Njurartärstenos är en anatomisk eller röntgenologisk förträngning av njurartärlumen (Figur 1) men begreppet omfattar inte i sig självt förekomsten av dess fysiologiska konsekvenser. Å andra sidan är både renovaskulär hypertension och ischemisk nefropati kliniska korrelat kopplade till njurartärstenos. Renovaskulär hypertension är hypertoni som en direkt följd av njurartärstenos.

Prevalens
Njurartärstenos beräknas föreligga hos 1–5 procent av den vuxna hypertonipopulationen, men vid terapiresistent hypertoni kan frekvensen uppgå till 15–20 procent [1]. Prevalensen av aterosklerotisk njurartärstenos ökar med ökande ålder och är förhöjd hos patienter med andra aterosklerotiska manifestationer (26–37 procent) [2-4].
Njurartärstenos orsakad av fibromuskulär dysplasi är en icke-aterosklerotisk, icke-inflammatorisk angiopati, som oftast förekommer i åldrarna 15–50 år. Symtomatisk renal fib­romuskulär dysplasi anses förekomma hos 0,4 procent av befolkningen [5] och utgör cirka 10 procent av fallen med renovaskulär hypertension [6].
Njurartärstenos hos patienter med generaliserad ateroskleros uppskattas svara för minst 5 procent av fall med terminal njursvikt som kräver dialysbehandling [7-10].

Patofysiologi och naturalförlopp
När tryckgradienten mellan aorta och njurartär är signifikant blir följden sänkt njurperfusion [11], aktivering av renin–angiotensinsystemet, sjunkande glomerulär filtration (GFR) och arteriell hypertension [11, 12]. Hos patienter med renovaskulär hypertension resulterar aktiveringen av renin–angiotensinsystemet förutom i blodtrycksstegring även i hämmad endotelfunktion och utveckling av vasokonstriktion [13] (Figur 2). Fortsatt lumeninskränkning ledande till ischemisk nefropati [14] är ovanligare vid fibromuskulär dysplasi än vid ateroskleros [5, 15], men data vid fibromuskulär dysplasi [16-21] är sparsammare.
Naturalförloppet vid njurartärstenos har studerats på olika sätt men är svårförutsägbart. Man har t ex dels följt njurartärstenos som tillfälligt upptäckts vid renal angiografi gjord i anslutning till hjärtkateterisering, dels studerat dialysbehov under en 10-årsperiod hos patienter med känd och inte åtgärdad njurartärstenos >50 procent.
Andra sätt att studera utveckling av njurartärstenos har varit att mäta minskning av njurartärdiameter och njurstorlek vid ult­raljudsundersökning eller att bestämma nedgång i GFR. Dessa undersökningar är emellertid svårtolkade på grund av variation i patientmaterial, selektionsbias och problem med uppföljning [22].
Njurartärförträngningen är en nödvändig men inte alltid tillräcklig mekanism för att förorsaka progredierande njurfunktionsförsämring vid njurartärstenos, och det finns därför inget tydligt samband mellan graden av njurartärstenos och GFR-nedgången. De bästa prediktorerna för progress mot njursvikt verkar vara GFR vid upptäckten av njurartärstenos och biopsiverifierad fibros. Funktionella mått på fibros är resistivt index (RI) mätt med duplexultraljud och grad av protein­uri [22].

Medicinsk behandling
Trots aktiv behandling är prognosen för patienter med aterosklerotisk njurartärstenos dålig och risken för kardiovaskulär död är 6 gånger större än för en åldersmatchad svensk normalpopulation, även efter korrigering för traditionella riskfaktorer [23].
En studie av 3 987 patienter med kranskärlssjukdom har visat att samtidig förekomst av njurartärstenos är en stark oberoende prediktor för mortalitet och att stenosens svårighetsgrad korrelerar med risken för död [24].
Alla patienter med aterosklerotisk njurartärstenos bör få allmänna råd om viktminskning, reduktion av saltintag och nödvändigheten av att sluta röka [25].
För att minska morbiditet och mortalitet vid hjärt–kärlsjukdom rekommenderas insättande av trombocytaggregationshämmare [26]. Statinbehandling av patienter med påvisad ateroskleros för att bromsa progressionen av hjärt–kärlsjukdom är väletablerad [27, 28]. Det finns dokumentation som visar att en aggressiv lipid­sänkning sannolikt leder till regression av aterosklerotiska sjukdomar också i njurartärerna [29]. Utöver den lipidsänkande effekten tycks statiner ha en såväl antiinflammatorisk som plackstabiliserande effekt [30, 31]. Hos patienter med fib­romuskulär dysplasi får indikationen för acetylsalicylsyra och statinbehandling evalueras individuellt beroende på graden av samtidig ateroskleros.
Kalciumkanalblockerare som upprätthåller njurperfusionen genom minskning av tonus i den afferenta arteriolen och betablockerare som sänker reninnivån är också etablerade behandlingsprinciper för patienter med renovaskulär hypertension. Det finns emellertid för närvarande inga undersökningar som specifikt studerat dessa läkemedels effekt vid renovaskulär hypertension. Den farmakologiska behandlingen sammanfattas i Fakta 1.

Renin–angiotensin–aldosteronsystemet spelar nyckelroll
Det är välkänt att renin–angiotensin–aldosteronsystemet (RAAS) spelar en mycket stor roll vid regleringen av kärlväggens tonus samt för salt- och vattenbalansen. Denna mekanism förklarar inte bara de kliniska symtomen vid renovaskulär hypertension utan sannolikt även till viss del proteinuri vid njursjukdom samt vänsterkammarhypertrofi och hjärtsvikt. Förhöjda nivåer av angiotensin II och aldosteron leder till vävnadsskador på grund av såväl hypertension som aktivering av profibrotiska och aterosklerotiska mekanismer [32, 33].
Dessa mekanismer inkluderar stimulering av tillväxtfaktorer som bildning av transformerande tillväxtfaktor b (TGF-b), vilket resulterar i inflammation, fibroblastproduktion och kollagenbildning. I njurarna kan glomeruloskleros och tu­bulo­­interstitiell fibros utvecklas. I hjärtat har angiotensin II-aktivering satts i samband med myocytproliferation, vänsterkammarhypertrofi, kollagenbildning och myokardfibros [34, 35] samt aterosklerotisk och protrombotisk påverkan på koronarcirkulationen. Med tanke på dessa effekter kommer patienter med andra sjukdomar än enbart njurkärlssjukdom att vara kandidater för behandling med ACE-hämmare (ACEi) och angio­tensinreceptorblockerare (ARB).

ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare
Behandling med ACEi/ARB kan leda till akut försämring av njurfunktionen 1–14 dagar efter behandlingsstart på grund av att läkemedlen har en dilaterande effekt på de efferenta arteriolerna [36, 37]. I misstänkta fall av njurartärstenos med utveckling av akut njursvikt och oliguri måste ACEi/ARB-medi­cineringen omedelbart sättas ut och njurartärstenos uteslutas. Om kreatininnivån efter initiering av behandling stiger >30 procent, bör möjligheten att njurartärstenos föreligger också övervägas. Vid misstanke om njurartärstenos i någon av ovannämnda situationer bör screening med duplexultraljud eller MR-angiografi göras. Det är också viktigt att påpeka att behandling med diuretika i kombination med ACEi/ARB kan öka risken för påverkan på renal hemodynamik.
I en prospektiv studie av patienter med känd njurartärstenos utvärderades hur säkert det är att behandla med ACEi/ARB. Av 108 patienter (63 procent) fick 69 en >20-procentig stegring av kreatininnivån, och av dessa hade 52 patienter bilateral njurartärstenos eller artärstenos i singelnjure. Ingen av patienterna utvecklade oligurisk njursvikt, och kreatininnivåerna gick tillbaka till normalnivå efter utsättande av läkemedlet [38].
Handläggningen blir mer komplicerad om det rör sig om ensidig njurartärstenos. Behandling med hämning av renin–angiotensin–aldosteronsystemet behöver då inte resultera i markant kreatininstegring (även om man oftast ser en lättare stegring, eventuellt inom referensintervallet). Inverkan av ACE-hämmare eller ARB i en sådan situation beror naturligtvis på graden av stenosering, och vid en mer måttlig njurartärstenos kan sannolikt de positiva effekterna av
RAAS-hämning överväga. Den kliniska situationen avgör ofta handläggningen. Patienter med svårreglerad hypertoni och generaliserad ateroskleros bör misstänkas ha njurartärstenos och utredningen drivas vidare oavsett reaktionen på
RAAS-hämning. Vid mer avancerad njursvikt och renovaskulär sjukdom bör ACEi/ARB användas med försiktighet och dosen reduceras för att inte påskynda försämringen av GFR [39].
I den pågående studien CORAL (Cardiovascular outcome in renal artery lesion) randomiseras patienter med njurartärstenos till antingen optimal medicinsk behandling inkluderande ARB eller till perkutan transluminal renal angioplastik (PTRA) med stentinläggning och optimal medicinsk behandling [40]. Förhoppningsvis kommer vi att få besked om huruvida patienter med känd njurartärstenos kan och till och med bör behandlas med ACEi/ARB och vilka riskerna är.

Endovaskulär behandling
Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure [41] förespråkar minimal eller ingen utredning alls av patienter med väl­kontrollerad hypertoni. Emellertid påpekas att man alltid bör undersöka om det finns reversibla orsaker till njursvikt och behandla sådana.
Kirurgi var enda behandlingsmetod fram till 1980-talets början då angioplastikmetoden utvecklades. Kärlkirurgisk behandling används nu endast vid komplicerade fall (Fakta 2). Angioplastik/kärlkirurgi kan i utvalda fall av njurartärstenos förbättra såväl blodtryckskontrollen som njurfunktionen. I stora retrospektiva patientmaterial finns dock med båda behandlingsmetoderna en risk för försämring av njurfunktionen i 25 procent av fallen beroende på kolesterolembolisering, kärldissektion eller kontrastnefropati [42].
Tidigare studier av patienter med njurartärstenos randomiserade till PTRA eller konservativ behandling har varit små och har som mest omfattat drygt 100 patienter [43].
Nu presenteras en preliminär rapport från ASTRAL (Angio­plasty and stenting for renal artery lesions), en multinationell randomiserad studie av PTRA eller inte som tillägg till bästa medicinska behandling vid aterosklerotisk njurartärstenos. Totalt 806 patienter inkluderades, 403 i vardera gruppen. Patienter med stenos i singelnjure, snabb försämring av njurfunktionen och lungödem (plötsligt, icke-kardiellt utlöst) exkluderades från studien. Ingen skillnad förelåg mellan grupperna med avseende på ålder (70 år), blodtryck (149/76 respektive 152/76 mm Hg), S-kreatinin (176 respektive 178 mmol/l), antal antihypertensiva läkemedel (2,8) eller njurstorlek (9,2 cm). Uppföljningstiden var totalt 5 år, i medeltal 27 månader.
Av dem som i ASTRAL randomiserats till PTRA genomgick 76 procent behandlingen och av dem som randomiserades till icke-PTRA genomgick 4 procent behandling ändå. Under uppföljning kunde inga skillnader mellan grupperna dokumenteras avseende kreatininutveckling, blodtryck, kardiovaskulära händelser, dialysbehov eller mortalitet. Detta gäller även om materialet uppdelades med avseende på kreatininnivå <150, 150–250 respektive >250 [44].
Således talar ASTRAL-studien för att patienter som har välreglerad hypertoni med få antihypertensiva läkemedel och stabil njurfunktion bör fortsätta med den bästa medicinska behandlingen. Men i väntan på resultaten från de tre övriga multicenterstudier som pågår inom området (CORAL, STAR [Benefit of stent placement and blood pressure and lipid-low­er­ing for the prevention of progression of renal dysfunction caused by atherosclerotic ostial stenosis of the renal artery] och RAVE [Renal atherosclerotic revascularization evaluation]) bör man aktivt intervenera mot njurartärstenos på de strikta indikationer som anges i Fakta 2. I de fall då tecken på avancerad njurskada föreligger (njurstorlek <8 cm, RI >0,8) anses inte möjligheter till lyckad behandling med PTRA föreligga.
Eftersom stenosen vid renal fibromuskulär dysplasi normalt är lokaliserad distalt i huvudartären, ger enbart PTRA oftast goda resultat, och man behöver då inte applicera någon stent. Randomiserade långtidsstudier saknas, och det är svårt att predicera blodtryckssvaret efter renal revaskularisering i fibromuskulär dysplasi [45].
Vi har i en nyligen publicerad studie påvisat att både interleukin-6 och endotelin-1 sjunker 1 månad efter PTRA jämfört med före intervention, vilket talar för att PTRA har fördelaktiga effekter på inflammation och system som kontrollerar kärltonus [46].

ACEi/ARB i kombination med angioplastik
Huruvida behandling av njurartärstenos med ACEi/ARB efter PTRA förstärker effekten av PTRA på inflammation, vasodilatation och oxidativ stress på sikt kommer den pågående studien CARLAS (Candesartan in renal artery stenosis) kanske att kunna visa. I denna studie, där inklusionen nu har upphört, har njurartärstenospatienter 4 veckor efter PTRA randomiserats till antihypertensiv behandling med endera kandesartan eller konventionell behandling under 3 år.
Hypotesen att ACEi/ARB förstärker effekten av PTRA stöds dock av studier som pekar på förbättrad överlevnad hos de njurartärstenospatienter som behandlats med ACEi/ARB [47], och med minskad risk för död eller dialysbehov efter njurartärstentning jämfört med dem som inte fått denna kombinerade behandling [48].
ACEi har i experimentella studier visat sig minska tillväxten av glatta muskelceller i kärlväggen [49], som orsakar uppkomst av neointimal hyperplasi i samband med PTRA-behandling, varför det är möjligt att ACEi-behandling leder till lägre frekvens av recidiv på grund av restenoser. Denna effekt av ACEi kan också vara fördelaktig för andra kärlbäddar genom minskad progress av aterosklerotisk, vaskulär stenosering. Åtgärd mot njurartärstenos kan anses berättigad i syfte att tillåta användning av ACEi/ARB [50].
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.


Figur 1. Aterosklerotisk njurartärstenos.



Figur 2. Patofysiologin vid njurartärstenos. Källa: Garovic VD, Textor SC. Renovascular hypertension and ischemic nephropathy. Circulation. 2005;112:1362-74 [51].