Tyreostatika­inducerad agranulocytos

Agranulocytos är ett ovanligt men fruktat tillstånd vid behandling med tyreostatika. Det är därför viktigt att alla läkare som träffar patienter som behandlas med tyreostatika är medvetna om att både tiamazol (Thacapzol) och propyltio­uracil (Tiotil), de två i Sverige tillgängliga tyreostatika, kan ge upphov till benmärgspåverkan med risk för agranulocytos. De första debutsymtomen är oftast halsont och feber (>38,5 °C), vilket motiverar skyndsam kontroll av leukocyter och neutrofila granulocyter i blod.
Alla patienter som får medicinsk behandling av hyperty­reos bör därför få både muntlig och skriftlig information om att söka läkare akut vid infektionssymtom eller feber. Vid konstaterad tyreostatikainducerad agranulocytos bör dessa patienter handläggas multidisciplinärt för ställningstagande till snar radiojodbehandling eller tyreoidektomi.
Patienter som utvecklat agranulocytos på grund av ett tyreo­statikapreparat får inte åter behandlas med detta, inte heller med alternativt tyreostatikum, eftersom stor risk för korsreaktivitet föreligger. Behandling med i första hand bredspektrumantibiotika som även täcker Pseudomonas aeruginosa liksom med granulocytstimulerande faktorer (G-CSF, filgrastim) är ofta indicerad.
För att preoperativt optimera patienter som utvecklat tyreo­statikainducerad agranulocytos inför eventuell operation kan jod–jodkalium (Lugols lösning) behöva ges.

Behandlingsregimer
Tre behandlingsregimer finns etablerade för behandling av Graves’ tyreotoxikos. Vilken man väljer beror på patientönskemål, ålder, eventuella graviditetsplaner, lokal terapitradition och kapacitet. Initialt kan betablockad, t ex propranolol 120–320 mg per dag, lindra symtom i form av tremor och hjärtpalpitationer.
Tyreostatika (tiamazol eller propyltiouracil) används för att blockera syntesen av tyreoideahormon. Vanligen används i Sverige »block and replace«-behandling: tiamazol 5 mg ges oftast i dosen 3 × 2 eller propyltiouracil 50 mg i dosen 2 × 3 för att efter 2–4 veckor kompletteras med tyroxin i dosen 100–150 mg × 1, till att börja med 0,5 × 1, som ökas till 1 × 1 efter 2 veckor. Alternativet är titreringsregim (monoterapi), vilket innebär att en lägre dos av tiamazol eller propyltiouracil används ensamt [1]. Vid båda regimerna är behandlingstiden 12–18 månader [1]. En nackdel med tyreostatika är recidivrisken, som brukar anges till 50 procent [1, 2]. När behandling med tyreostatika påbörjas bör patienten få såväl muntlig som skriftlig information om risken för agranulocytos.
Radiojodbehandling ges efter det att tyreoideas aktivitet och storlek kartlagts med skintigrafi och spårjodsundersökning. Den aktivitetsmängd av radioaktiv jod som ska ges för att uppnå önskad stråldos beräknas utifrån sköldkörtelstorlek samt radiojodupptag och estimerad halveringstid baserat på spårjodsundersökningen. Patienter med uttalad tyreoidea­asso­cie­rad oftalmopati bör inte erbjudas radiojodbehandling, eftersom oftalmopatin riskerar att förvärras efter behandlingen. Om patient med lindrig tyreoidea­associerad oftalmopati ska genomgå radiojodbehandling, sker denna med samtidig steroidprofylax [3]. Graviditet är en absolut kontraindikation för radiojodbehandling; den utgör däremot inget hinder för framtida graviditet. Risken för recidiv anses vara störst direkt efter det att be­handlingen givits, och detta är skälet till att planerad graviditet bör uppskjutas till sex månader efter behandlingen [1]. Fertiliteten hos män påverkas inte negativt av radiojodbehandling [4].
Kirurgi används vid recidiv efter tyreostatika eller radiojodbehandling, stor struma där de andra behandlingarna har sämre effekt, infiltrativ tyreoidea­associerad oftalmopati, gra­viditetsönskan inom ett år och vid intolerans mot tyreo­statika där radiojodbehandling bedömts vara olämplig. Tyreostatika och tyr­oxinbehandling initieras och pågår minst en månad inför kir­urgi så att patienten är eutyroid vid operation.

Fallbeskrivningar
Patient 1. Den första patienten var en 34-årig gift kvinna med ett barn, och hon var tidigare rökare. Hon hade behandlats medicinskt för Graves’ tyreotoxikos mellan 2001 och 2003. Hon hade också en känd celiaki. Under våren 2008 sökte hon åter med tyreotoxiska symtom, där den kliniska och laboratoriemässiga bilden var förenlig med recidiv av Graves’ sjukdom (Tabell I). Patienten behandlades med propyltiouracil 50 mg 2 × 3, eftersom hon önskade bli gravid. Patienten ville om möjligt undvika operation men kunde ta detta alternativ under övervägande om det absolut ansågs indicerat. Hon fick noggrann skriftlig och muntlig information om hur hon skulle agera vid feber, halsont eller andra infektionssymtom.
Två veckor efter påbörjad propyltio­uracilbehandling fick patienten feber och halsont. LPK (leukocyter, partikelkoncentration) och neutrofila granulocyter kontrollerades (Tabell I). Hon tillfrisknade spontant efter ett par dagar. Efter ytterligare en vecka, då hon också påbörjat tyroxinbehandling, insjuknade hon och dottern med feber, 39 °C, och halsont. LPK och neutrofila granulocyter kontrollerades igen (Tabell I). I status noterades en relativt opåverkad patient, temperaturen var 38 °C efter paracetamolintag. I svalget sågs en ils­ken rodnad med vita detritusbeläggningar, och hon var lätt dehydrerad. Patienten lades in på enkelrum på medicinklinik. Efter sedvanliga odlingar insattes patienten på ceftazidim 2 g × 3, och behandling med filgrastim påbörjades. Propyltio­uracil och tyroxin utsattes.
Kontakt togs med endokrinkirurg för diskussion om eventuell halvakut tyreoidektomi och med onkolog för ställningstagande till radiojodbehandling. Eftersom patienten endast var lätt tyreotoxisk kliniskt sett och svarat bra på symtomatisk behandling med propranolol och inte hade några tecken på tyreoidea­associerad oftalmopati, beslutades om radiojodbehandling. Patientens tillstånd förbättrades snabbt. Filgrastim sattes ut efter tre dagars behandling, och patienten skrevs ut efter fyra dagar och ordinerades amoxicillin och klavulansyra.
Odlingar vid ankomsten visade växt av hemolytiska streptokocker grupp C i svalget, övriga odlingar var negativa. Vid förnyad kontakt med patienten en vecka efter utskrivningen mådde hon bra. Hon höll vikten och kunde sova på nätterna. Veckan därefter genomgick hon spårjodsundersökning som visade ett T24-värde (24-timmarsupptag av ¹³¹I-jodid) på 91 procent. Vid förnyad kontakt med patienten dagen efter spårjodsundersökningen framkom att hon kände sig mer stressad än tidigare och hade en hjärtfre­kvens på runt 100 slag per minut trots propranolol 60 mg × 3. Tremorn hade också kommit tillbaka, och hon hade svårt att sova trots tillägg av 1–2 tabletter pro­pio­mazin à 25 mg.
Förnyade tyreoideaprov bekräftade den kliniska bilden (Tabell I). I samråd med nukleärmedicinare och endokrinkir­urg beslutades om att avstå från radiojodbehandling och i stället planera för halvakut tyreoidektomi. För att optimera patienten inför operation lades hon in på avdelning för att få jod–jodkaliumlösning (Lugols lösning). Initialt fick hon 5 droppar × 3 och tillägg av tabletter prednisolon 30 mg dagligen. Jod–jodkaliumdosen höjdes efter 3 dagar till 10 droppar × 3 dagligen. Tyreoideavärdena var operationsdagen nästan normaliserade (Tabell I, vecka 7).
Patienten opererades komplikationsfritt sju dagar efter det att behandling med jod–jodkaliumlösning påbörjats.

Patient 2. Den andra patienten var en 41-årig kvinna med hereditet för hypertyreos. Fadern hade radiojodbehandlats på grund av giftstruma, och en faster hade tablettsubstituerad hypotyreos. Patienten inremitterades med anamnes på sömn­svårigheter, trötthet vid ansträngning och svettningar, framför allt lokaliserade till huvudet. De tre senaste månaderna hade hon gått ner 6 kg i vikt. Både klinik och laboratorievärden visade en entydig bild av Graves’ tyreotoxikos (Tabell II).
Patienten påbörjade behandling med tiamazol 5 mg 3 × 2. Hon fick noggrann skriftlig och muntlig information om hur hon skulle agera vid feber, halsont eller andra infektionssymtom. Efter fem veckors kombinationsbehandling med tiamazol och tyroxin insjuknade patienten med halsont, migrerande klåda och frossa. LPK och neutrofila granulocyter kontrollerades (Tabell II). Efter sedvanliga odlingar insattes behandling med piperacillin + tazobaktam, och behandling med G-CSF påbörjades. Tyreostatika och tyroxin utsattes.
Fallet diskuterades på endokrinkirurgrond, och man beslutade att behandla patienten med kirurgi. Patienten skrevs ut en vecka efter ankomsten (Tabell II, vecka 6), och hon var då kliniskt endast lätt hypertyreotisk och bedömdes kunna bli opererad med endast propranolol som symtomatisk behandling.
Nasofarynxodling tagen vid ankomsten visade växt av
Moraxella catarrhalis, övriga odlingar var negativa. Vid uppföljning två veckor senare framkom att patienten fått mer takykardier trots propranolol 40 mg × 4; hon hade också svårt att somna, fortsatte att gå ner i vikt och fick åter stigande tyreoideavärden (Tabell II, vecka 8). Behandling med jod–jodkaliumlösning, 5 droppar × 3 påbörjades. Efter tre dagar togs förnyade tyreoideaprov (Tabell II), och patienten fortsatte med oförändrad dos jod–jodkaliumlösning fram till och med dagen före operation. Hon var då laboratoriemässigt lätt hypotyreotisk (Tabell II, vecka 10), men kliniskt eutyroid.
Patienten opererades komplikationsfritt 14 dagar efter det att behandling med jod–jodkaliumlösning påbörjats.

Diskussion
Tyreostatika
Tyreostatikabehandling introducerades i början av 1940-talet. Tiamazol är det läkemedel som används mest i Sverige med i medeltal 2 363 700 DDD (definierade dagliga doser) per år (2005–2007), medan propyltiouracil uppnår i medeltal 327 520 DDD. Omräknat i DDD/1 000 invånare är siffrorna 261 respektive 36 DDD/1 000 invånare. Preparaten har liknande effekt och hämmar oxidationen av jodid, vilket minskar syntesen av sköldkörtelhormon. Propyltiouracil förhind­rar även konversionen av tyroxin (T4) till trijodtyronin (T3), vilket ger snabb effekt vid hypertyreos. Propyltio­uracil har en halveringstid i plasma på 2 timmar och tiamazol på 4–6 timmar. I tyreoidea är halveringstiden betydligt längre.
Vanliga biverkningar är feber, leukopeni, utslag och ledvärk. Mindre vanliga (1/100–1/1 000) men allvarliga hematologiska biverkningar såsom agranulocytos, aplastisk anemi och trombocytopeni har rapporterats för bägge preparaten.
Den vanliga definitionen på agranulocytos är när granulocyter utgör <0,5 × 10⁹/l i perifert blod. Vid tyreostatikabehandling anses det rimligt att avbryta behandlingen när granulocyter utgör <1,0 × 10⁹/l, medan noggrann monitorering under fortsatt tyreostatikaregim är adekvat vid nivåer på 1,0–1,5 × 10⁹/l [5]. Agranulocytos uppträder i en frekvens av 0,2–1 procent hos tyreostatikabehandlade patienter och vanligen ca 10–60 dagar efter insättandet, men risken finns så länge behandlingen pågår. En retrospektiv studie av 50 fall av agranulocytos visade att ålder över 40 år och högre dos ökade risken för agranulocytos [6].
I en annan retrospektiv studie studerades tiamazol- och propyltiouracilinducerad agranulocytos som spontananmälts till det engelska biverkningsregistret »Yellow card scheme« under åren 1963–2002. Man fann 106 fall av agranulocytos, varav 19 var letala (18 procent). Även i denna studie var hög ålder (>65 år) en signifikant riskfaktor för att utveckla letal agranulocytos. Man fann också ett signifikant ökat antal rapporter för propyltiouracil än för tiamazol, vilket skulle kunna återspegla större toxicitet för detta preparat [7].

Agranulocytos i Sverige
Totalt 164 fall av tyreostatikainducerad agranulocytos har anmälts till Läkemedelsverkets biverkningsdatabas (SWEDIS) under perioden 1966 till november 2008, varav 127 fall var efter behandling med tiamazol, dvs i snitt ca 3,9 fall per år. Me­del­åldern var 48 ± 18,5 år. Andelen kvinnor var 94 procent. För två män och åtta kvinnor ledde biverkan till letal utgång (6 procent). Medelåldern var signifikant högre i denna grupp: 70,9 ± 11,9 år jämfört med 46,5 ± 17,8 år för de som återhämtade sig.
Inga dödsfall har rapporterats efter 2002, vilket skulle kunna återspegla ökad kunskap om tillståndet, aktivare åtgärder, bredspektrumantibiotika och förbättrad intensivvårdsbehandling. I SWEDIS-materialet finns ingen signifikant skillnad i mortalitet mellan tiamazol och propyltiouracil när hänsyn tas till DDD. Man bör komma ihåg att antalet rapporterade fall av biverkningar inte motsvarar den reella incidensen, eftersom endast 5 procent rapporteras [8], trots att Sverige ligger bland de främsta i världen när det gäller biverkningsrapportering [9].

Etiologi till agranulocytos
Agranulocytos anses vanligen vara immunmedierad [10]. Patienter som uttrycker HLA DRB1*08032 har ökad risk för att drabbas av tiamazolinducerad agranulocytos [11]. Tyreostatika kan också ha en direkt toxisk effekt på benmärgen [12] och ge upphov till en antikroppsmedierad inhibering av progenitorceller i benmärgen [13]. Korsreaktivitet kan förekomma [14], och det är inte tillrådligt att byta mellan preparaten om agranulocytos uppstår med ett av de två preparaten [12].

Granulocytstimulerande behandling
Agranulocytos behandlas ofta med filgrastim. Behandlingen är omdiskuterad och konsensus föreligger inte internationellt om nyttan av denna behandling vid tyreostatikainducerad agranulocytos för att reducera mortaliteten. I en prospektiv studie kunde ingen förbättring påvisas [15]. En senare studie på 19 patienter visade att symtomatiska patienter hade signifikant kortare tid till förbättring efter det att G-CSF blev insatt (5,5 ± 3,5 dagar jämfört med 9,2 ± 4,4 dagar) [16]. I en nyligen publicerad artikel gör författarna bedömningen att det är oetiskt att inte behandla med G-CSF med tanke på den höga mortaliteten vid tyreostatikainducerad agranulo­cytos [17], även om detta inte är visat i kliniska studier.

Radiojodbehandling
Radiojod används för behandling av patienter med Graves’ tyreotoxikos sedan mer än 60 år. Full effekt av radiojodbehandlingen ses efter mellan 10 och 14 dagar. Utsvämning av sköldkörtelhormon kan ibland ge en stegring av de redan höga hormonnivåerna så tidigt som en till sju dagar efter behandling med ¹³¹I-jodid [18]. Att en utsvämning av hormon med ökade hormonnivåer kan ske från en strålskadad sköldkörtel har uppmärksammats i tidigare studier [19]. Nivåerna av hormonutsöndring till blodet varierar, men de kan vara mycket höga och i sällsynta fall resultera i livshotande ty­reo­toxisk kris [20, 21]. Med tanke på risken för en ytterligare stegring av hormonnivåer efter radiojodbehandling och i enlighet med internationellt accepterade riktlinjer [22] initieras behandling med tyreostatika ofta ­innan radiojodbehandling ges.
I patientfall 1, där man initialt planerade för radiojodbehandling, noterades tyreoideavärden som var tre till fyra gånger högre än referensvärdet (fT4 = 65 pmol/l och fT3 = 21 pmol/l), klinisk bild av tyreotoxikos och ett aktuellt 24-timmarsupptag av ¹³¹I-jodid på 91 procent, att jämföra med friska som har ca 9–30 procents upptag. Då bedömdes risken för ytterligare stegring av hormonnivåer efter radiojodbehandlingen som hög. Någon hjälp att hantera den med tyreostatika kunde inte ges på grund av tidigare agranulocytos.

Kirurgisk behandling
Vid tyreoidektomi på patient som drabbats av tyreostatikainducerad agranulocytos eftersträvas total tyreoidektomi, vilket i dag kommit att bli den dominerande operationsmetoden hos alla patienter med Graves’ sjukdom. I dessa fall är det ex­­tra viktigt, eftersom recidivrisken så långt möjligt ska elimineras. Patienten ska vara kliniskt eutyreoid, vilket kan uppnås med Lugols lösning i enlighet med de båda patientfallen. Betablockare utgör ett bra komplement som symtomlindring. Då en patient erhållit blockad med Lugols lösning måste operationen genomföras inom cirka 2 veckor, eftersom blockaden därefter släpper och hormonnivåerna snabbt ökar (s k es­cape). Således är samordning av förbehandling och operationsplanering essentiell.
Inför operation måste vita blodkroppar kontrolleras. Neutrofila granulocyter ska helst vara >1 × 10⁹/l; vid värden <0,5 × 10⁹/l är operation kontraindicerad på grund av den kraftigt förhöjda infektionsrisken. Patienter med så låga värden bör bli föremål för behandling med filgrastim preoperativt om man inte kan avvakta ytterligare med operationen. Antibiotikaprofylax avseende hudbakterier kan också vara indicerat hos dessa patienter.
Kirurgiskt tekniskt skiljer sig inte tyreoidektomi på dessa patienter från tyreoidektomi på andra med Graves’ sjukdom.

Symtom och vanliga agens
Det vanligaste symtomet på agranulocytos är feber och svalg­smärta, som över 85 procent av alla som utvecklar agranulocytos får [23]. Andra symtomdiagnoser är akut tonsillit, pneumoni och urinvägsinfektioner. Symtomen kan initialt vara svåra att skilja från virala infektioner och ställer krav på bedömande läkare att fort handlägga dessa livshotande infektioner, som har en mortalitet på ca 5 procent [16].
Vanliga agens är gramnegativa bakterier, där P aeruginosa utgör ca 30 procent av alla fall följt av Klebsiella pneumoniae (20 procent), Escherichia coli (13 procent) och Staphylococcus aureus (13 procent) [23]. Vid val av behandling är det därför viktigt att initialt välja bredspektrumantibiotika som även har bra täckning för P aeruginosa.

Lugols lösning och glukokortikosteroider
Användning av Lugols lösning (Fakta 1) vid tyreotoxikos är känd sedan mer än 80 år [24] och är en väletablerad metod för att fort och säkert reducera tyreoideahormonnivåerna vid tyreotoxisk kris och för att få patienten i ett operabelt skick. Jodid blockerar syntes av av tyreoideahormon, den s k Wolff-Chaikoff-effekten [25]. Jodid påverkar eventuellt även bindningen till bindningsprotein för dessa hormoner [26] och minskar också blodflödet i tyreoidea [24].
Hos patienter som tidigare reagerat med överkänslighet mot kontrastmedel, joderat salt eller skaldjur bör behandlande läkare överväga premedicinering med antihistaminer och/eller kortikosteroider. Inledningsvis ges 5 droppar, vilket motsvarar ca 11 mg jodid, 3 gånger dagligen. Lösningen kan ges på en sockerbit, vilket gör att den beska smaken inte blir så markant. Om pulsen efter 2–3 dagar är >80 slag/minut, kan dosen ökas till 10 droppar eller mer 3 gånger dagligen till dess symtomen är under kontroll och pulsen <80. En ca 40–60-procentig reduktion av hormonnivåerna ses inom två veckor. Om patienten inte tål jodid, finns alternativa metoder i form av plasmaferes, som prövats med gott resultat som alternativ metod [27]. Om jodidbehandlingen pågår längre tid än ca två veckor, riskerar patienten att ånyo utveckla ty­reo­toxikos. I fall 1 gavs tillägg av prednisolon. Glukokortikoider har visat sig hämma hormonfrisättningen från tyreoidea och minska konverteringen av T4 till det mer biologiskt aktiva T3 [28]. Hos patienter som är kliniskt tyreotoxiska och där man fort vill sänka nivåerna bör därför glukokortikoider ges. * Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Om tabellerna är svårlästa finns artikeln som pdf.