Sedan slutet av 1990-talet har Statens folkhälsoinstitut i nära samarbete med Socialstyrelsen (Dödsorsaksregistret) och Rätts­­medicinalverket tagit fram data över rättsmedicinska dödsfall där illegala droger påvisats i kroppen. Under senare år har även dödsfall med förekomst av läkemedlet metadon tagits fram.
Dessa data visar att antalet avlidna där metadon påvisats ökat starkt från 29 dödsfall 2006 till 84 dödsfall 2008. Under samma period har det skett en kraftig utbyggnad av s k läkemedelsassisterad behandling med metadon. Samtidigt har även heroinrelaterade dödsfall ökat något [1].

Metadonbehandling infördes för 40 år sedan
Med sina drygt 40 år är det svenska metadonprogrammet ett av världens äldsta. Det startade endast några år efter det att metoden att behandla heroinmissbrukare med underhållsdoser av metadon introducerades i USA.
Tidigare svenska och internationella studier har visat att underhållsdoser av metadon varit effektivt vid behandling av heroinberoende med reduktion av opiatmissbruk, minskad dödlighet och kriminalitet samt förbättrad social rehabilitering [2-7].
Vid införandet av metadonbehandling i Sverige anammades det amerikanska programmets relativt strikta kriterier för inträde i och uteslutning från behandlingen. Detta innebar att det svenska metadonprogrammet kom att betraktas som ett högtröskelprogram till skillnad från många s k lågtröskelprogram, dvs utan särskilda inträdeskrav, som senare etablerades i Europa.
Under de första decennierna i Sverige sågs metadonbehandling som en kontroversiell metod att rehabilitera opiatmissbrukare, och behandlingen blev kritiserad och ifrågasatt från många håll, något som även förekommit i andra länder [8]. Det var inte förrän HIV-infektionen upptäcktes bland injektionsmissbrukare i mitten på 1980-talet som opinionen svängde och behandlingen kunde byggas ut. Fortfarande fanns då en begränsning för hur många personer som samtidigt fick delta i behandlingen.
Ett problem med metadon är att det är toxiskt med risk för dödlig andningsdepression, särskilt hos personer med låg tolerans för medlet. De svenska högtröskelprogrammen var dock mycket säkra, och en studie från Stockholms metadonprogram visade att det mellan åren 1988 och 2000 inte förekom några metadon- eller heroinförgiftningar bland dem som deltog i behandlingen. Ytterst få metadonförgiftningar i re­gio­nen kunde bindas till läckage från programmet [9].
Som kontrast till detta har rapporter från kontinenten, Storbritannien och USA visat att förgiftningar med metadon kan bli ett utbrett fenomen, där antalet metadonrelaterade dödsfall i vissa fall överstiger de heroinrelaterade [10-16].

Nya riktlinjer 2005
Den 1 januari 2005 trädde Socialstyrelsens nya föreskrifter och allmänna råd om läkemedelsassisterad underhållsbehandling vid opiatberoende (SOSFS 2004:8) i kraft. Det innebar att de begränsningar som tidigare fanns om antalet personer som samtidigt fick delta i behandling togs bort, och behandling kunde även ges i privat regi. I början av 2005 fanns 6 enheter för underhållsbehandling med metadon och sammanlagt 858 personer i behandling. År 2008 hade antalet enheter för läkemedelsassisterad behandling ökat till 76, och 1 627 patienter metadonbehandlades.
En bevekelsegrund för nya riktlinjer var lanseringen av läkemedlet Subutex (buprenorfin) under 2000. Subutex ansågs vara säkrare än metadon på grund av bl a betydligt lägre toxicitet. Eftersom det inte fanns några restriktioner kring det nya läkemedlet, skrevs det ut i stora mängder med ett omfattande läckage och missbruk som följd [17]. Socialstyrelsens nya riktlinjer, som omfattade all läkemedelsassisterad behandling av opiatmissbrukare, innebar skärpta regler för buprenorfin men mildrade för metadon.

Syfte
Syftet med denna studie har främst varit att granska den observerade ökningen av dödsfall med förekomst av metadon, dels i ett rättsmedicinskt perspektiv för att undersöka vilken betydelse metadonet haft för dödsfallet, dels i ett kliniskt perspektiv för att utröna hur dödsfallen förhåller sig till läkemedelsassisterad behandling, dvs om behandling givits eller inte.

Material och metod
Studien avser perioden 1994–2008 och omfattar samtliga dödsfall bland personer under 60 år i Sverige där metadon påvisats vid rättsmedicinsk undersökning av den döda kroppen (analys av blod). Personer som var 60 år eller äldre vid dödsfallet har uteslutits för att i möjligaste mån undvika dödsfall på grund av suicid hos exempelvis cancerpatienter där metadon ordinerats som smärtlindring.

Rättsmedicinsk granskning. En särskild granskning för att bedöma vilken roll metadonet spelat för dödsfallen gjordes av en specialist i rättsmedicin (Ingemar Thiblin) och grundas på resultaten från den rättsmedicinska obduktionen inklusive toxikologiska fynd av metadon, illegala droger, läkemedel och alkohol samt omständigheterna kring dödsfallet. Antalet rättsmedicinska obduktioner var mellan 5 200 och 5 400 per år i Sverige under denna period. Andelen fall där analys avseende metadon begärdes var mellan 90 och 98 procent, och det har inte skett någon ökning efter 2005.
Förgiftningsfall med endast metadon eller metadon i kombination med andra toxiska substanser bedömdes som metadonrelaterade dödsfall under förutsättning att ingen av de övriga substanserna ensam var på en uppenbart dödlig nivå.
I förgiftningsdödsfall där heroinmetaboliter påvisades klassificerades dödsfallet som heroinrelaterat även om metadonhalten var på potentiellt dödlig nivå.
Fall utan påvisad sjukdom eller skada och som hade klart subtoxiska nivåer av metadon och eventuella andra påvisade substanser i förening med frånvaro av uppgifter eller undersökningsfynd som indikerade utdraget dödsförlopp klassificerades som »dödsorsak ej påvisad« och räknades inte som metadonrelaterade.
Dödsfall till följd av skada/yttre påverkan som trubbigt våld, skarpt våld, kyla, brand eller kontakt med elektricitet klassificerades som traumatiska och inte metadonrelaterade.
Dödsfall till följd av sjukdom som saknade uppenbar koppling till metadonintaget, t ex akut hjärtinfarkt, klassificerades som sjukdoms- och inte metadonrelaterade. Dödsfall med sjukdom som terminal dödsorsak, där sjukdomen bedömdes vara sekundär till metadonintag, klassificerades som metadonrelaterade. Merparten av dessa fall var bronkopneumoni.

Läkemedelsassisterad behandling. För att avgöra om personerna hade deltagit i läkemedelsassisterad behandling i anslutning till dödsfallet undersöktes förekoms­ten av metadonförskrivningar. Detta gjordes genom att samtliga dödsfall där metadon påvisats kontrollerades mot Socialstyrelsens läkemedelsregister.
Uppgifter om expedierade dygnsdoser inhämtades från Apoteket AB.
Uppgifter om antal enheter för läkemedelsassisterad behandling inhämtades från Socialstyrelsen.

Resultat
Metadondödsfall 1994–2008. Under perioden 1994–2008 inträffade totalt 407 fall där metadon påvisades i blod tillvarataget vid obduktion (Tabell I, Figur 1). I sammanlagt 41 fall förekom också heroin. I 26 fall rörde det sig om förgiftningar med metadon som enda påvisade substans. I 282 fall bedömdes metadon ha varit del i en letal blandförgiftning. Totalt bedömdes 308 dödsfall som metadonrelaterade. I 58 fall var dödsorsaken trauma, sjukdom eller inte påvisbar (Tabell II, Figur 2).

Uppgifter från apotek om förskrivning. Från 2005 till 2006 visade apotekens redovisning av förskrivna dygnsdoser en fördubbling och vid halvårsskiftet 2008 en femdubbling (Figur 3).

Uppgifter från Läkemedelsregistret för 2005–2008. Enligt Läkemedelregistret hade majoriteten av de avlidna, 148 av 188 (80 procent), inte haft någon förskrivning av metadon. Sammanlagt 38 avlidna återfanns i Läkemedelsregistret. I 25 fall fanns uppgifter om förskrivning av engångsdoser (20–140 mg) för substitutionsbehandling och i 13 fall tabletter 10 mg troligen för smärtbehandling. Majoriteten (18 av 25) av dödsfallen med förskrivning av engångsdoser inträffade i Stockholmsområdet. I 19 av de 25 fallen inträffade dödsfallen i nära tidssamband med sista förskrivning av metadon. Närmare granskning visade dock att endast hälften avled till följd av förgiftning. De övriga avled till följd av sjukdom eller trauma, och metadonet var endast ett bifynd som troligen saknat betydelse för dödsfallet.

Diskussion
Som framgår av Figur 1 har antalet metadonrelaterade dödsfall ökat, särskilt under åren 2007 och 2008. Den rättsmedicinska genomgången visade att den vanligaste dödsorsaken var blandförgiftningar där metadon ingick tillsammans med andra läkemedel, illegala droger eller alkohol, men där metadonet bedömdes ha en avgörande betydelse för den letala utgången. Denna bedömning är subjektiv och kan säkert variera något mellan olika bedömare. Dock har den gjorts enligt samma grundläggande principer för hela perioden, varför förändringen över tid torde vara rimligt säker.
I ett mindre antal dödsfall förekom morfin (trolig nedbrytningsprodukt från heroin). Dessa dödsfall har inte räknats som metadonrelaterade trots att metadonet kan ha varit av betydelse även för flera av dessa dödsfall.
Andelen dödsfall där metadon varit av betydelse för den dödliga utgången kan alltså ha varit något större än den redovisade.
Merparten (ungefär 92 procent) av de metadonrelaterade dödsfallen var blandförgiftningar. Detta gäller även för he­roinförgiftningar, om än på en lägre nivå. En tidigare svensk studie visade att av 192 dödsfall som inträffat i nära samband med heroininjektion hade 17 procent enbart heroinmetaboliter i blodet vid döden [18]. Dessa siffror indikerar att det kan finnas gemensamma riskfaktorer för dödligt heroin- respektive metadonintag, t ex polyfarmaci eller återfall under rus av annan psykoaktiv substans.

Rättstoxikologiska analyser ger bra bild av utvecklingen
Studien visar att förekomst av metadon vid rättstoxikologisk analys (oavsett påvisad nivå och dödsorsak) följer samma trend som metadonrelaterad dödlighet, bekräftad vid genomgång av relevant rättsmedicinskt material. Det innebär att man med utgångspunkt i enbart rättsmedicinska toxikologiska analyser kan få en god bild av utvecklingen för metadonrelaterad dödlighet.

Legalt eller illegalt metadon
För 38 av de 188 dödsfall där metadon påvisats som inträffade mellan den 1 juli 2005 och 31 december 2008 fanns uppgifter i Läkemedelsregistret om att personerna hade ordinerats metadon. Merparten kom från Stockholm och förskrivningarna gällde underhållsbehandling. I de flesta fall fanns ett nära samband i tid mellan sista uttagsdatum och dödsdatum. Något förbryllande hade några fall uppgift om sista uttagsdatum efter dödsdatumet, vilket gör att tidsuppgifterna bör tolkas med viss försiktighet.
I endast hälften av de 38 dödsfallen hade dock metadonet någon större betydelse för den dödliga utgången. En förklaring till att majoriteten av dödsfallen inträffade i Stockholm kan vara att medelåldern bland deltagare i behandlingsprogrammen troligen är högre där än i övriga landet.
Huvuddelen (80 procent) av de 188 avlidna fanns således inte i Läkemedelsregistret.
Några kan ha fått metadonet i samband med akutvård eller inskrivning inom slutenvård, exempelvis de som avled av and­ra orsaker än förgiftning.
I de övriga dödsfallen kommer metadonet troligen från and­ra, sannolikt illegala, källor. Tyvärr går det inte att avgöra vilka dessa källor är. Med tanke på det tidsmässiga sambandet mellan ökningen av antalet metadonrelaterade dödsfall och den utvidgade underhållsbehandlingen ligger det nära till hands att dra slutsatsen att det till stor del handlar om läckage från metadonprogrammen. Slutsatsen tycks vinna stöd i studier från andra europeiska länder, där läckage från metadonprogram visat sig vara en viktig källa till letala metadonförgiftningar [13].
En tänkbar mekanism är att personer som befinner sig i behandling men av olika skäl planerar för ett återfall säljer sitt metadon, dels för att finansiera inköp av heroin, dels eftersom metadonet blockerar den önskade effekten (»kicken«) av ett heroinintag.
I uppgifterna från Läkemedelsregistret förekom doser på 140 mg, vilket är en dödlig dos för den som inte är van vid metadon. Om en sådan metadondos säljs vidare finns uppenbar risk för dödlig förgiftning. Till skillnad från heroin är effekten av metadon fördröjd, och dödsfallen inträffar oftast flera timmar efter intag. Detta kan få missbrukare utan kunskap om metadonets effekter att tro att faran är över när inget händer direkt efter intaget.
Andra källor för illegalt metadon som ökad smuggling eller ökad Internethandel är dock möjliga, och det är angeläget att närmare kartlägga varifrån det »dödande metadonet« kommer.
I den tidigare nämnda studien från Stockholms metadonprogram 1988–2000 förekom inga dödsfall i metadonförgiftning i programmet och läckaget var ytterst litet. Det är dock svårt att överföra resultat från ett välkontrollerat högtröskelprogram baserat på lång erfarenhet till dagens situation, där majoriteten av programmen är relativt nystartade och reglerna i behandlingen mindre restriktiva.

Situationen i Danmark och Finland
Som nämndes i inledningen har det rapporterats om stora problem med metadonrelaterade dödsfall i exempelvis Tyskland och Storbritannien. Ett problem i många europeiska länder är stora variationer i andel utförda rättsmedicinska obduktioner och toxikologiska analyser, och man kan därför inte direkt jämföra statistik från andra länder med uppgifter från Sverige. Av den anledningen kan det vara intressant att studera situationen i Danmark och Finland, länder där förutsättningarna att studera metadonförgiftningar är mer lika de i Sverige.
I Danmark har dödsfall i relation till metadon varit ett stort problem under decennier, och sedan flera år överstiger antalet dödsfall med metadon antalet med heroin [19].
Finland har en annorlunda utveckling, eftersom heroinmissbruket introducerades betydligt senare än i de övriga nordiska länderna. I dag finns ytterst få heroindödsfall i Finland men ett stort antal dödsfall med buprenorfin som bidragande faktor vid blandförgiftningar [20].

Angeläget följa utvecklingen
Sverige har en lång historia av välkontrollerade metadonprogram och har haft en mycket låg dödlighet i metadonförgiftningar. Denna situation håller snabbt på att förändras, vilket gör det angeläget noggrant följa utvecklingen.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Läs även
All behandling med metadon måste bli säkrare

Om tabellen är svårläst finns den som pdf.



Om tabellen är svårläst finns den som pdf.



Figur 1. Årligt antal rättsmedicinskt undersökta dödsfall bland personer under 60 år där metadon påvisats i blod.



Figur 2. Antalet obducerade där metadon påvisats i blod oavsett dödsorsak i förhållande till dödsfall där metadon har bedömts vara av betydelse för den dödliga utgången.



Figur 3. Årligt antal förskrivna definierade dygnsdoser (DDD) av metadon enligt Apotekets statistik.