Parkinsons sjukdom är en viktig orsak till perioperativ morbiditet. Sjukdomen har en prevalens på 150–200 per 100 000 invånare. Prevalensen ökar med stigande ålder och är högst vid 75–80 års ålder. I en europeisk studie fann man att mellan 1,6 och 2,3 procent av befolkningen över 65 år hade Parkinsons sjukdom. Symtomdebuten är vanligast mellan 50 och 70 års ålder. Sjukdomen förekommer i hela värden, drabbar alla etniska grupper och är något vanligare bland män än bland kvinnor. Patienternas livslängd är bara något kortare än normalbefolkningens. Med en ständigt växande äldregrupp i sjukvården blir kunskap om hur man hanterar dessa patienter i samband med anestesi allt viktigare. 24 procent av patienterna med Parkinsons sjukdom som kom till preoperativ anestesibedömning hade fått dia­gnosen nyligen [1-3].

Etiopatogenes och patofysiologi
Genetiskt orsakad Parkinsons sjukdom kan misstänkas vid debut i yngre ålder eller vid familjär anhopning. Orsaken till sporadiskt uppträdande Parkinsons sjukdom är fortfarande okänd, men troligen rör det sig om genetisk predisposition i kombination med olika miljöfaktorer [4].
Parkinsons sjukdom karakteriseras av förlust av dopaminerga neuron i mitthjärnan – pars compacta av substantia nigra. De kvarvarande nervcellerna innnehåller ofta Lewykroppar (inklusioner med alfasynuklein). Den mekanism som är ansvarig för celldöden är i stort sett okänd men kan tänkas hänga samman med excitotoxiner, mitokondriell dysfunktion, oxidativ stress och inflammation [5]. Dopaminbristen vid Parkinsons sjukdom ger minskad aktivering av D1- och D2-receptorerna i neostriatum, vilket medför minskad hämning i den direkta förbindelsen med inre pallidumsegmentet respektive hyperaktivitet i nucleus subthalamicus – med minskad aktivering av premotoriska kortexområden, nedsatt kortikospinal aktivering och par­kinson­symtom som följd [6]. Degenerativa förändringar även i noradrenerga, serotonerga och kolinerga system kan ha betydelse för uppkoms­ten av autonom dysfunktion, depressionstendens och demens [4].

Klinik och diagnos
Kardinalsymtomen vid Parkinsons sjukdom, som beskrevs av James Parkinson 1817, är tremor, hypokinesi och rigiditet. Ett positivt svar på dopaminerg behandling är viktigt för diagnosen. Diagnosen baseras på kliniska kriterier och kan ställas först efter kunskap om förloppet och observation av behandlingseffekten. Felaktig diagnos är relativt vanligt förekommande. Det är viktigt att känna till att varje lesion i dopaminsystemet, oavsett orsak eller mekanism, kan ge upphov till ovanstående symtom, vilka med ett samlingsnamn betecknas som parkinsonism. Den vanligaste orsaken är Parkinsons sjukdom, men parkinsonism förekommer också bl a som neuroleptikabiverkan, vid cerebrovaskulär sjukdom och vid atypisk parkinsonism (tidigare kallat parkinson plus-syndrom).
Parkinsons sjukdom är i huvudsak en rörelsestörning men medför många icke-motoriska symtom, varav flera är särskilt viktiga för anestesiologen att känna till. Autonom dysfunktion kan t ex medföra ortostatisk hypotension, blåstömningsbesvär och obstipation. Varierande grad av faryngeal muskeldysfunktion, kognitiv svikt och demens förekommer också ofta. Parkinsons sjukdom i tidig fas karakteriseras av ett bra och över dagen jämnt svar på dopaminerg medicinering. Efter några år minskar det s k terapeutiska fönstret mellan över- och underdos, och symtomen kan under dagen komma att svänga mellan perioder av hypokinesi, tremor, dystoni, gång- och balanssvårigheter och perioder av överrörlighet (»on–off«-symtom).
Atypisk parkinsonism karakteriseras av snabb progress, symtom som inte brukar ses vid Parkinsons sjukdom (blickpares, cerebellära symtom, pyramidbanesymtom, kortikala bortfallssymtom, tidig demens, tidig falltendens, tidig orto­statism) och ett sämre svar på levodopabehandling [7].

Behandling
All behandling vid Parkinsons sjukdom är symtomlindrande, men tidigt insatt terapi, oavsett farmakologisk klass, är sannolikt gynnsam för symtomutveckling och livslängd [2, 8]. Neurokirurgisk behandling kan komma i fråga när den medicinska inte ger tillfredsställande funktionellt resultat, inte minst hos yngre patienter. Levodopa är det läkemedel som är mest effektivt mot de motoriska symtomen, men längre tids användning i hög dos medför ofta dyskinesier och motoriska symtomfluktuationer. Levodopa är en prekursor som måste omvandlas till dopamin i hjärnan.
De preparat som används i dag (Madopark, Sinemet) innehåller dekarboxylashämmare (benserazid, karbidopa) som motverkar perifer nedbrytning av levodopa. Ett alternativ, som används till patienter med motoriska fluktuationer trots optimerad peroral terapi, är att infundera levodopa i gelform (Duodopa) duodenalt/jejunalt via PEG (perkutan endoskopisk gastrostomi) och med bärbar pump. Katekol-O-metyltransferas (COMT)-hämmare (entakapon, tolkapon) och MAO (monoaminoxidas)-B-hämmare (selegilin, rasagilin) bromsar metabolismen av levodopa repektive dopamin och förlänger därigenom effekten av levodopa. Hos patienter med fluktuationer uppnås en minskning av dessa vid tillägg av ovan nämnda enzymhämmare till behandlingen med levodopa. MAO-B-hämmarna har dessutom en viss egen symtomlindrande effekt. Enstaka fall av hyperpyrexi och hypertensiv kris har rapporterats vid behandling med MAO-B-hämmare.
Dopaminagonister stimulerar dopaminreceptorerna direkt och kan användas såväl i monoterapi som i kombination med levodopa. Risken för dyskinesier är lägre om man börjar behandlingen med en dopaminagonist än med levodopa. Alla dopamin­agonister kan ge illamående, ortostatisk hypotension, yrsel, psykotiska symtom och perifera ödem, och dessa biverkningar är vanligare än vid levodopabehandling, särskilt hos äldre. Kabergolin kan dessutom orsaka hjärtklaffibros vid längre tids behandling. Apomorfin är en kortverkande dopaminagonist, som kan ges subkutant (penna eller pump) och som används till patienter med mer komplicerade symtomfluktuationer. Det finns också en dopaminagonist (rotigotin) som ges transdermalt i form av 24-timmarsplåster.
Amantadin, en N-metyl-D-aspartat (NMDA)-antagonist, har viss antiparkinsoneffekt och reducerar också levodopa-orsakade dyskinesier. I dag används detta läkemedel framför allt på grund av den senare effekten. Antikolinergika, som tillhör de äldsta antiparkinsonmedicinerna, medför risk för perifera och centrala biverkningar, varför de i dag används restriktivt.
Neurokirurgisk behandling består i dag av högfrekvent elektrostimulering i hjärnan (deep brain stimulation, DBS) [9]. DBS-tekniken innebär att elektroder implanteras stereo­taktiskt i basalganglieområdet och ansluts till en programmerbar impulsgivare. I likhet med läkemedelsbehandling är denna behandling symtomatisk. Rekonstruktiv kirurgi med dopaminerg stamcellstransplantation är experimentell och inte rutinmetod.

Anestesiologiska problem
Parkinsonpatientens sjukdom och den medicinska behandlingen är en utmaning för anestesiologen på grund av sjukdomens natur, potentiella farmakologiska interaktioner och biverkningar av själva behandlingen. Försämring av de neurologiska symtomen efter inläggning på sjukhus orsakas ofta av bortglömd eller utsatt medicinering och ändrade doseringsintervall, typiskt i samband med operation och anestesi.

Malignt syndrom. Vid abrupt utsättning av levodopa men också av andra parkinsonläkemedel finns en risk för att patienten utvecklar malignt syndrom, som har vissa likheter med malignt neuroleptikasyndrom och malign hypertermi. Malignt syndrom är ett allvarligt tillstånd med potentiellt letal utgång om det inte behandlas i tid. Malignt syndrom karakteriseras av feber >38 ºC, påverkad medvetenhetsgrad, ökad muskeltonus, höga nivåer av kreatinkinas (CK >10 000 IU/l) och autonom instabilitet.
Andra faktorer som kan utlösa malignt syndrom är dålig behandlingsföljsamhet, infektion, dehydrering och ileus. Behandlingen består primärt i tillförsel av levodopa och dantrolen. Intensiv symtomatisk terapi och sänkning av kroppstemperaturen har använts med framgång [10]. Fakta 1 summerar de potentiella komplikationer man bör beakta inför anestesi till patienten med parkinson.

Respiratoriska problem är vanliga. Aspirationspneumoni är den vanligaste dödsorsaken hos parkinsonpatienter. Obstruktivitet har observerats hos en tredjedel av patienterna. Övre luftvägsdysfunktion och faryngeal muskeldysfunktion förekommer ofta. Detta kan ge anledning till sekretstagnation, aspiration, atelektas och lunginflammation. Reducerad kraft och dyskoordination av de auxiliära respiratoriska musklerna orsakar ändringar i det exspiratoriska och inspiratoriska flöde–volymförhållandet med ökat syrgasbehov, reducerad djupandning och ökat luftvägsmotstånd som följd. Komplikationer som laryngospasm efter extubation och postoperativ respirationssvikt finns beskrivna [3, 11].

Svikt i autonoma nervsystemet i samband med Parkinsons sjukdom medverkar till att patienterna har sämre förmåga att svara adekvat på hypovolemi och vasodilatation vid anestesi och kir­urgi. Autonom dysfunktion bör misstänkas vid symtom på ortostatisk hypotension och påverkad temperaturre­glering. Även nutritionsproblem och urologiska problem kan vara tecken på autonom dysfunktion [12, 13].

Kardiovaskulära problem. Kardiella arytmier och hjärtsvikt förekommer, men ortostatisk/postural hypotension är det vanligaste och ofta mest invalidiserande symtomet. Det kan förvärras eller vara utlöst av den medicinska behandlingen. Levodopa ökar hjärtats känslighet för katekolaminer. Effekten av levodopa kan reduceras av opioider. Direktverkande dopaminagonister kan utlösa hypotension genom perifer vasodilatation. Det finns risk för perioperativ hemodynamisk instabilitet, och ökad känslighet för noradrenalin har beskrivits [12].

Gastrointestinal och urologisk dysfunktion. Faryngeal muskeldysfunktion kan orsaka dysfagi. Dyskoordinerad esofageal motorik och refluxproblem ökar risken för aspiration. Salivering är ett vanligt sensymtom på Parkinsons sjukdom. Mängden av producerad saliv är normal, men på grund av antimuskarin läkemedelsbiverkan ökar viskositeten, vilket ytterligare försämrar förmågan att svälja. Obstipationsbenägenhet är vanlig. Dålig nutrition kan medföra viktminskning, och inte sällan ses ett lågt serumalbumin [3]. Urologiska problem i form av vattenkastningsbesvär (detrusordysfunktion) kan vara ett symtom på autonom dysfunktion [13].

Centrala nervsystemet. Kognitiv dysfunktion är vanligt förekommande, och demens ses hos ca 40 procent [14]. Behandlingskrävande depression förekommer under sjukdomsförloppet hos 40–50 procent av patienterna. MAO-B-hämmare (selegilin, rasagi­lin) kan interagera med flera serotoninåterupptagshämmare (»serotoninsyndrom«), dock inte med citalopram. Synhallucinationer är en vanlig biverkan till dop­aminerg behandling och förekommer hos ca 40 procent av patienterna [15]. Parkinsonpatienten har, jämfört med friska kontroller, visat sig ha ökad risk för postoperativ konfusion, ångest och hallucinatoriska vanföreställningar [16].

Allmän anestesi
Morbiditeten och mortaliteten perioperativt är ökad hos parkinsonpatienter i förhållande till patienter i samma åldersgrupp utan sjukdomen. Eftersom flertalet av parkinsonpatienterna är äldre bör även detta tas med i avvägningen av anestesiform [17]. Noggrann handläggning och noggrant omhändertagande pre-, per- och postoperativt minskar riskerna [3, 18]. Det finns ingen självklar anestesiregim för parkinsonpatienten. Randomiserade, prospektiva och kontrollerade studier som utvärderar de olika anestesimetoderna saknas.
Patientens normala medicineringsintervaller ska inte ändras, och levodopa ska på grund av av den korta halveringstiden (ca 1,5 h) ges så nära inpå operationstidpunkten som möjligt. Det är också viktigt att medicineringen följs upp under det postoperativa förloppet.
Under preoperativ fasta kan T Madopark Mite 50 mg, 1–2 tabletter, ges upplöst i lite vatten (kan eventuellt appliceras med 5 ml spruta under tungan). Vid långvariga operationer, och om man förväntar att ventrikel och tarmar påverkas och det kan ta lång tid innan dessa kommer igång, måste man sätta en ventrikelsond och ge medicinen per- och postoperativt, upplöst i vatten [2]. Det är möjligt att uppnå stabilare plasmakoncentrationer av levodopa vid kontinuerlig duodenal eller jejunal administration av levodopa i gelform (Duodopa) än med tabletter [19]. Man påbörjar dock inte sådan pumpbehandling pre-, per- eller postoperativt utan endast i lugnt skede, och indikationen är då motoriska symtomfluktuationer som inte kan bemästras med peroral behandling. Levodopa för intravenöst bruk kan beredas av vissa sjukhusapotek, men endast undantagsvis ges levodopa intravenöst peroperativt. För patienter som inte kan svälja kan dopaminagonisten rotigotin, som ges transdermalt, vara ett alternativ [20]. Dop­amin­agonisten apomorfin kan visserligen ges subkutant, men då man för att förhindra illamående samtidigt måste ge domperidon, som bara finns i tablettform, är det inget alternativ om patienten inte kan svälja.
Läkemedel som interagerar med grundsjukdomen eller medicineringen ska undvikas. Antikolinergika med central verkningsmekanism kan utlösa eller förvärra kognitiva symtom (konfusion, oro, somnolens). Glykopyrrolat har enbart perifer effekt och har i motsats till atropin använts utan problem till parkinsonpatienter. Kombinationen av selegilin och petidin eller tramadol har rapporterats kunna ge agitation, muskelrigiditet och hypertermi. Dopaminantagonister, som droperidol och metoklopramid, kan förvärra parkinsonsymtomen och är därför kontraindicerade. I stället kan en steroid och/eller ondansetron användas mot illamående.
Sedativa bör användas med försiktighet. Antihypertensiv medicinering bör vanligtvis fortsätta, men vid misstänkt autonom dysfunktion bör man vara försiktig med den [3, 12]. Autonom dysfunktion påverkar parkinsonpatientens förmåga att respondera på hypovolemi och vasodilatation associerad med anestesi och kirurgi. En relativt intensiv vätskebehandling, even­tuellt som preoperativ uppvätskning, minskar risken för större blodtrycksfluktuationer. Noradrenalinnivåerna är sänkta i perifera nerver hos parkinsonpatienter med ortostatisk hypotension, och denerveringshypersensitivitet kan förekomma [12]. Fenylefrin är en möjlig alternativ intraoperativ vasopressor. Påverkade sväljningsreflexer ger ökad risk för aspi­ration under den perioperativa perioden.
Postoperativt har rapporterats ofrivilliga rörelser av glottis och supraglottiska strukturer som resulterat i intermittent luftvägsobstruktion, laryngospasm och andningsstopp även flera timmar efter att anestesin avslutats. Respiration och sväljningsreflexer bör noggrant bedömas före extubationen, och patienten bör observeras minst sex timmar på postoperativ enhet.

Regional anestesi
Regional anestesi är inte på ett evidensbaserat sätt verifierat bättre än generell anestesi även om aspirationsrisken minskas. En omedelbar fördel med regional anestesi är dock att patienten kan fortsätta att få sin perorala medicin per- och postoperativt. Regional anestesi reducerar dock tremorn enbart i det anesteserade området, och problem med störningar i den perioperativa kardiovaskulära monitoreringen kan bli påtagliga. Uttalad tremor kan dessutom försvåra det kirurgiska ingreppet, särskilt i samband med sedering vid neurokirurgi, och speciella överväganden måste göras inför denna typ av ingrepp [9]. Vid anestesi för patienter som ska genomgå neuro­kir­urgi (DBS) ställs speciella krav [9, 20], som inte avhandlas i denna artikel.
Alla lokalanestesimedel kan användas vid regional anestesi [3]. Sedering med difenhydramin (antihistamin) har beskrivits som användbar, men infusion av propofol anses vara optimal på grund av dess styrbarhet och korta elimineringstid i plasma [3, 9]. Risken för postoperativt illamående och kräkning reduceras dessutom genom propofols antiemetiska egenskaper. En dyskinesiinducerande effekt av propofol (och även av tiopental) har anförts som ett problem vid stereotaktisk neurokirurgi. Propofol och tiopental rekommenderas därför inte som sedering vid dessa ingrepp. Alfa-2-agonisten dexmedetomidin kommer möjligen att visa sig bli ett väl användbart alternativ vid intraoperativ sedering [9].

Inhalationsanestesi
Inhalationsmedel har en komplex verkningsmekanism på hjärnans dopaminkoncentration. De hämmar det synaptiska återupptaget av dopamin och ökar därigenom den extracellulära koncentrationen av dopamin – med påverkan på spontan såväl som depolarisationsutlöst dopaminfrisättning. Den vasodilaterande effekten av inhalationsanestetika ökar risken för hypotension, inte minst vid autonom dysfunktion. Behandling med fenyl­efrin kan som perifert verkande vasopressor med fördel startas i samband med anestesiinduktion, och profylaktisk pre­anestetisk vätskebehandling kan rekommenderas.

Intravenös anestesi
Tiopental har i djurförsök visats hämma dopaminfrisättning från striatala synaptosomer. Den kliniska relevansen av detta är oklar, och tiopental har inte varit direkt involverat i exacerbation av Parkinsons sjukdom. Ketamin är teoretiskt kontraindicerat vid Parkinsons sjukdom på grund av sympatikusstimulering men har dock rapporterats kunna användas utan observerbara biverkningar. Propofol är teoretiskt ett idealiskt medel på grund av snabb metabolisering och snabbt uppvaknande men har, som nämnts ovan, vissa begränsningar. Propofol är i likhet med inhalationsanestetika vasodilaterande och sänker hjärtats minutvolym, varför vätskestöd och eventuell användning av en vasopressor bör övervägas i samband med anestesiinduktion.
För närvarande pågår en studie vid Columbia-universitetet i USA där man jämför inhalationsanestesi (isofluran) med intravenös anestesi (propofol/remifentanil). Innan resultatet av denna studie publicerats kan rekommendationer om anestesimetod baseras enbart på teoretiska överväganden och empiriska data, med härav följande begränsningar.

Opioider och neuromuskulär blockering
Det finns flera rapporter om muskelrigiditet hos patienter med och utan Parkinsons sjukdom efter användning av fentanyl. Opioidutlöst muskelrigiditet svarar på neuromuskulär blockad och tros vara förorsakad av presynaptisk hämning av dop­aminfrisättning. Akut dystoni efter alfentanil är också beskriven, och den potentiellt svåra interaktionen mellan petidin och selegilin har redan nämnts [3, 9]. Än så länge finns inga data för remifentanil vad gäller parkinsonpatienter.
Det finns inga rapporterade fall av försämring av Parkinsons sjukdom av icke-depolariserande neuromuskulärt blockerande medel. Succinylkolin har rapporterats ha utlöst hyperkalemi hos en patient med Parkinsons sjukdom.

Konklusion
Parkinsons sjukdom är vanligt förekommande i den äldre delen av befolkningen, och med ett ökande antal äldre kan man förvänta sig att allt fler patienter med sjukdomen kommer att bli aktuella för operativa ingrepp och därmed anestesi. Det är då angeläget att anestesiologen har god kunskap om sjukdomen, dess symtom och behandling. Noggrann preoperativ registrering, planering av den perioperativa parkinsonmedicineringen och värdering av patientens neurologiska, kardiovaskulära och respiratoriska status och av eventuella övriga sjukdomar är av största vikt för ett lyckat per- och postoperativt omhändertagande av denna utsatta patientgrupp.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.