»Epidemisk« ökning av tonsill- och tungbascancer

Preventiv vaccination mot humana papillomvirus (HPV) [1] införs i år (2010) för 10–12-åriga flickor. Fortsatt stort intresse riktas mot infektioner med HPV, virusets koppling till uppkomst av cancer och vilka grupper som bör vaccineras. Historiskt bäst känt är sambandet mellan HPV-infektion och risken för utveckling av cervixcancer [2], men framför allt under det senaste decenniet har mer kunskap också erhållits avseende sambandet mellan HPV-infektion och cancer i andra regioner [2-5].
Vi har tidigare i Läkartidningen beskrivit en parallell 3-faldig ökning av tonsillcancerincidensen och ökningen av HPV-positiva tonsillcancerfall i Stockholmsregionen under perioden 1970–2002. Vår hypotes var att HPV var ansvarigt för denna utveckling [6].
Vi har följt utvecklingen av tonsill- och tungbascancer och funnit att denna trend fortsatt och snarast kan betraktas som en epidemi av HPV-associerad orofaryngeal cancer.

Humant papillomvirus, viruslika partiklar och vacciner
Det finns >100 HPV-typer [7], där vissa typer är benigna och finns i hudvårtor (t ex HPV 1, 2 och 4) eller i laryngeala respektive genitala papillom och kondylom, bl a HPV 6 och 11 [2, 7]. Andra typer kan vara onkogena (t ex HPV 16 och 18) och orsaka cancer i bl a cervix och huvud–halsregionen [2, 7].
Virusets genom delas funktionellt i den tidiga, den sena och den långa kontrollregionen [7]. Den tidiga regionens gener E1, E2 och E4–E7 är viktiga för HPV:s patogenes och transformerande förmåga. Den sena regionens produkter L1 och L2 (där L1 dominerar) bildar virusets kapsid, och L1 kan ensam bilda s k viruslika partiklar (VLP), som används för preventiva HPV-vacciner [1, 8].
Preventiva VLP-vacciner finns nu mot HPV 16 och 18 (Cevarix) och mot HPV 16, 18, 6 och 11 (Gardasil).

HPV i tonsill- och tungbascancer ger bättre prognos
Tonsill följt av tungbas är de vanligaste lokalisationerna för orofarynxcancer (i detta sammanhang skivepitelcancer). Patienterna söker ofta sent, och inte sällan föreligger metastasering till halsens lymfkörtlar vid diagnos [9].
Typiska symtom, förutom resistens på halsen, är sväljningssvårigheter, ensidig halssmärta och värk från örat.
Tonsill- och tungbascancer behandlas i Sverige primärt oftast med onkologisk behandling. Behandlingen kan omfatta kemoterapi (ofta som induktionsbehandling men även tillsammans med strålbehandling), strålterapi (konventionell eller med modifierad fraktionering, ibland med hämmare av EGFR [epidermal growth factor-receptor]), brakyterapi och kir­urgi beroende på svar på den onkologiska behandlingen.
Behandlingen är förknippad med såväl akuta som kroniska biverkningar.
Strålbehandling är den helt dominerande behandlingsmodaliteten. Kemoterapi kan ingå i primärbehandling även om bara en mindre del av svenska patienter med cancer i tonsill–tungbas erhåller sådan, och denna typ av behandling är vanligare i USA. Effekten av tillägg med EGFR-hämmare testas i kliniska studier.
Patienter med små tumörer i huvud–halsregionen (stadium I–II) har en 5-årsöverlevnad på 60–70 procent, medan patienter med mer avancerade tumörer (stadium III–IV) har en 5-årsöverlevnad på 10–25 procent [9]. Vi har visat att patienter med HPV-positiv tonsill- och tungbascancer har avsevärt bättre prognos (50–80 procents 5-årsöverlevnad) än de med HPV-negativ cancer, oavsett stadium [5, 10-12].

Proportionen HPV i tonsillcancer har ökat över tid
HPV-DNA påvisas i 45–100 procent av all tonsillcancer [5]. Skillnaderna i frekvens kan bero på vilka material och metoder som använts. Dessutom finns geografiska skillnader avseende förekomst av HPV i olika tumörtyper. Nyligen har vi också visat en ökning av proportionen HPV i tonsillcancer över tid [13].
I denna artikel vill vi beskriva att incidensen HPV-positiv tonsillcancer har fortsatt att öka och att även andelen HPV-positiv tungbascancer har ökat i Stockholmsregionen.

HPV-positiv tonsillcancer ökade 7-faldigt 1970–2006
Sedan 1995, då Frisch et al [14] rapporterade att tonsillcancer­incidensen hos män hade ökat i USA, har liknande observationer gjorts i bl a Finland [15], Sverige [16] och Norge [Mari Nygård och Frøydis Langmark, Norska cancerregistret, 2009].
Denna trend har fortsatt, och både tonsill- och tungbascancerincidensen har ökat i Sverige de senaste 40 åren (Figur 1). I Stockholmsregionen fann vi mellan 1970 och 2002 en parallell 3-faldig ökning av både tonsillcancerincidensen och andelen fall av HPV-positiv tonsillcancer. HPV-förekomsten i 203 tumörbiopsier (där HPV 16 utgjorde 87 procent) var 23 procent på 1970-talet, 29 procent på 1980-talet, 57 procent på 1990-talet och 68 procent 2000–2002 [13]. Förekomst av HPV E6- och/eller E7-mRNA påvisades i 94 procent av de HPV-DNA-positiva tumörerna, vilket indikerar att HPV var aktivt och av etiologisk betydelse för karcinogenesen [10].
Vi har fortsatt att undersöka konsekutiva diagnostiska tonsillcancerbiopsier från 2002–2007 (98 biopsier) med samma teknik som tidigare (PCR med generella primer Gp5+/6+, CPI/GPII och HPV-specifika primer samt sekvensering) och funnit att nästan all tonsillcancer i dag är HPV-positiv [17]. Andelen fall av HPV-positiv tonsillcancer (där HPV 16 utgör ca 90 procent) har fortsatt att öka signifikant under 2000-talet: 68 procent 2000–2002, 77 procent 2003–2005 och 93 procent 2006–2007 (Tabell I).
Baserat på dessa data, nationella cancerregistret och cancerregistret i Stockholm–Gotlandsregionen har vi gjort en populationsbaserad uppskattning och funnit att HPV-positiv tonsillcancer ökat 7-faldigt och att HPV-negativ cancer minskat under perioden 1970–2006 (Figur 2). Det sistnämnda är sannolikt beroende på minskad tobaksrökning och följer kurvan för lungcancer.
Vi har också följt andelen fall av HPV-positiv tungbascancer inom Stockholmsområdet under 1998–2007 och testat 104 dia­gnostiska prov. Vi fann att HPV-förekomsten ökade signifikant från 58 procent 1998–2001 till 84 procent 2006–2007 (Tabell II) [18]. Även för tungbascancer utgör HPV 16 ca 90 procent av de HPV-positiva fallen.

Ändrade sexualvanor möjlig orsak
Ökningen avseende andelen HPV i tumörer har varit signifikant för såväl tonsill- som tungbascancer, och vår hypotes är att det pågår en »epidemi« av HPV-inducerad orofarynxcancer.
Orsaken till ökningen är okänd, men ändrade sexualvanor är en hypotes som ofta framförts. Eftersom de som nu får tumörer sannolikt infekterades för 20–30 år sedan, bör förändringen vad gäller infektion ha skett redan på 1970–1980-talen. Det har tidigare rapporterats att risken för HPV-infektion ökar vid fler än 5 sexpartner under en livstid [19]. Risken för orofarynxcancer hos män ökar med lägre ålder vid sexdebut och ökat antal sexpartner [20].

Skräddarsydd behandling och prevention kan behövas
Tonsill- och tungbascancerincidensen har ökat kraftigt de senaste 40 åren i Sverige. Denna patientgrupp utgör i dag en fjärdedel av alla patienter med huvud–halscancer (ca 250/1 000 patienter/år), och andelen fall förefaller fortsätta att öka. Det är viktigt att läkarkollektivet uppmärksammar denna utveckling och har dessa diagnoser i åtanke när patienter söker för ensidiga tonsillitliknande symtom som inte svarar på antibiotikabehandling.
I Stockholmsområdet har vi dokumenterat att andelen HPV-positiva tumörer ökat och att HPV är en prognostiskt gynnsam faktor vid både tonsill- och tungbascancer [10-13, 17, 18]. Den förbättrade överlevnaden kan ha molekylärbiologiska förklaringar med hänsyn till olika karcinogenesmekanismer och/eller att virus orsakar ett immunsvar som bidrar till den bättre överlevnaden. Eftersom prognosen vid huvud–halscancer historiskt sett varit dålig, har behandlingen av dessa tumörformer intensifierats de senaste åren, och patienterna har erfarit svårare akuta och kroniska biverkningar.
Det är nu angeläget att identifiera patienter med HPV-positiva tumörer, möjligen i kombination med ytterligare pro­gnostiska biomarkörer, för vilka en mer begränsad behandling (med mindre biverkningar) är tillräcklig för bot. Detta kan även från samhällsekonomisk synpunkt vara gynnsamt.
Under år 2010 kommer vaccination mot HPV 16 och 18 att initieras för 10–12-åriga flickor. Det är viktigt att följa om detta skyddar även mot HPV 16-infektion i munhålan och orofarynx och om man i ett framtida scenario även borde vaccinera unga pojkar mot HPV 16-infektion för att förhindra bl a orofarynxcancer.

Konklusion
Att incidensen av tonsill- och tungbascancer ökat parallellt med att förekomsten av HPV i dessa tumörer ökat är angeläget att uppmärksamma. Vi skulle kunna betrakta detta som en epidemi av HPV-orsakad orofaryngeal cancer. Det är viktigt att göra läkarkollektivet uppmärksamt på ökningen av dessa tumörer.
Förekomst av HPV vid tonsill- och tungbascancer ger ofta en prognostisk fördel för patienten, och möjligheten att välja en lindrigare behandlingsstrategi med färre biverkningar för denna växande patientgrupp bör övervägas.
Det HPV-vaccin som under 2010 introduceras för flickor i åldern 10–12 år i Sverige kommer med största sannolikhet att innebära skydd mot HPV 16-infektion och senare tumörutveckling även i orofarynx. Möjligheten och vinsterna med att även vaccinera pojkar bör utredas.
*
 Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Linda Marklund, Mircea Romanitan och Juan Du har också bidragit till detta arbete genom att tillsammans ta fram materialet, laborativt analysera materialet samt bidra till skrivandet.

Figur 2. Uppskattad åldersstandardiserad incidens av HPV-positiv och -negativ tonsillcancer per 100?000 1970–2006. Uppskattningen är baserad på incidensdata och HPV-frekvens för tonsillcancer i Stockholmsområdet.