Nobelpriset i medicin eller fysiologi 2009 utdelades till forskning inom telomerbiologi, vilket påtagligt ökat intresset för detta expanderande vetenskapliga område. Alla celler genomgår celldelning, varvid DNA-molekylen förkortas. För att det kodande DNA:t inte ska skadas har det »buffertzoner« av repetitiva TTAGGG-sekvenser, telomerer, i sina ändar. Telomererna förkortas vid mitos men återuppbyggs i könsceller, stamceller och maligna celler med hjälp av enzymet telomeras [1]. Dessa celler får därmed ökad livslängd. I takt med antalet celldelningar och inverkan av oxidativ stress [2] minskar dock telomerlängden för att till slut bli så kort att cellen inte längre kan dela sig utan går i senescens [3, 4]. Telomerbindande proteiner som det s k TRF2 bidrar till att skydda cellen från senescens och apoptos [5].
Telomerlängdens koppling till kroppens åldrande har undersökts med avseende på ett flertal tillstånd och parametrar [6] (Fakta 1). Punktmutationer i telomerbindande proteiner har visat klar koppling mellan korta telomerer och kort livslängd. I sådana fall har man sett en tydlig kausalitet mellan accelererad telomerförkortning och både generellt och vaskulärt åldrande. Telomerlängden mäts oftast med Southern blot-analys [7, 8], PCR [7, 9] eller immunfluorescensmetoden FISH [7, 10].

Telomerlängd och sjukdomsfaktorer
Kort telomerlängd är associerad med hjärt–kärlproblem, såsom hjärtsvikt [11], koronarsjukdom [12-14], ateroskleros [15, 16] och högt pulstryck [17], och kan predicera ökad risk för hjärt–kärlsjukdom [18-20]. I en skotsk primärpreventiv studie (WOSCOP) framkom att personer som utvecklade koronarsjukdom och hjärtinfarkt hade kortare telomerlängd redan vid baslinjen än kontrollerna [21]. Det är dock oklart om snabb telomerförkortning är en följd av åldersrelaterade sjukdomar eller en orsak till dessa.
Patienter med typ 1-diabetes [22], typ 2-diabetes [23, 24], insulinresistens [25], glukosintolerans [26] och annan metabol rubbning [27] har påvisats ha signifikant kortare telomerer än friska kontrollpersoner. I en amerikansk populationsbaserad uppföljningsstudie fann man att insulinresistens och fetma hos ungdomar var relaterade till kortare telomerlängd [28], vilket stöder uppfattningen om en koppling mellan kroppsmått, metabola processer och påskyndat biologiskt åldrande [29].

Telomerlängden påverkas av arv och livsstil
Faktorer i fosterutvecklingen och tidigt i livet kan tänkas predicera telomerlängd [30], t ex vid prematuritet eller tillväxthämning [31], på samma sätt som visats för hjärt–kärlsjukdom och diabetes [30, 31]. Genetiken bakom telomerasaktivitet och telomerlängd har börjat kartläggas [32, 33]. Det mesta talar för att telomerlängden är paternellt bestämd [34-36], även om det finns en enstaka studie som talar för ett maternellt inflytande i stället [37], varför fler studier är önskvärda.
Telomerlängd och telomerförkortning associeras även med livsstilsfaktorer. Ett samband har antytts mellan låg socioekonomisk position och förkortad telomerlängd [38], men detta är föremål för debatt [39-43]. Andra studier kopplar samman biologi och psykologi genom analyser av mindfulness-meditation, telomerlängd och åldrande [44]. Pessimism har visats stå i relation till kortare telomerlängd och ökat uttryck av inflammationsmarkören interleukin-6 [45]. Upplevd psykisk stress och kortisolnivå har kopplats till telomerförkortning [46] och akut ökad telomerasaktivitet [47].
Ohälsosam livsstil i form av fetma och rökning har visats korrelera med förkortad telomerlängd [48]. En pilotstudie på män med prostatacancer tyder på att livsstilsintervention ökade telomerasnivån [49], vars genes är oklar. Hög nivå av omega 3-fettsyror i blod har också associerats med långsam telomerförkortning efter fem års uppföljning [50].

Läkemedelsbehandling tycks komplicera bilden
I WOSCOP-studien tog pravastatinbehandling bort den signifikanta riskökningen för koronarsjukdom kopplad till kort telomerlängd vid baslinjen [21]. Detta kan bero på att telomerlängden i sig inte avgör när en cell slutar dela sig utan att det finns skyddande mekanismer, t ex i form av telomerassocierade proteiner (TRF2) eller läkemedel.
Det finns också studier som pekar ut kortare telomerer som en prediktionsfaktor för ökad total mortalitet [51]. Man har även kunnat visa att typ 1-diabetiker som behandlas med an­giotensinreceptorblockerare eller ACE-hämmare har mindre andel korta telomerer (<6,6 kilobaspar) än patienter behandlade med betablockerare eller kalciumkanalblockerare [52].Motstridiga fynd förbryllar Några nya forskningsfynd är förvånande. Exempelvis har telomerlängden hos individer med vänsterkammarhypertrofi visats vara längre än hos kontroller [53, 54], kanske genom kompensationsfenomen, som aktivering av kardiella stamceller. Korta telomerer predicerar inte heller incidenta fall av venös tromboembolism [55]. I den belgiska Asklepiosstudien kunde man inte påvisa några entydiga samband mellan korta telomerer och aterosklerotiska plack eller kardiovaskulära riskfaktorer som rökning [56, se även 57]. Kort telomerlängd kopplades till inflammationsmarkörer, oxidativ stress och »ohälsosam livsstil« men inte till vare sig kolesterolnivå eller högt blodtryck [58]. I den populationsbaserade Framinghamstudien framkom ingen koppling mellan kort telomerlängd och arteria carotis-plack, förutom hos obesa män [59]. Dessa resultat antyder att tvärsnittsundersökningar endast ger en fragmentarisk bild av telomerernas biologi.Fler longitudinella studier behövs Utöver tvärsnittsstudier behövs longitudinella studier i definierade befolkningar [60]. Den österrikiska Bruneckstudien undersökte telomerlängdsförändring hos 550 individer och vid baslinjen hos 159 individer som avled under den tioåriga uppföljningsperioden [57]. Telomerlängden vid baslinjen var kortast hos dem som avled [se även 51]. Däremot fanns inga starka prediktorer för telomerförkortning över tid, mer än att de som hade längst telomerer vid baslinjen minskade mest i telomerlängd [se även 28]. Hos 16 procent av individerna ökade telomerlängden, vilket kan bero på aktivering av telomeras­innehållande stamceller eller förekomst av subklinisk cancer. I Malmö finns telomerlängdsdata för ca 700 individer från studien Malmö Kost Cancer. Dessa data har använts i tvärsnittsstudier [61-63], och nu pågår en uppföljning av 354 av individerna efter 15 år. Fokus ligger på telomerlängdsförändring i relation till vaskulärt åldrande [30, 64-66]. Ett annat metodproblem är att de flesta telomermätningar utförs på leukocyter i perifert blod, och det är oklart om detta avspeglar telomerlängd i andra vävnader, som kärlvägg (här har man kunnat visa en korrelation [67]) och myokardium. Det är möjligt att kronisk inflammation leder till ökad celldelning i mononukleära celler och därmed till telomerförkortning. Att mätmetoder som PCR och Southern blot-analys inte är standardiserade gör också att olika resultat blir svårjämförda [7, 68, 69].Utblick mot framtiden Telomerforskning är ett nytt område med stort behov av fler långtidsuppföljningar och data från olika interventionsstudier för att undersöka kardiovaskulärt verksamma läkemedels inverkan på telomerbiologin. Telomerlängdsmätning kan vara betydelsefull vid kardiovaskulära interventioner [70-73]. En avhandling rörande Asklepiosstudien har nyligen presenterats [74], i nuläget sker en återundersökning av Asklepiosdeltagarna och liknande forskning pågår i Malmö med förväntade resultat under 2011. Ett Berzelius-symposium betitlat »Telomere biology in health and disease – a crystal ball for the future?« planeras till 25–27 maj 2011 i samarbete med Svenska läkaresällskapet och med stöd av Svensk internmedicinsk förening. Några av de frågeställningar som belyses från grundforskningen är telomerlängd som markör för malignitet och telomerbiologins betydelse för regenerativ medicin byggd på stamcellsterapi. Samband mellan psykosocial stressbelastning och telomerförkortning kommer också att diskuteras, vilket öppnar för en diskussion om omgivningsfaktorers samband med åldrande och telomerbiologisk påverkan. * Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.