Drygt 1,5 procent av Sveriges befolkning behandlas i dag med warfarin (Waran) [1]. När warfarin introducerades på 1940-
talet saknades stora jämförande studier. Klinisk erfarenhet och mindre studier har lett till de indikationer som i dag finns för warfarin. Den bäst studerade indikationen, och den som samtidigt ökar mest, är primär profylax vid förmaksflimmer, som utgör ca 60 procent av behandlingarna [2]. Det sammanlagda patientantalet i studierna som ligger till grund för den indikationen är ca 4 000, att jämföra med studiematerialet för efterföljarna dabigatran (RE-LY-studien, ca 18 000 patienter) [3] och rivaroxaban (pågående ROCKET-studien, ca 15 000 patienter).
Årligen opereras ca 2 500 patienter för klaffvitier i Sverige. Den stora majoriteten, ca 75 procent, opereras för aortaklaffsjukdomar, medan nästan alla de övriga opereras på grund av sjukdomar i mitralklaffen. Av aortaklaffpatienterna får ca 25 procent en mekanisk klaffprotes och 75 procent en biologisk klaffprotes. Vid mitralvitier repareras klaffen i ca 70 procent av fallen utan att man sätter in en klaffprotes. Av de patienter som får klaffprotes i mitralposition får ca 40 procent en mekanisk klaffprotes, och 60 procent får en biologisk klaffprotes (Swedeheart/Hjärtkirurgi Årsrapport 2008, ).
Alla patienter med mekaniska klaffproteser behandlas med warfarin för resten av livet, medan patienter med biologiska alternativ oftast behandlas med warfarin under ca 3 månader. För warfarinbehandling vid mekanisk hjärtklaffprotes är studierna få och gamla, vilket gör behandlingsrekommendationerna osäkra och ger stort utrymme för tyckande [4]. Det märks inte minst då olika internationella riktlinjer ger olika rekommendationer.

Varierande rekommendationer över tid
Vid mekanisk klaff rekommenderades på 1970-talet och fram till mitten av 1980-talet att målvärdet för PK(INR) skulle vara 2,0–3,0. Därefter höjdes nivån för PK(INR) till 3,0–4,5 för alla typer av mekanisk klaff. År 1992 rekommenderade ACCP (American College of Chest Physiscians) 2,5–3,5 som målvärde för PK(INR) för alla patienter med mekanisk klaff [5]. År 1996 kom samma organisation med rekommendationen att hålla PK(INR) vid 3,0–4,5 tillsammans med ASA om patienten hade andra riskfaktorer såsom förmaksflimmer, annars PK(INR) 2,5–2,9 upp till 4–4,9 beroende på typ av mekanisk klaff [6].
Ett bekymmer är att PK(INR) standardiserades internationellt först 1996–1999 [7]. Spridningen mellan olika laborato­rier var stor, vilket gör resultaten från de studier som genomfördes före standardiseringen mycket svårbedömda. Tyvärr är merparten av de få studier som är gjorda på antikoagulationsbehandling vid klaffprotes genomförda före standardiseringen av PK(INR).
Samtidigt har en betydande utveckling av klaffproteskirurgin skett. Nya klaffproteser är mindre benägna att bilda tromboser, och fler patienter får biologiska klaffproteser. För de flesta nyare mekaniska klaffproteserna saknas dock studier som kan påvisa vilken intensitet i antikoagulationsbehandlingen som skyddar mot tromboser samtidigt som risken för blödning minimeras.

Dålig evidens för dagens behandlingsrekommendationer
I den bästa av världar finns flera stora randomiserade studier som stöd för vilken behandling som ska rekommenderas, s k evidensgrad A.
För antikoagulation vid hjärtklaffprotes är detta dessvärre inte fallet. Riktlinjer från ACC/AHA (American College of Cardiology/American Heart Association) från 2006 [8] ger inga rekommendationer i evidensgrad A, medan ACCP (American College of Chest Physicians) 2008 [9] anger att det finns stark evidens för att patienter med mekanisk klaffprotes bör behandlas med warfarin.
Evidensgrad B, dvs där det finns enstaka studier som ger stöd för behandling, är vanligare. ACC 2006 rekommenderar 2,0–3,0 som målvärde för PK(INR) vid mekanisk klaff i aortaposition om inte andra riskfaktorer samtidigt föreligger. Samtidigt rekommenderas ASA (75 mg per dag) i kombination med warfarin till alla patienter med mekanisk klaffprotes. I riktlinjer från ACCP och ESC (European Society of Cardiology) från 2008 och 2007 [10] rekommenderas i stället att kombinationsbehandling med ASA och warfarin ska reserveras för de patienter med mekanisk klaffprotes som har ytterligare riskfaktorer (t ex förmaksflimmer, låg ejektionsfraktion eller anamnes på kranskärlssjukdom).
I klinisk ­praxis har detta inte fått något genomslag i Sverige; få patienter behandlas med kombinationen warfarin och ASA på denna indikation.
Evidensgrad C, som baserar sig på experters tyckande och klinisk praxis, är tyvärr vanligast i internationella riktlinjer. ACC från 2006 rekommenderar PK(INR) 2,5–3,5 vid mekanisk klaffprotes i mitralposition. Denna rekommendation följs i klinisk praxis i dag. ACC 2006 rekommenderar samtidigt PK(INR) 2,5–3,5 de 3 första månaderna efter insättande av mekanisk klaffprotes i aortaposition, vilket sällan görs i kliniken.
Vid biologisk klaffprotes är experterna inte heller överens. Enligt ESC 2007 ska dessa patienter behandlas med warfarin med målvärdet PK(INR) 2,0–3,0 i 3 månader, vilket är klinisk praxis i dag på de flesta kliniker i Sverige. Enligt ACCP 2008 och ACC 2006 är ASA dock tillräckligt; warfarin under 3 månader rekommenderas endast om den biologiska klaffen är placerad i mitralposition eller om patienten har anamnes på tromboembolisk sjukdom.

Lägre antikoagulationsintensitet kan vara tillräckligt
I en nyligen publicerad prospektiv studie hade man valt ett lägre målvärde – PK(INR) 2,0–2,5 – än i aktuella riktlinjer, trots att majoriteten av patienterna fått äldre typer av klaffproteser [11]. Frekvensen tromboser var jämförbar med vad som tidigare rapporterats, vilket kan förklaras av att patienternas reella PK(INR)-medianvärde var 2,6, vilket motsvarar aktuella rekommendationer: PK(INR) 2,0–3,0. Vidare antyder studien att majoriteten av trombotiska händelser inträffar när patienter har PK(INR)-nivåer under målvärdet 2,0.
Genom bra kvalitet på antikoagulationsbehandlingen med hög TTR (time in target range) skulle därför merparten av trombotiska händelser kunna undvikas utan att öka risken för blödningar som ett hög­re målintervall innebär.
Ytterligare lägre målintervall har prövats i främst asiatiska populationer. I en studie hade patienter med mekaniska klaffar 1,4–2,0 som målvärde för PK(INR) [12]. Trots detta noterades endast ett lågt antal trombotiska händelser men högt antal blödningar. En möjlig tolkning är att asiatiska populationer generellt har lägre trombosrisk och högre blödningsrisk, alternativt att patienternas PK(INR)-värde inte var inom rekommenderat målintervall.

Kvaliteten på antikoagulationsbehandlingen avgörande
Vikten av att hålla patienter som står på warfarin väl kontrollerade understryks av en studie av Butchart et al [13] (Figur 1). Studien påvisar en stark korrelation mellan andelen PK(INR)-prov som är utanför målintervallet och mortalitet hos patienter med mekanisk klaffprotes. Äldre patienter som är mul­tipelt sjuka och har flera interagerande läkemedel får oftare svängande PK(INR)-värden, vilket skulle kunna bidra till detta fynd. Ett flertal andra studier har också visat på ett starkt samband mellan TTR och risk för blödningar och tromboser hos hjärtklaffopererade patienter, vilket har sammanfattats i en metaanalys [14] (Figur 2).
Bra kontroll av warfarinbehandling kräver en effektiv organisation som följer upp patienterna. I USA ligger TTR i olika warfarinbehandlade patientgrupper på i genomsnitt 55 procent [15], vilket motsvarar en årlig risk för trombos eller blödning på mellan 3 och 4 procent [14].
Sverige är i detta sammanhang världsledande med en väl fungerande organisation som följer upp patienterna. Det nationella kvalitetsregistret för förmaksflimmer och antikoagulation, Auricula, omfattar i dag över 35 000 patienter och 1 miljon PK(INR)-prov. TTR för patienter med mekanisk klaffprotes i Malmö och Sundsvall (n = 588), där behandlingsstart, planerade avbrott för t ex tandläkarbesök osv var inkluderade, var så hög som 74 procent, vilket till och med är bättre än i randomiserade kontrollerade kliniska studier med selekterade patienter [16].

Optimal behandlingsintensitet vid mekanisk klaffprotes
I avsaknad av relevanta kliniska studier där standardiserat PK(INR) använts i en patientpopulation med hjärtklaffproteser blir den optimala behandlingsintensiteten ett område för tyckande. Vad vi vet med säkerhet är att målintervall PK(INR) 2,0–3,0 är optimalt vid flertalet andra indikationer, där förmaksflimmer är bäst studerat [17]. Målintervall med PK(INR) under 2,0 har studerats vid andra indikationer än mekanisk klaffprotes, men utan framgång. Risken för tromboser ökade samtidigt som blödningsfrekvensen var densamma som vid målintervall PK(INR) 2,0–3,0.
Om man väljer ett högre målintervall för PK(INR) ökar risken för blödningar, även vid god kontroll med utmärkt TTR. Optimalt vore att hålla högsta möjliga kvalitet på antikoagulationsbehandlingen med hög TTR, men samtidigt lägsta effektiva målintervall, för att den kliniska patientnyttan ska vara så stor som möjligt. Enligt detta resonemang är målintervallet PK(INR) 2,0–3,0 vid alla typer av mekanisk klaff rimligt, men individuella hänsyn måste alltid tas.
Nya antikoagulantia som inte kräver monitorering förväntas inom kort finnas tillgängliga som alternativ till warfarin vid de flesta indikationerna. För varje indikation görs stora studier för att påvisa att de nya läkemedlen är minst lika säkra och effektiva som warfarin. De nya läkemedlen har dock ännu inte studerats hos patienter med klaffprotes, varför patienter med mekanisk klaffprotes sannolikt kommer att fortsätta behandlas med warfarin under åtminstone de kommande åren.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.


Figur 1. Årlig risk för död (procent) beroende på andelen PK(INR)-prov utanför målområdet. Efter Butchart et al [13]; publiceras med tillstånd från Elsevier.



Figur 2. Risk för blödning eller trombos hos warfarinbehandlade patienter beror på tiden patienten är inom målintervallet för PK(INR) (TTR?=?time in therapeutic range), enligt en metaanalys [14]. Storleken på ringarna anger hur stor vikt varje enskild studie har gett till resultatet. Efter Wan et al [14].