Neuromyelitis optica – viktig differential­diagnos till MS

Neuromyelitis optica (NMO), även kallad Devics sjukdom, har länge ansetts vara en variant av multipel skleros (MS). Senare års karakterisering av sjukdomen och bakomliggande immunpatologi visar att neuromyelitis optica är en egen entitet bland de autoimmuna sjukdomarna. Upptäckten av en specifik autoantikropp (NMO-IgG-antikropp), som är riktad mot astrocyternas vattenkanaler, akvaporin-4, har inneburit att man säkrare kan diagnostisera och definiera neuromyelitis optica och särskilja sjukdomen från MS [1]. Detta har varit viktigt eftersom sjukdomsförlopp, prognos och behandling vid neuromylitis optica skiljer sig från MS. Skoven av optikusneurit och myelit ger ofta kvarstående funktionförluster, och prognosen är dålig. Tidig diagnos och terapeutisk intervention är avgörande för att öka möjligheterna för ett gynnsamt sjukdomsförlopp.
Vi presenterar här ett fall som belyser likheter och skillnader mellan neuromyelitis optica och MS såväl i förlopp och ­diagnostik som behandling.

Fallbeskrivning
En 45-årig kvinna remitterades akut till neurologiska kliniken på Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg för plasmaferesbehandling. Hon hade då under 4 års tid följts upp och behandlats under diagnosen MS. Kontakten från länsneurologen föranleddes av ett nytt svårt skov med parapares som inte svarade på högdosbehandling med intravenöst metylprednisolon (1 000 mg dagligen under 3 konsekutiva dagar).
Patienten var tidigare frisk. Hon hade insjuknat 5 år tidigare med högersidig optikusneurit och utretts med magnetkameraundersökning (MR) av hjärna utan att säkra patologiska fynd påvisades. Blodprovsscreening och analys av cere­bro­spinal­väts­ka visade två svaga IgG-band selektivt i cerebrospinalvätskan.
Ett år senare utvecklade patienten under några dagar parahypestesi och lättare parapares. MR-undersökning av hjärnan visade ånyo normala fynd, men spinal MR-undersökning bekräftade den kliniska myelitmisstanken med ett flertal högsignalerande förändringar på C 2–C 4-nivå, en långsträckt förändring från Th 1–Th 4 och ytterligare en förändring på Th 7-nivå. Samtliga uppvisade kontrastuppladdning. Ny lumbalpunktion visade 30 mononukleära celler/µl och gränsvärde för IgG-index på 0,63, men i övrigt oförändrade fynd i cerebrospinalvätskan.
Utvidgad differentialdiagnostisk utredning gav negativa fynd frånsett test av »dilute Russell viper venom time« (dRVVT), som visade förhöjd kvot talande för förekomst av lupusantikoagulans. APTT var dock normalt, och övriga utredningsresultat gav inget stöd för vaskulitsjukdom. Diagnosen MS ställdes, och behandling med betainterferon påbörjades.
Kontroll av spinal MR-undersökning visade partiell remission av myeliten. Trots behandling fick patienten upprepade myelitskov, som behandlades med intravenös högdos av metylprednisolon. Förnyad MR-undersökning cerebralt och spinalt ca 2 år efter påbörjad betainterferonbehandling visade en nytillkommen 5 mm stor solitär högsignalerande förändring vid väns­ter sidoventrikels framhorn och ytterligare en nytillkommen förändring spinalt i Th 8-nivå. Kontroll av neutraliserande antikroppar mot betainterferon gav negativt fynd.
Interferonbehandlingen ersattes av natalizumab 300 mg intravenöst 1 gång/månad utan effekt på skovaktiviteten. Patienten fick under 3 månader ytterligare två svåra myelitskov, varav det senare gav paraplegi, sensorisk nedsättning nedanför bröstnivå och blåspares. Analys av neutraliserande antikroppar mot natalizumab gav negativt resultat.
Ingen symtomremission skedde efter intravenös högdos av metylprednisolon, och patienten överfördes då till Sahlgrens­ka universitetssjukhuset för plasmaferesbehandling. Patienten hade sedan sjukdomsdebuten (optikusneurit) haft sammanlagt sex myelitskov under 4 år. Förnyad spinal MR-undersökning visade progress med utbredd myelit från C2 till Th 9, kraftigt uppdriven medulla spinalis med nytillkommen kontrastuppladdning från Th 2–Th 5 (Figur 1). MR-hjärna visade oförändrad solitär förändring.
Kompletterande utredning visade förhöjd nivå av NMO-IgG-antikroppar på 17,1 (10–15 gränsvärde och >15 patologiskt). Diagnosen reviderades från MS till neuromylitis optica.
Fem plasmaferesbehandlingar gav partiell symtomremis­sion, och patienten fick därefter peroral immunsuppressiv behandling, som kunde trappas ned till en låg underhållsdos av prednisolon och azatioprin efter några månader.
Patienten har inte haft några ytterligare skov. Hon går i dag utan hjälpmedel, har en lättare spastisk parapares och får antikolinerg behandling för en neurogen blåsrubbning.

Differentialdiagnostik mellan neuromyelitis optica och MS
Vid den kliniska debuten av neuromyelitis optica respektive MS kan symtomatologin vara likartad. Det är vanligt att man insjuknar med ensidig optikusneurit eller myelit vid MS och obligat vid neuromyelitis optica. Avsevärt nedsatt synprestation vid optikusneurit med risk för sequelae är vanligare vid neuromyelitis optica än vid MS. Vanligtvis ger neuromyelitis optica svår symmetrisk tetra- eller paraplegi, skarp nivå av känselnedsättning nedanför lesionen och blås- och tarmdysfunktion. MS-myelit ger oftare mer diskreta och asymmetriska bortfall. Symtomgivande lesioner utanför synnerv och ryggmärg är sällsynta vid neuromyelitis optica. Vid den dia­gnostiska utredningen skiljer sig även fynden vid MR-undersökning respektive analys av cerebrospinalvätskan åt (Tabell I och II).
Skillnader mellan sjukdomarna avseende debutålder, könsfördelning och sjukdomsförlopp kan också bidra i diagnostiken (Tabell III). Trots dessa skillnader mellan sjukdomarna har påvisande av NMO-IgG-antikroppar påtagligt ökat träffsäkerheten i diagnostiken. Vid misstänkt neuromyelitis optica är den diagnostiska sensitiviteten 54–91 procent och specificiteten >90 procent för NMO-IgG-antikroppar [2]. Detta har medfört att kliniska karakteristika liksom laboratorie- och MR-karakteristika reviderats för neuromyelitis optica, och påvisande av förhöjda NMO-IgG-antikroppar har tagits in i de nya diagnostiska kriterierna [3] (Fakta 1).
Vid MS saknas en specifik diagnostisk biomarkör. Diagno­stiken bygger på en sammanvägning av kliniska karakteristika och fynd från MR-undersökning av hjärnan (ibland även spinal MR-undersökning) och från analys av cerebrospinalvätskan. Andra diagnoser som kan ge liknande symtom och utredningsfynd ska uteslutas. De reviderade diagnoskriterierna för MS [4] kräver, i likhet med tidigare kriterier, att sjukdomen uppvisar spridning i »tid och rum«. Efter den kliniska debuten uppnås emellertid detta numera oftast genom att nya MS-lesioner påvisas med upprepade MR-undersökningar. MS-diagnosen vid skovdebut kan därmed ställas inom någon till några månader efter klinisk sjukdomsdebut.

Klinik, MR och cerebrospinalvätska karakteriserar NMO
Den initiala NMO-beskrivningen av Devic [5] med bilateral optikusneurit och samtidig myelit har visat sig vara mycket ovanlig. Neuromyelitis optica debuterar vanligtvis som ensidig optikusneurit eller myelit och attackerna kommer vanligtvis sekventiellt [6]. Demografiska och kliniska karakteristika sammanfattas i Tabell III.
MR-undersökning av hjärnan visar oftast normala fynd under tidigt skede av neuromyelitis optica (55–84 procent) [6, 7]. Synnerven kan dock ladda kontrast vid debut/skov av akut optikusneurit [8]. Det är viktigt att observera att vitsubstanslesioner i hjärnan kan förekomma även vid neuromyelitis optica, ibland även tidigt i sjukdomsförloppet. Hos 60 procent av patienterna påvisas dessa lesioner under ett senare skede av sjukdomen [9]. Som regel är lesionerna ospecifika och oftare lokaliserade i hjärnstam, hypotalamus och corpus callosum eller periventrikulärt.
Den spinala MR-undersökningen visar vid neuromyelitis optica långsträckta, centrala, lågattenuerade och ofta kontrastladdande lesioner i hals- och bröstrygg (≥3 kothöjder), medan lesionerna vid MS är kortare (≤2 kothöjder) och dorsalt lokaliserade (Tabell I). Analys av cerebrospinalvätskan visar vid neuromyelitis optica ofta mononukleär pleocytos med inslag av polymorfnukleära celler; ibland förekommer även inslag av eosinofila celler. Pleocytos med >50 leukocyter/µl föreligger i 15–30 procent av fallen [6, 7]. Oligoklonala IgG-band förekommer hos >90 procent av MS-patienterna men endast hos 15–30 procent av patienterna med neuromyelitis optica [6, 7].

Skillnader i epidemiologi, sjukdomsförlopp och prognos
MS drabbar framför allt vita individer och har en ojämn utbredning i världen med ökande prevalens med ökande avstånd från ekvatorn. I en nyligen genomförd studie av den nationella MS-prevalensen i Sverige fann man ca 189 fall/100 000, med en könsfördelning på 2,35 (kvinnor:män) [10]. MS-incidensen i Sverige har tidigare beräknats till ca 5/100 000.
Neuromyelitis optica är betydligt ovanligare än MS, framför allt bland individer med nordeuropeiskt ursprung. Könsfördelningen mellan kvinnor och män är >3:1 [11]. För neuromyelitis optica saknas säkra incidens- och prevalensuppgifter i Sverige. Däremot fann man nyligen i en studie från södra Danmark en incidens på 0,26/100 000 och en prevalens på 2,85/100 000. Från den danska regionens neurolog- och ögonkliniker granskades journaler över nyinsjuknade patienter med diagnosen MS, optikusneurit eller tvärsnittsmyelit mellan 1998 och 2008. Man fann att ca 20 procent av patienterna hade neuromyelitis optica [12]; rapporten talar för att neuromylitis optica är en underdiagnostiserad sjukdom på våra breddgrader.
I 80–90 procent av NMO-fallen föreligger upprepade skov av optikusneurit och myelit, medan resterande fall har monofasisk sjukdom [6, 13]. Efter klinisk debut får 60 procent av patienterna med återkommande skov ett nytt skov inom 1 år, och 90 procent får ett nytt skov inom 3 år [6]. Jämfört med de initiala MS-skoven, som oftast helt eller till stor del går i remis­sion, är skoven vid neuromyelitis optica mer destruktiva och lämnar ofta betydande funktionsförluster. Inom 5 år efter debuten är mer än 50 procent blinda på ett eller båda ögonen eller behöver gånghjälpmedel. Patienter med svårt första skov och hög skovaktivitet har sämre pro­gnos [13].
Respiratorisk insufficiens på grund av akut cervikal myelit är den vanligaste dödsorsaken. Inom 5 år från sjukdomsdebut fann man i en studie att nästan en tredjedel av NMO-patienterna hade detta som dödsorsak [6]. Vid neuromylitis optica sker funktionsförlusten stegvis i samband med skov, medan den vid MS oftast sker gradvis efter många års sjukdom och efter övergång till det sekundärprogressiva förloppet.

NMO-IgG-antikroppar centrala i diagnostiken
Vid flera studier har man funnit förhöjda nivåer av NMO-IgG-antikroppar även hos patienter som inte uppfyller kriterierna för neuromyelitis optica [3]. Dessa inkompletta NMO-fall har kallats »NMO spectrum disorders« och utgörs av patienter med framför allt enstaka eller rekurrenta långsträckta myeliter (25–60 procent är NMO-IgG-positiva), patienter med enstaka eller rekurrenta optikusneuriter (25 procent är NMO-IgG-positiva) och patienter med inkomplett neuromylitis optica och cerebrala lesioner.
Vid positiv NMO-IgG-analys vid debutskovet är risken hög för ytterligare skov, medan seronegativa patienter med optikusneurit eller myelit löper låg risk för ytterligare skov [14]. Optikospinal MS ansågs vara en speciell form av MS i Japan. En stor del av dessa fall var emellertid seropositiva för NMO-IgG-antikroppar, vilket har inneburit att dessa klassificerats om till neuromylitis optica [15].
En annan viktig observation är att and­ra autoantikroppar som ANA, SSA/Ro eller SSB/La, som associeras till systemisk lupus erythematosus (SLE) och Sjögrens syndrom, också kan förekomma vid neuromyelitis optica [16]. Andra autoimmuna sjukdomar är också överrepresenterade vid neuromyelitis optica. Således ska bestämning av NMO-IgG-antikroppar ingå i diagnostiken vid utredning av optikusneurit och myelit även vid annan känd autoimmun sjukdom eller då andra autoantikroppar påvisats.

Immunpatogenes och patologi vid neuromyelitis optica
Akvaporin-4 är den dominerande vattenkanalen inom CNS [17] och uttrycks huvudsakligen på astrocyterna. Vid immunhistokemisk färgning kan man lokalisera dessa vattenkanaler till astrocyternas fotutskott, som är ansamlade utefter kärl i CNS, framför allt pialt eller subpialt [18]. Akvaporin-4 har som funktion att reglera vattenhomeostasen i CNS och aktiveras vid hjärnödem, t ex vid skalltrauma, ischemisk stroke och inflammationer/infektioner inom CNS.
Vid neuromyelitis optica binder specifika NMO-IgG-antikroppar till akvaporin-4-vattenkanaler [19-21] och komplement aktiveras, vilket leder till massiv infiltration av leukocyter, även omfattande polymorfnukleära celler och eosinofiler. Angreppet leder till demyelinisering, nekroser och kaviteter i ryggmärg och synnerv, vilket är orsaken till att lesionerna vid neuromyelitis optica oftare ger betydande sequelae.
Till skillnad från MS, där den karakteristiska oligoklonala IgG-bildningen sker selektivt intratekalt, är produktionen av NMO-IgG-antikropparna systemisk och detekteras i serum från perifert blod.

Behandling av neuromyelitis optica
Akuta skov av optikusneurit eller myelit behandlas med högdos metylprednisolon intravenöst (1 000 mg dagligen under 3 konsekutiva dagar). Patienter med bristfälligt terapisvar behandlas med plasmaferes. Behandlingen ska påbörjas tidigt för att minska risken för sequelae. Dessa rekommendationer gäller svåra skov oavsett om orsaken är neuromyelitis optica eller MS. Vid neuromyelitis optica ger steroidbehandlingen effekt i 80 procent av fallen [6], och en stor andel av patienter med terapisvikt svarar på plasmaferesbehandling.
Förebyggande peroral immunsuppressiv behandling rekommenderas, och förstahandsbehandlingen är steroider och azatioprin. Initiala doser med prednisolon 1 mg/kg/dag i kombination med azatioprin 2,5–3 mg/kg/dag trappas långsamt ut under ca 3 månader, och vanligtvis kan underhållsbehandling med 10–15 mg prednisolon/dag i kombination med azatio­prin 75 mg dagligen hämma vidare sjukdomsaktivitet. Långvarig behandling under minst 5 år rekommenderas.
Vid bristfällig effekt kan annan immunsuppressiv behandling som cyklofosfamid eller mykofenolatmofetil prövas. De senaste åren har emellertid rituximab (monoklonal antikropp riktad mot CD20 på B-celler) visat goda effekter och utgör oftast det första valet om prednisolon i kombination med azatio­prin inte ger tillräcklig effekt eller oacceptabla biverkningar.

Samtliga diagnostiska kriterier var uppfyllda i vårt fall
Det beskrivna fallet visar med tydlighet de differentialdia­gnostiska svårigheterna med neuromyelitis optica och MS. Hos vår patient förelåg ett skovvist sjukdomsförlopp, symtom och avvikande neurologiskt statusfynd tydande på multipla lesioner i CNS samt oligoklonala IgG-band i cerebrospinalvätskan. Kliniskt stöd för MS-diagnos skulle därmed förefalla vara uppfyllt både enligt äldre [22] och aktuella [4] diagnostiska kriterier. Emellertid anges i båda dessa kriterier att ingen annan bättre förklaring (diagnos) ska föreligga, och MR-fynden uppfyllde inte MR-kriterierna för MS [4].
Avsaknad av vitsubstanslesioner vid dia­gnostisk MR-undersökning av hjärnan ska alltid föranleda vidare utredning, och bristen på multipla cerebrala vitsub­stanslesioner vid efterföljande MR-undersökningar ska alltid leda till att MS-dia­gnosen ifrågasätts. Dessutom visade spinal MR-undersökning en långsträckt myelit, som inte är förenlig med MS. Samtliga diagnostiska kriterier för neuromyelitis optica var uppfyllda [3].
De ofta svåra myelitskoven svarade initialt påtagligt väl på steroidbehandling, vilket är relativt atypiskt för MS. Fallet visar dessutom att immunmodulerande behandling inte har effekt på neuromyelitis optica. Immunsuppressiv behandling har där­emot god effekt i de flesta fall.

*
 Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Jan Lycke har erhållit föreläsningsarvoden från Bayer Schering Pharma, BiogenIdec, Merck Serono, Sanofi-Aventis och Astra Tech samt arvoderats för medverkan i referensgrupp vid BiogenIdec och Merck Serono. Jan Lycke har erhållit forskningsanlag från BiogenIdec. Jan Lycke har medverkat som huvudprövare i läkemedelsprövningar sponsrade av Bayer Schering Pharma, BiogenIdec, BioMS, Genzyme, Merck Serono, Novartis, GlaxoSmithKline och UCB. Clas Malmeström har erhållit föreläsningsarvoden från BiogenIdec, Merck Serono och Sanofi-Aventis samt arvoderats för medverkan i referensgrupp vid Novartis. Clas Malmeström har erhållit forskningsanlag från BiogenIdec. Clas Malmeström har medverkat som prövare i läkemedelsprövningar sponsrade av Bayer Schering Pharma, BiogenIdec, BioMS, Genzyme, Merck Serono, Novartis, GlaxoSmithKline och UCB.

Om tabellerna är svårlästa, se artikeln i bifogad pdf.