stora terapeutiska problem redan nu, och ökad uppmärksamhet och utprövning synes väl motiverad. Även barn har behandlats, också med intravenös fagterapi, och polska läkare anser att denna behandlingsform bör utvidgas [16].

Olika metoder för fagterapi
I många studier har man givit fager oralt under perioder som kan sträcka sig över många veckor, t ex vid osteomyelit, vilket rapporterats nyligen från Polen [17]. Man får då inte glömma att samtidigt ge antacida för att neutralisera magsyran, som annars kan döda fagerna. Kanske kan moderna proteinpumps­hämmare (PPI), som omeprazol, vara minst lika bra?
Det finns också studier med intravenös behandling, till och med när man haft relativt dåligt renade preparationer, där det funnits viss risk för reaktioner mot rester av döda bakterier som följt med. Det finns dock inga rapporter om någon allvarlig biverkan trots tusentals patienter som behandlats systemiskt. I vissa djurexperimentella studier har man givit injektioner intraperitonealt, där man också inokulerat patogener som annars givit 100 procents mortalitet och visat spektakulära resultat.
Slutligen har man prövat olika former av lokalbehandling med kompresser på infekterade sår och ibland sprutat fagerna djupt in i sår på infekterade fötter. Under andra världskriget var en del av Röda arméns förband utrustade med spray med fager mot stafylokocker, streptokocker och anaeroba bakterier, som användes mot krigsskador med gasgangrän. I en studie med 767 fall av gasgangrän behandlade med fager avled 18,8 procent mot 42,2 procent i kontrollgruppen. I en annan studie användes fager som profylax vid skador. Man fann att av 2 500 soldater behandlade med fager utvecklade endast 1,4 procent gasgangrän mot 4,3 procent i en kontrollgrupp av 7 918 skadade [10].
Det finns flera nya forskargrupper som börjat arbeta med fagterapi lokalt. Ett av de mer intressanta områdena gäller behandling av brännskador, där både Pseudomonas och stafylokocker är alltför vanliga problem. En grupp med stöd från det belgiska försvaret har i samarbete med flera universitet i Belgien startat en modern produktion enligt god tillverkningssed (GMP), som möter europeiska krav, av en kombination av tre fager, som sedan 2007 prövas i brännskadevården [18].

Fager som desinfektion
Fager, t ex specifika för MRSA, har också använts som desinfektionsmedel både för handtvätt och för att dekontaminera patienthud och ytor [19]. Det finns åtminstone en fallbeskrivning från Prag, där en person som arbetade i vården och blev MRSA-bärare sägs ha blivit permanent befriad från sitt bärarskap efter behandling med fager.
Inom veterinärmedicinen har man behandlat relativt friska men smittbärande kycklingar med fager mot Campylobacter. Detta har skett i USA. I detta land med starka krav på säkerhet från Food and Drug Administration (FDA) har man även fått tillstånd att använda fager i slakterier för att reducera risken för Listeria-infektioner [20].

Enzymer från fager
Vincent Fischetti har beskrivit en strategi för att angripa kolonisering av friska individer med patogena bakterier som Staph aureus, Streptococcus pyogenes och pneumoniae för att minska risken för framtida infektionsproblem. Han har i en serie djurförsök visat hur man effektivt kan behandla dessa grampositiva bakterier med rekombinant framställda lytiska enzymer (lysiner) [6]. Dessa lysiner är förmodligen enklare att få registrerade som läkemedel än levande virus, men försök på människor har ännu inte startat, och nackdelen är att de kan vara svåradministrerade, som alla proteiner.

Diskussion
Fager i terapeutiskt syfte erbjuder teoretiskt många intressanta möjligheter, som vi nu bör allvarligt pröva när traditionella antibiotika hotar att svika i viktiga avseenden. Troligen av ganska godtyckliga skäl har vi i Västeuropa och USA alltför länge ignorerat att seriöst pröva denna princip, som nu firar 90 år. Samtidigt har man, inte minst utgående från Tblisi men också i andra östländer, under lång tid skaffat mycket intressanta erfarenheter av fagterapi. Det saknas i stort sett åtminstone engelskspråkiga rapporter om invändningsfria moderna studier om fagterapi. Det är därför av stor vikt att vi kan få i gång en seriös och långsiktig prövning av dessa principer, gärna i internationellt samarbete. Kanske kan aktiviteterna under andra halvan av 2009, när antibiotikaresistens kommer att uppmärksammas inom EU, vara en språngbräda.
Det är flera olika frågor som måste studeras, och det är viktigt att vi inte ger upp denna lovande princip även om några initiala studier inte skulle vara så lovande som man kanske kan hoppas. Det gäller att bl a studera på vilka indikationer det finns anledning att pröva fagterapi. Det förefaller klokt att i första hand pröva dem där antibiotika fallerat, som för MRSA och VRE.
Lokalbehandling av olika typer av sårinfektioner är förmodligen en god start, där det är lättare att få prövningstillstånd även om systemisk behandling är ett intressant alternativ vid en del allvarliga infektioner. Med modern biologi har vi helt andra möjligheter att förändra fager på ett intelligent sätt för att uppnå önskade syften än vad pionjärerna som arbetade med naturligt förekommande fager hade. Man kan också garantera säkerheten på ett betydligt bättre sätt. Kanske kan fager så småningom användas också för de mer triviala men mycket vanliga luftvägsinfektionerna i stället för antibiotika. Kanske kan de komma att få en plats vid tarminfektioner och urinvägsinfektioner?
Även om fagterapi framför allt presenterats som ett alternativ till antibiotika kan man naturligtvis också tänka sig situationer där man kombinerar dessa, inte minst vid infektioner med okända agens eller där man kan visa en synergi. Som med all annan behandling är det också viktigt att pröva ut optimal dos, administrationssätt och längd på behandlingen. Ett initialt hinder är förstås att övertygande visa att det är en ofarlig behandling. Hittillsvarande rapporter antyder det, men det finns naturligtvis potentiella risker med detta som med annan terapi. En speciell faktor är att genetiskt modifierade organismer skulle komma ut i den allmänna miljön, vilket säkert skulle skrämma en del.
Men kan vi verkligen låta bli att ge fagerna en ärlig chans? Kanske kan denna behandlingsprincip komma att revolutionera infektionsbehandlingen.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.


Figur 1. Andel MRSA i Europa 2008 enligt the European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS).





Figur 3. En bakteriofags livscykel. Fagen fäster på en specifik värdbakterie (1), injicerar sitt DNA, eller i vissa fall RNA (2). Den skadar bakteriens eget maskineri (3), ställer om DNA- och proteinsyntes så att delar av nya fagpartiklar bildas (4). Nya fagpartiklar sätts samman, och ofta produceras specifika gifter för bakterien (5). Bakterien lyseras, och hundra nya kopior kommer ut och kan infektera andra bakterier (6). Grafiken efter R Henretta GangaGen, Bangalore, Indien.



Figur 4. Olika fagers morfologi i olika värdar. Från vänster: Micrococcus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae och Sta­phylococcus aureus.