Patienter med halsont utgör en stor grupp i öppenvården. En stor andel av dessa provtas avseende förekomsten av grupp A-streptokocker (GAS) i svalget, och vid uttalade symtom och positivt snabbtest eller odling erbjuds behandling med antibiotika riktade mot streptokocker [1].
Aktuella data [2-5] talar för att det hos unga patienter med halsont är vanligt med Fusobacterium necrophorum, i vissa åldersgrupper lika vanligt som med GAS. Infektion med F nec­rophorum kan leda till allvarlig sjukdom i form av Le­­mièrres syndrom, och det finns data som talar för att man med tidig behandling kan förhindra en sådan utveckling [6, 7]. Då det årligen rör sig om väldigt få fall av Lemièrres syndrom [7-9] skulle vinsten med behandling av halsinfektion orsakad av F necrophorum sannolikt i första hand bli förkortad sjukdom och färre läkarbesök på grund av långdragna eller recidiverande halsbesvär.
Uppmärksamhet bör riktas mot att negativ diagnostik för GAS inte utesluter bakteriell tonsillit.

Fusobacterium necrophorum
F necrophorum är en anaerob, gramnegativ bakterie (Figur 1) som indelas i F necrophorum ssp necrophorum och funduliforme, där necrophorum orsakar infektion hos djur och funduliforme är humanpatogen. F necrophorum har ansetts ingå i normalfloran i övre luftvägarna [10, 11], ett påstående som både stärkts [5] och ifrågasatts [2] av aktuella studier. Odling är tidskrävande och kräver odlingsmedium för anaeroba bakterier. Då bakterien växer långsamt finns dessutom risk för att man inte detekterar den i en riklig blandflora med bakterier, som dessutom kan växa snabbare [12]. PCR-teknik är både snabbare och enklare [2] och finns nu tillgänglig.
F necrophorum är ofta känslig in vitro för bensylpenicillin och cefalosporiner [7, 10, 12, 13], men betalaktamasproducerande stammar förekommer [14]. Känsligheten för klindamycin och metronidazol är god [15], och dessa medel har också en fördel vad gäller vävnadspenetration jämfört med betalaktamantibiotika.

Lemièrres syndrom – livshotande tillstånd
F necrophorum orsakar ett spektrum av sjukdomstillstånd [8, 11, 13, 16], där tonsillit, peritonsillär abscess, recidiverande mediaotit hos barn och Lemièrres syndrom bör nämnas. Det senare är ett livshotande tillstånd, som klassiskt börjar med en halsinfektion som efter några dagar utvecklas till en septisk sjukdom med v jugularis-tromboflebit och septiska embolier till andra organ, oftast lungorna, där nekrotiska abscesser utvecklas [17]. Typiskt är att sjukdomen drabbar unga, tidigare friska individer [6, 7, 9, 10, 18-22].
Sjukdomen har fått sitt namn efter André Lemièrre, professor i mikro­biologi och infektionssjukdomar i Paris (1875–1956), som beskrev tillståndet 1936 [17]. Innan antibiotika fanns tillgängliga var dödligheten i Lemièrres syndrom så hög som 90 procent [17, 21], men tack vare effektiv behandling med antibiotika är dödligheten i dag låg [7, 9, 12]. Det är dock av stor vikt att det finns god kännedom om tillståndet, då tidig antibiotikabehandling kan förhindra utveckling av ett mer allvarligt tillstånd med septiska metastaser [7].
Rekommenderad behandling vid Lemièrres syndrom är klindamycin eller kombinationsbehandling med bensylpenicillin och metronidazol intravenöst [11, 12, 23]. När patienten blivit feberfri och infektionen är under kontroll rekommenderas övergång till amoxicillin peroralt då upptaget av penicillin V inte bedöms vara tillräckligt säkert [12]. Sex veckor föreslås som total behandlingstid [12].

Rapporter om ökad förekomst av Lemièrres syndrom
Ökad incidens av Lemièrres syndrom har rapporterats från England [24]. I Danmark har man efter genomgång av alla laboratorieverifierade fall av septikemier med F necrophorum mellan 1990 och 1995 rapporterat en tendens till ökad incidens av syndromet [7].
Från ett barnsjukhus i Wisconsin, USA, rapporteras efter journalgenomgång ökad förekomst av invasiv infektion med F necrophorum och Lemièrres syndrom under 1995–2002 [21]. Från att ha diagnostiserat ett fall per år 1996–1999 fann man där tio fall åren 2000–2002. En stor majoritet av patienterna var tonåringar. Värt att notera från denna studie är att man i samtliga fall av Lemièrres syndrom där man letade efter and­ra agens fann tecken till infektion även med andra mikrober. I det danska materialet [7] fann man vid Lemièrres syndrom infektion även med annan bakterie i en tredjedel av fallen.
Vid en journalgenomgång av alla blododlingar med växt av F necrophorum under 1989–2009 på Karolinska universitetssjukhuset, Solna, fann man en ökande incidens [abstrakt INF 6P, posterutställning, Svenska Läkaresällskapet, Medicinska riksstämman 2009] med den högsta siffran år 2009, då sju fall diagnostiserades. Materialet därifrån bekräftade bilden av att sjukdomen drabbar unga, då medianåldern var 24 år.
Orsaken till den eventuella ökningen av Lemièrres syndrom är inte kartlagd. Teorier som ökad kännedom om sjukdomens existens, bättre diagnostik av anaerober [10] och resultat av rådande rekommendationer att inte förskriva antibiotika vid icke-streptokocktonsillit [21, 24] har framförts.

F necrophorum och tonsillit i aktuella studier
Flera aktuella studier talar för att tonsillit orsakad av F nec­rophorum utgör en inte obetydlig andel av alla tonsilliter. I en engelsk studie på 100 patienter med halsont [2], där man analyserade för förekomsten av F necrophorum med PCR-teknik, fann man F necrophorum hos 10 procent av patienterna, vilket gjorde F necrophorum till den näst vanligaste bakterien. Vanligast var GAS, som fanns hos 16 procent. I denna studie fann man inte F necrophorum i kontrollgruppen, och en patient med GAS var även positiv för F necrophorum.
Amess et al [4] undersökte i England 1 157 svalgprov inskickade för odling avseende GAS, Corynebacterium diptheriae och Corynebacterium ulcerans även för förekomst av F necrophorum. Man fann en total förekomst av GAS på 13,5 procent, med högst förekomst i åldrarna 0–10 och 26–35 år. Förekomsten av F necrophorum var totalt 4,9 procent, med dominans i åldersgruppen 11–25 år, där förekomsten var 9,5 procent. Diagnostiken utfördes i denna studie med odling, och en asymtomatisk kontrollgrupp saknades.
Batty et al [3] rapporterade 2005 resultat från England, där 248 patientprov som inkommit för svalgodling även odlades för F necrophorum, och 10 procent var positiva. I samma material var 11 procent positiva för GAS. Åldersfördelningen visade här att F necrophorum var vanligast i åldersgruppen 31–40 år och dessutom vanligare i den grupp som inremitterats under diagnosen (PSTS, persistent sore throat syndrome – persisterande halsbesvär) jämfört med dem som provtagits på grund av akut tonsillit eller halsont. Även i denna studie saknas en kontrollgrupp med patienter utan halsbesvär.
Jensen et al [5] redovisade 2007 resultat från Danmark där man studerat 61 patienter i åldern 18–32 år med icke-streptokocktonsillit (NST) och undersökt dessa avseende förekomst av F necrophorum i svalg med PCR-teknik. Man fann bakterien hos 48 procent i NST-gruppen jämfört med hos 21 procent i kontrollgruppen av unga friska och drog slutsatsen att F necrophorum ingår i normal svalgflora. För jämförelse med andra studier bör anges att F necrophorum förekom i 28 procent av alla tonsilliter, inklusive de streptokockorsakade. När man jämförde mängden av F necrophorum-DNA i gruppen med akut NST med mängden i gruppen med återkommande NST var den högre hos dem med återkommande NST. Skillnad sågs också mellan gruppen med symtomatisk halsinfektion och gruppen med asymtomatiskt bärarskap, där högre mängd DNA korrelerade med symtomatisk infektion.
Även Ludlam et al påvisade i en undersökning av drygt 400 studenter i Storbritannien större mängd F necrophorum-DNA vid symtomatisk halsinfektion än vid asymtomatiskt bärarskap [25]. Det asymtomatiska bärarskapet av F necrophorum var här 7,1 procent.
Från Viborg i Danmark rapporterades år 2008 riklig växt av F necrophorum i fler än 8 procent av alla svalgprov som inkommit för svalgodling från primärvården från 2006 och framåt [13]. Man redogjorde inte för några eventuella skillnader i olika åldersgrupper.
Från Danmark finns också en retrospektiv studie på peritonsillära abscesser under 2001–2006 där 847 patienter ingick. F necrophorum var i dessa odlingar den vanligast förekommande bakterien (23 procent) följt av GAS (17 procent) och grupp C- (GCS) och grupp G-streptokocker (GGS) (tillsammans 5 procent). Det faktum att F necrophorum i 81 procent av fallen växte i renkultur och att patienterna med F nec­rophorum uppvisade ett kraftigare immunsvar (mätt i CRP och leukocytstegring) tolkas av författarna som talande för att F necrophorum faktiskt är en signifikant patogen i sammanhanget [26].

Svenska undersökningar
En svensk undersökning från Växjö [abstrakt MM14P, posterutställning, Svenska Läkaresällskapet, Medicinska riksstämman 2009], där man analyserat 185 patientprov och 142 friska kontroller, finns. Analys gjordes med odling, och positivt fynd konfirmerades med PCR-teknik. Resultatet visade en förekomst av F necrophorum på 11,6 procent i patientgruppen med halsinfektion jämfört med en förekomst på 4,9 procent i kontrollgruppen. Högst förekomst såg man i åldersgruppen 11–20 år, och resultatet verkar således konfirmera resultatet från övriga studier av F necrophorum och tonsillit.
Värt att notera är att gruppen som var positiv för F nec­rophorum hade en större andel patienter med pågående eller just avslutad antibiotikabehandling än gruppen övriga med svalgsymtom, något som författarna tolkar som stöd för att vanlig penicicillinbehandling sannolikt inte är tillräcklig för att behandla F necrophorum-infektion.
Vid Länssjukhuset i Halmstad har man under mars–juni 2010 utfört PCR-diagnostik för F necrophorum på alla svalgprov på patienter mellan 18 och 40 år som inremitterats för odling. 180 prov har analyserats, och 27 procent av dessa var positiva för F necrophorum [opubl data]. GAS utgjorde 16 procen, GCS 8 procent och GGS 3 procent. Av de 49 F necrophorum-positiva proven var tio samtidigt positiva för streptokocker: tre GAS, fyra GCS och tre GGS.

Diagnostik och spridning
Vid tonsillit riktas diagnostiken i dag mot att hitta eventuella GAS. Diagnostik för F necrophorum ingår i dagsläget inte i den basala utredningen vid tonsillit, men åsikten att det bör göras har framförts [3, 4, 13, 27, 28].
Det är okänt hur stor spridningspotential F necrophorum har. Att förekomsten i svalget vid tonsillit är högst hos unga vuxna kan tala för spridning vid tät kontakt och salivutbyte som vid infektion med Epstein–Barr-virus (EBV) [25]. Då tonsillerna tillväxer upp till puberteten och därefter minskar i storlek kan det vara en anledning till att de senare i livet är mindre attraktiva för anaeroba bakterier. En annan förklaring skulle kunna vara utvecklingen av skyddande antikroppar [9].

Behandlingsalternativ
Trots att F necrophorum in vitro ofta är känslig för betalaktamer bedöms V-penicillin ensamt inte tillfyllest för behandling av F necrophorum-orsakad tonsillit på grund av varierande upptag och penetration.
Gehrt et al [28] rekommenderar två veckors behandling med V-penicillin/amoxicillin i kombination med metronidazol. Hagelskjaer et al [13] rekommenderar behandling med amoxicillin i kombination med metronidazol eller enbart klindamycin i två veckor. Amoxicillin har visserligen god vävnadspenetration och bra effekt på F necrophorum [15], men för att undvika onödigt bred antibiotikabehandling bedöms enbart metronidazol eller klindamycin som bättre behandlingsalternativ. Erytromycin är inte aktuellt då effekten på F necrophorum är för dålig [10, 12, 14, 15].

F necrophorum och Epstein–Barr-virus
Hedström et al genomförde 1978 en studie på svenska patienter där man antibiotikabehandlade tonsillit orsakad av EBV [29]. 16 av 29 patienter fick metronidazol och tre fick klindamycin. Vid jämförelse med den obehandlade kontrollgruppen kunde man påvisa en signifikant skillnad i hur länge tonsillitstatus och feber kvarstod. Då metronidazol saknar antiviral och aerob effekt bedömde man det sannolikt att en anaerob bakterie var närvarande, men man lyckades inte påvisa någon enskilt dominerande anaerob.
Två år senare publicerade Hedström [30] en studie där behandlingseffekten av metronidazol och V-penicillin jämfördes med enbart V-penicillin vid EBV-tonsillit. Han fann då snabbare regress av tonsillitstatus och feber vid kombinationsbehandling, och bäst resultat av behandling erhölls i den grupp av patienter som haft tonsillit i mer än fem dagar innan behandling sattes in. Resultaten från dessa studier kan stödja teorin att det finns en koppling mellan anaerob halsinfektion och EBV-tonsillit. En koppling mellan just F necrophorum och EBV har framförts i flera fallrapporter, där EBV-tonsillit föregått invasiv F necrophorum-infektion och Lemièrres syndrom [21-23, 31].
I en aktuell studie från Danmark rapporteras blandinfektion med EBV i fem av 26 fall vid F necrophorum-tonsillit [13]. I en översiktsartikel från 2007 [11] anges att det i ca 10 procent av publicerade fall av invasiv F necrophorum-infektion finns en association med mononukleos, och man föreslår att man bör överväga metronidazolbehandling vid den anginösa formen av EBV.
Orsaken till en eventuell koppling mellan EBV- och F nec­rophorum-infektion är inte säkerställd, men EBV-inducerad immunsuppression, med en övergående nedgång i T-cellsmedierad immunitet som predisponerar för bakteriell superinfektion, framförs som en orsak [12]. En annan teori är att EBV-infektionen påverkar tonsillernas ytepitel så att de blir mer tillgängliga för fusobakterien, som tillväxer [9].
Värderingen av ett eventuellt samband mellan EBV-tonsillit och F necrophorum försvåras av att det tycks förekomma falskt positiva snabbtest (som detekterar heterofila antikroppar) för EBV vid infektion med F necrophorum [7, 32].

Konklusion
Det finns således en hel del data som talar för att F necrophorum är relativt vanligt förekommande vid tonsillit, framför allt hos unga vuxna. Kunskapsunderlaget vad gäller frekvensen av asymtomatiskt bärarskap i svalget är dock fortfarande dåligt, och de studier som gjorts har visat på ett asymtomatiskt bärarskap mellan 0 och 27 procent. Bättre underlag behövs för att på goda grunder kunna rekommendera diagnostik för F necrophorum i basutredningen av tonsillit. Med anledning av detta pågår vid Länssjukhuset i Halmstad en studie där halsprov från unga utan halsbesvär eller antibiotikabehandling analyseras för F necrophorum med PCR-teknik. Kanske kommer ökad kunskap att leda till att man i framtiden väljer att diagnostisera och – i vissa fall – även behandla F nec­rophorum vid tonsillit.
Vad gäller en eventuell koppling mellan EBV-orsakad mononukleos och F necrophorum behövs mer data. Liberal provtagning för F necrophorum vid den anginösa typen av EBV-infektion kan rekommenderas. Hururvida falskt positiva snabbtest för EBV förekommer i samband med fusobakteri­uminfektion behöver utredas vidare.
Lemièrres syndrom är ett ovanligt men allvarligt tillstånd. Då man från flera håll rapporterat en antydd ökning i incidens de senaste åren är det av stor vikt att man vid tonsillit är lyhörd för ett atypiskt förlopp och klinisk försämring; detta för att tidigt i förloppet kunna sätta in adekvat behandling och förhindra utvecklingen av ett än allvarligare tillstånd med metastatisk infektion.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.


Figur 1. Fusobacterium necrophorum. Foto: I Sjögren