Plötslig hjärtdöd bland unga – viktigt hitta riskindivider

Plötslig hjärtdöd bland unga är en ovanlig men djupt tragisk händelse. På flera sätt skiljer sig dessa dödsfall från plötslig hjärtdöd i högre åldrar. De drabbar vanligen till synes helt friska personer. Dödsfallen är sällsynt förekommande och orsakas av ett flertal olika hjärtsjukdomar, som ofta är svår­dia­gnostiserade både i livet och efter döden. Incidensen är inte minskande, till skillnad från plötslig hjärtdöd i den generella populationen.
De flesta studier av dessa dödsfall är retrospektiva och omfattar tävlingsidrottare, militärer [1-4] eller den generella unga populationen inom ett visst geografiskt område [5-8]. En tongivande studie är den prospektiva italienska studien med screening av tävlingsidrottare från Venedigregionen i åldern 12 till 35 år. Den har pågått sedan 1980-talet och legat till grund för de europeiska riktlinjerna från 2005 för screening av tävlingsidrottare [9, 10].
På senare år har det kommit tre nationella retrospektiva incidensstudier av plötslig hjärtdöd bland unga: en svensk, en isländsk och en irländsk [11-13]. I avhandlingsarbetet »Sudden cardiac death among the young in Sweden 1992–1999« har 181 fall av plötslig hjärtdöd i åldern 15 till 35 år identifierats via Rättsmedicinalverkets databas och studerats med avseende på incidens, EKG, diagnoser, symtom och livsstilsfaktorer [14].
Det är en utmaning att försöka förhindra en del av dessa dödsfall. Ett viktigt bidrag till detta arbete är att utveckla och förbättra de akuta insatserna vid plötsligt hjärtstopp, vilket belyses på annan plats i denna veckas nummer av Läkartidningen.
Det är också viktigt att förbättra diagnostik och riskbedömning så att fler patienter får korrekt diagnos och optimal behandling. Om molekylärgenetisk utredning genomförs postmortalt och en sjukdomsförklarande mutation identifieras, kan förstagradssläktingar erbjudas prevention och behandling.

Definition och incidens
Plötslig hjärtdöd definieras som ett dödsfall till följd av tidigare känd eller okänd hjärtsjukdom, som inträffar inom en timme efter det att de akuta symtomen uppträder eller, om dödsfallet är obevittnat, inom 24 timmar efter det att personen senast sågs vid god hälsa [15].
Incidensen av plötslig hjärtdöd bland unga (<35 år) är 0,4–4,3/100 000/år [5, 6, 8, 9, 11, 16], vilket är ca 1 procent av incidensen av plötslig hjärtdöd generellt i befolkningen [17-19]. Män drabbas 3–7 gånger oftare än kvinnor [11, 12, 16]. Incidensen ökar snabbt i högre åldrar med kranskärlssjukdom som dominerande diagnos.Diagnoser Förutom kranskärlssjukdom finns ett flertal andra sjukdomstillstånd som kan orsaka plötslig hjärtdöd. Det kan handla om medfödda eller förvärvade förändringar i hjärtmuskeln, retledningssystemet eller i hjärtklaffarna eller artärerna nära hjärtat. Diagnostiken efter döden kan vara besvärlig, eftersom det ibland handlar om diskreta strukturella förändringar i hjärtmuskulaturen eller inflammatoriska förändringar i hjärtats retledningssystem, vilka är svåra att påvisa. Det kan också förekomma genetiskt bestämda förändringar på molekylär nivå, vilka inte kan påvisas vid en sedvanlig rättsmedicinsk obduktion. En speciell riskgrupp är personer med postoperativ kongenital hjärtsjukdom. I den italienska prospektiva studien av plötslig hjärtdöd i åldersgruppen 12 till 35 år var arytmogen högerkammarkardiomyopati den vanligaste diagnosen bland idrottare och kranskärlssjukdom den vanligaste bland icke-idrottare [9]. Bland idrottare i USA var hypertrofisk kardiomyopati den vanligaste diagnosen [1, 20, 21]. Det har diskuterats om det kan handla om geografiska skillnader med ovanligt hög förekomst av arytmogen högerkammarkardiomyopati i Venedigregionen. En annan tänkbar orsak till den höga förekomsten av arytmogen högerkammarkardiomyopati bland idrottare i Italien kan vara att denna diagnos är svår att upptäcka vid screening jämfört med hypertrofisk kardiomyopati. I den svenska studien [14] hade samtliga 12 individer med arytmogen högerkammarkardiomyopati som obduktionsdia­gnos utretts på grund av sina symtom med EKG och ekokardio­grafi, men bara en av dem fick denna diagnos – i det fallet gjordes även magnetröntgen. Kranskärlssjukdom är den vanligaste obduktionsdiagnosen i flera studier av plötslig hjärtdöd bland unga [8, 13, 16]. I den irländska studien från 2005 omfattande åldersgruppen ≤35 år var normalt hjärtfynd (inklusive SIDS [sudden infant death syndrome]) vanligast upp till 14 år, medan hypertrofisk kardiomyopati var vanligast mellan 14 och 35 år [12]. I flera studier inklusive den svenska dominerar normalt hjärtfynd vid obduktionen [4, 11, 22, 23]. I dessa fall kan det föreligga olika primära arytmisjukdomar, t ex långt QT-syndrom, kort QT-syndrom, Brugadas syndrom, Wolff–Parkinson–Whites syndrom och familjär kate­kolami­n­erg polymorf ventrikeltakykardi. Även kardiomyopatier kan i vissa fall vara svåra att påvisa vid obduktionen. Flera av dessa tillstånd har en ärftlig bakgrund, och i dag finns det möjlighet att utreda dödsfall med molekylärgenetiska metoder, s k molekylär obduktion. I den svenska incidensstudien var dilaterad kardiomyopati den vanligaste kardiomyopatin i gruppen som helhet (22/181; 12,2 procent) [11]. Hypertrofisk kardiomyopati förekom övervägande bland män (18 män och 1 kvinna). Liknande skillnader mellan män och kvinnor har man sett i andra studier [9, 24]. Dissekerande aortaaneurysm var också betydligt vanligare bland män än bland kvinnor i den svenska studien, där 73 procent (139/181) av de drabbade var män (Figur 1).Symtom Det är vanligt med symtom en tid före dödsfallet, men symtomen är ofta svårtolkade, och kanske associeras de inte i första hand med hjärtsjukdom. Det kan vara ospecifika symtom, t ex trötthet och allmän svaghetskänsla, ibland efter en influensa, eller mer specifika symtom såsom svimning, hjärtklappning, bröstsmärta och andfåddhet. Sammanvägda data från 9 studier omfattande 469 fall av plötslig hjärtdöd bland unga visade att ca 50 procent hade symtom en tid före dödsfallet [25]. Drory et al rapporterade prodromalsymtom hos 52 procent med kranskärlssjukdom, hos 35 procent med myokardit och hos 60 procent med hypertrofisk kardiomyopati [26]. Det vanligaste symtomet var bröstsmärta i gruppen över 20 år och yrsel i gruppen <20 år. I den svenska studien av symtom och plötslig hjärtdöd hade 92/162 (56 procent) specifika symtom (hjärtklappning, svim­ning, bröstsmärta eller andfåddhet) och 35/162 (22 procent) hade ospecifika symtom (trötthet, influensa, huvudvärk, mardrömmar) [27]. Hos både män och kvinnor var svimning det vanligaste symtomet liksom även i ett par and­ra studier [6, 28]. Specifika symtom var särskilt vanliga bland dem med arytmogen högerkammarkardiomyopati (83 procent) eller hypertrofisk kardiomyopati (74 procent) (Figur 2). Hjärtklappning var vanligare hos män (P < 0,005) och infektionssymtom hos kvinnor (P < 0,007), för övrigt sågs inga signifikanta skillnader i symtombilden mellan män och kvinnor. Svimning, som är ett ofta förekommande symtom bland unga som söker akutmottagningen, har vanligen en icke-kardiell genes. I mer än 80 procent av fallen finner man en vasovagal eller psykogen orsak [29, 30]. Eftersom 1-årsmortalitetsrisken för svimning med kardiell genes ligger mellan 18 och 33 procent, bör svimning ändå alltid utredas med EKG som ett första steg [30]. Svimning som är ansträngningsutlöst bedöms som mera troligt ha en kardiell genes än svimning som inträffar i vila eller under normal aktivitet [30]. I den svenska studien inträffade dock svimning endast i 30 procent under eller i nära anslutning till fysisk aktivitet. Läkarkontakt på grund av symtom förekom i 46 procent av fallen (74/162), varav hälften inom 6 månader före dödsfallet [27].EKG Det finns ett fåtal studier som relaterar EKG till plötslig hjärtdöd bland unga. I den svenska EKG-studien med 162 fall av plötslig hjärtdöd (efter exklusion av 19 fall med aortaaneurysm) fanns EKG:n tillgängliga i 41 procent av fallen (66/162). Av dessa EKG var 50 procent patologiska (33/66) [31]. De vanligaste förändringarna var repolariseringsrubbningar såsom T-vågs- och ST-segmentsförändringar. Fem fall av ej tidigare diagnostiserat långt QT-syndrom hittades. Det var hög förekomst av patologiska EKG:n bland dem med arytmogen höger­kammarkardiomyopati eller hypertrofisk kardiomyopati (88 respektive 82 procent) och bland dem med myokardit (50 procent). I de 20 fall där det fanns mer än ett EKG såg man en patologisk förändring över tid av EKG:t i 55 procent av fallen. Bland dem som sökte läkare på grund av symtom togs EKG i 32/74 fall, och av dessa var 24 (75 procent) patologiska. I 23 fall gjorde man ytterligare minst en undersökning (ekokardio­gram, Holter-EKG, arbetsprov, myokardskintigrafi, magnetröntgen), vilket resulterade i 8 diagnoser. Det gällde tre fall med hypertrofisk kardiomyopati och ett vardera av långt QT-syndrom, arytmogen högerkammarkardiomyopati, dilaterad kardiomyopati, Wolff–Parkinson–Whites syndrom och hjärtinfarkt. Alla läkemedelsbehandlades, men ingen hade implanterbar defibrillator, ICD [31]. I en italiensk studie av plötslig hjärtdöd i åldersgruppen 12–35 år var 40 procent av EKG:n patologiska hos idrottare (EKG fanns tillgängliga för samtliga) [9]. Bland icke-idrottare där EKG var tillgängliga i en tredjedel av fallen var 57 procent patologiska. I den unga populationen generellt är frekvensen av patologiska EKG:n 2–3 procent [2, 32].Livsstilsfaktorer och plötslig hjärtdöd En svensk studie av livsstil och plötslig hjärtdöd bland unga visade vissa olikheter mellan män och kvinnor [33]. De män som drabbades av plötslig hjärtdöd skiljde sig som helhet inte från en kontrollgrupp av samma ålder när det gällde BMI, fysisk aktivitetsnivå och deltagande i tävlingsverksamhet. BMI var dock högre hos män som avled av kranskärlssjukdom (27,0 vs 23,7; P < 0,003), och många rökte (64 procent). Kvinnorna hade lägre fysisk aktivitetsnivå och högre BMI än en kontrollgrupp. De skiljde sig inte från kontrollgruppen när det gällde rökning eller tävlingsidrott. En hög andel av tävlingsidrottare avled under fysisk aktivitet jämfört med dem som inte tävlingsidrottade (63 procent vs 17 procent; P < 0,001). Av tävlingsidrottare som avled under fysisk aktivitet hade ca 80 procent strukturella hjärtförändringar såsom hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen högerkammarkardiomyopati, myokardit eller dilaterad kardiomyo­pati. Förekomsten av arytmogen högerkammarkardiomyopati var högre bland idrottarna än bland icke-idrottarna; för övrigt fördelade sig diagnoserna lika i de båda grupperna [33].Genetik Det är viktigt att identifiera ärftliga hjärtsjukdomar som dödsorsak, eftersom det kan finnas familjemedlemmar som löper samma risk; många kan ges en effektiv behandling och erbjudas prevention om de får rätt diagnos (Fakta 1). Att få en förklaring till dödsfallet är också mycket viktigt för de anhöriga [34]. Undersökningar av förstagradssläktingar till personer som drabbats av plötslig oklar död i ung ålder (sudden ar­rhythmic death syndrome) har visat sig vara en fruktbar väg till diagnos (Fakta 2). I en studie identifierades diagnosen hos 40 procent av familjerna [35], i en annan hos 53 procent av familjerna [36]. Inga patologiska fynd kunde konstateras i 21–53 procent av fallen i studier med obduktionsdata [4, 11, 22, 23]. I dessa fall kan det handla om primära arytmisjukdomar (jonkanalsjukdomar) eller om kardiomyopatier med diskreta strukturella förändringar. Man har identifierat avvikelser (mutationer) i ett flertal gener vid dessa tillstånd, och moderna molekylärgenetiska tekniker gör det möjligt att lokalisera dem. För analys av DNA i jakt på den mutation som orsakar sjukdomen i fråga krävs venblod eller annat biologiskt material. For­ma­lin­fixe­rat, paraffinbäddat material är degraderat och därmed svårt att sekvensera. Molekylärgenetisk utredning av dessa fall har tidigare endast undantagsvis utförts och ingår ännu i dag inte i klinisk rutinsjukvård. I en pågående studie undersöks nu ett 40-tal individer i åldern 15 till 35 år som avled i plötslig hjärtdöd i Sverige under åren 1992 till 1999 och som vid rättsmedicinsk obduktion hade normalt hjärtfynd. Med hjälp av sparat paraffininbäddat material från hjärtat finns det möjlighet att verifiera identifierade mutationer många år efter dödsfallet. Med modern molekylärgenetisk teknik undersöks om det finns genetiska avvikelser som tyder på hjärtsjukdom. De sjukdomar som i första hand är aktuella är jonkanalsjukdomar (långt QT-syndrom, kort QT-syndrom och Brugadas syndrom), familjär kardiomyopati (framför allt hypertrofisk), arytmogen högerkammarkardiomyopati och familjär katekolaminerg polymorf ventrikeltakykardi. De vanligaste kandidatgenerna för dessa sjukdomar analyseras med screening och direktsekvensering av kodande exoner. Följande gener analyseras: KCNQ1, KCNE1, KCNH2 (HERG), SCN5A, MYH7, MYBPC3 RyR2, DSP, DSG2 och PKP2. Vid Norrlands universitetssjukhus i Umeå samarbetar Hjärtcentrum, barn- och ungdomskliniken och Klinisk genetik vid utredning av ärftliga hjärt–kärlsjukdomar – Centrum för kardiovaskulär genetik. Klinisk genetik i Umeå har, som enda laboratorium i Sverige, etablerat metoder för analys av gener av betydelse för ärftliga hjärt–kärlsjukdomar. Sjukdomar för vilka analyser erbjuds är långt QT-syndrom, kort QT-syndrom, familjär katekolaminerg polymorf ventrikeltakykardi, hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen högerkammarkardiomyopati och familjär hyperkolesterolemi. Sjukhus runtom i landet skickar blodprov för genetisk analys. Målsättningen är att förebygga sjuklighet och död för de familjer som är drabbade (Fakta 2). En prospektiv studie har nyligen startat i samarbete mellan Centrum för kardiovaskulär genetik i Umeå och samtliga rättsmedicinska avdelningar i Sverige. Fall av plötslig oväntad hjärtdöd hos personer i åldern 0–40 år (inklusive sudden infant death syndrome) utreds molekylärgenetiskt för att identifiera eventuell hjärt–kärlsjukdom efter informerat samtycke av nära anhörig. I de fall där diagnos och sjukdomsförklarande mutation identifieras kommer familjemedlemmar att erbjudas prediktiv testning. Ett syfte med studien är att molekylärgenetisk utredning av dessa fall ska bli klinisk rutin.Prevention och förslag till utveckling Incidensen av plötslig hjärtdöd bland unga generellt minskar inte [11, 37]. Dock ser man en nedåtgående trend för plötsliga hjärtdödsfall bland tävlingsidrottare i Venedigregionen i Italien. Incidensen före screening (1979–1981) var 4,2 per 100 000/år, och under åren 2001–2004 var incidensen 0,4 per 100 000/år [37]. Den årliga kontrollen av tävlingsidrottarna innefattar klinisk undersökning, screeningprotokoll, EKG och submaximalt arbetsprov. I Sverige rekommenderar Riksidrottsförbundet, , screening av elitidrottare, dock inte av alla unga som idrottar, eftersom det handlar om låg prevalens, diagnostiska svårigheter och problem med falskt positiva EKG-fynd (för mer information om EKG och screening se artikel i Läkartidningen 2009 [38]).
Det är en viktig men svår uppgift att identifiera riskindivider, eftersom många i dag kan ges effektiv behandling om de får rätt diagnos. Hos 4 av 10 som sökte läkare för symtom i den svenska studien togs ett EKG, varav 3 av 4 var patologiska. Det visar att EKG är ett underutnyttjat redskap vid utredning av symtom. En nationell databas med lagring av EKG vore värdefull för framtida diagnostik.
Ytterligare utredning bör göras om EKG är onormalt, vid allvarliga symtom eller om det finns en familjehistoria med plötslig hjärtdöd. Vanligen innebär denna utredning komplettering med ekokardiografi och ibland långtids-EKG och kliniskt arbetsprov. I vissa fall kan det krävas ytterligare utredning, t ex koronarangiografi, datortomografi eller magnetröntgen. Vid eventuellt fynd av ärftlig hjärt–kärlsjukdom (Fakta 1) bör molekylärgenetisk utredning göras. Om en mutation identifieras, bör familjen erbjudas genetisk vägledning, prediktiv testning, eventuell prevention och behandling (Fakta 2).
I dag blir ICD allt vanligare för högriskpatienter vid ett flertal hjärtdiagnoser [39]. Andra behandlingsmöjligheter är t ex betablockerare vid långt QT-syndrom och hypertrofisk kar­dio­myopati. Livsstilsråd är viktiga. Vid vissa hjärtsjukdomar kan det vara viktigt att minska på träning eller tävlingsaktivitet eller helt sluta med tävlingsidrott.
Eftersom gruppen med bakomliggande kranskärlssjukdom är relativt stor även bland unga som drabbas av plötslig hjärtdöd, är det även i denna åldersgrupp viktigt med rökstopp och översyn av övriga riskfaktorer för hjärt–kärlsjukdom.
Det behövs nationella register över dessa dödsfall och en enhetlig diagnosklassificering. Systematiska studier av dessa dödsfall är svåra att genomföra, eftersom det handlar om relativt få individer. Ett internationellt samarbete vore värdefullt för att öka kunskapen på området. Vi ser också framför oss ett utökat samarbete mellan klinisk genetik, obducerande enheter och eventuell behandlande klinik samt en fortsatt utveckling av molekylärgenetiska metoder.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Figur 1. Diagnoser hos 132 män och 49 kvinnor i åldern 15 till 35 år som drabbades av plötslig hjärtdöd i Sverige 1992–1999. Gruppen »’normalt’ hjärta« omfattar totalt 41 fall, varav 1 fall av avbrott på vänster fascikel, 1 fall av långt QT-syndrom och 1 fall av Wolff–Parkinson–Whites syndrom. Gruppen »klaffsjukdom/ventrikelseptumdefekt/förmaksseptumdefekt« inkluderar 4 fall av postoperativ kongenital sjukdom. Efter förlaga: Wisten A (2005) [14].

Figur 2. Huvudsymtom i relation till diagnos. Efter förlaga: Wisten A (2005) [14].