Serotonin: budbärare mellan hjärna/tunntarm och skelett

Skelettet har viktiga funktioner inte bara mekaniskt som del av det muskuloskeletala systemet utan också för hematopoes och endokrina funktioner. Mängden benmassa i skelettet byggs upp under tillväxten och blir maximal i 20-årsåldern. För att kunna fullgöra sina funktioner byggs sedan skelettet om kontinuerligt i vuxen ålder; benmassan förnyas i en omfattning av cirka 10 procent per år.
Kunskaperna om hur detta styrs har ökat väsentligt de senaste 10–15 åren. Trots detta är minskad benmassa med ökad ålder och benskörhetsfrakturer ett mycket stort och växande problem i stora delar av världen, i synnerhet i Sverige som tillsammans med Norge har största incidensen av höft- och kotfrakturer hos både män och kvinnor globalt sett.
Att paratyreoideahormon, 1,25(OH)₂-vitamin D₃, retinoider, tyreoideahormoner, kortison och framför allt könshormoner är betydelsefulla för skelettets remodellering och uppkomsten av osteoporos är väl dokumenterat. Det har också varit känt att benceller har funktionella receptorer för transmittorsubstanser, inklusive serotonin.
När det visades att depressiva patienter behandlade med selektiva serotonin­återupptagshämmare (SSRI) hade ökad risk för benskörhet och frakturer fick intresset för serotoninets effekter på skelettet ny fart [1, 2].
Det bör emellertid framhållas att också depression i sig har associerats med benskörhet och att den relativa betydelsen av grundsjukdom och behandling med SSRI för en minskning av benmassan och ökad risk för frakturer ännu inte är klarlagd [3].

Intressant och nyskapande kunskap
Under de senaste åren har data publicerats som visar att centrala nervsystemet (CNS) och – nu senast – enterokromaffina celler i duodenum kan vara betydelsefulla för mängden benmassa (se Figur 1 för en schematisk sammanfattning).
Synnerligen intressant och nyskapande kunskap har visat att serotonin som transmittorsubstans i hjärna, och som hormon utsöndrat från duodenum, har indirekta och direkta effekter på benmassan. Detta kan ge nya möjligheter till anabol behandling av osteoporos, något som för närvarande är möjligt endast med intermittent paratyreoideahormonbehandling.
Spännande hypoteser om hur ben- och energimetabolism regleras i samverkan mellan benceller, fettceller, CNS och tarm kan genereras med dessa nya insikter, vilket gör att skelettets endokrinologi snabbt har vidgats till att omfatta långt mer än de ovan nämnda, välkända skeletthormonerna.

Leptin reglerar benmassan via centralnervös mekanism
Vi och andra noterade redan på 1980-talet att benvävnad är mer rikligt innerverad än vad man dittills trott och att både benbildande osteoblaster och bennedbrytande osteoklaster härbärgerar funktionella receptorer för vissa signalsubstanser i nervsystemet, inklusive β-adrenerga receptorer och receptorer för serotonin (5-HT) [4].
För några år sedan visade Gerhard Karsenty och medarbetare, då vid Baylor College of Medicine i Houston, att fettcellshormonet leptin kunde reglera benmassan via en mekanism medierad centralt av hypotalamus via det sympatiska nervsystemet och perifert via β-adrenerga receptorer i osteoblaster [5]. Feta, diabetiska ob/ob-möss (som saknar leptin) och db/db-möss (som saknar leptinreceptorer) har mer benmassa än normala möss, även i frånvaro av könshormoner. Den minskade adrenerga signaleringen hos dessa möss ökar osteoblasternas proliferation och benbildningshastigheten samt minskar osteoblasternas bildning av RANKL (receptor activator of NF-κB-ligand), ett cytokin som är nödvändigt för att mononukleära monocyter/osteoklastprogenitorceller ska kunna bilda multinukleära osteoklaster. Båda dessa mekanismer bidrar till den ökade benmassan hos dessa möss.
Minskad bildning av leptin leder alltså till minskad hämning av osteoblaster och minskad RANKL-bildning, vilket är orsaken till att ob/ob- och db/db-möss får ökad benmassa.
Vid denna tidpunkt relaterades effekterna centralt till leptinreceptorer i hypotalamus. Det har nu visat sig att dessa receptorer inte är de primära, utan att den initiala leptinaktiveringen sker i receptorer i hjärnstammen, som sedan via minskad bildning av serotonin i hjärnstammen påverkar hypotalamus, vilket leder till ökad sympatikustonus och ökad adrenerg signalering [6].
Att CNS kan påverka benmassan indikeras också av fynd vid Garvan Institute i Sydney, vilka visar att neuropeptid Y (NPY) i hypotalamus via Y2-receptorer också påverkar benmassan [7].
En del kliniska observationer hos människa tyder också på att CNS kan påverka skelettet; t ex att patienter med traumatisk hjärnskada ibland kan få snabbt ökad benbildning och att förlamning kan ge mycket snabbt minskad benmassa, som inte enbart kan förklaras av inaktivitet, och kallusbildningen vid frakturer hos paraplegiska patienter kan ibland bli omfattande [4].

Två gener för enzymet som reglerar serotoninbildning
Serotonin är en biogen amin, som bildas genom att aminosyran L-tryptofan omvandlas av enzymet tryptofanhydroxylas (Tph) till L-5-hydroxitryptofan, vilket är det begränsande steget i syntesen av serotonin. L-5-hydroxitryptofan omvandlas sedan till 5-hydroxitryptamin av aminosyradekarboxylas. Syntesen av enzymet Tph styrs av två olika gener: Tph1 och Tph2. Tph1 uttrycks i många olika celler men framför allt i tunntarmens enterokromaffina celler. Tph2 uttrycks av neuron i hjärnstammen, som svarar för merparten av serotoninproduktionen i CNS.
Serotonin aktiverar flera olika receptorer (Htr), och olika målceller kan ha en eller flera sådana Htr. Mängden serotonin extracellulärt tillgängligt för receptorerna begränsas inte bara av syntes och frisättning utan också av att serotonin tas upp i celler via serotoninåterupptagstransportörer (5-­­­
hydr­­­­oxitryptamintransportörer, 5-HTT) samt via vesikulära monoamintransportörer i membranen till sekretionsgranula (VMAT 1 och 2) i endokrina celler. Selektiv serotoninåterupptagshämning är en väl etablerad mekanism för att höja nivåer av serotonin hos patienter med depression. 5-HTT finns i neuronala celler, men många andra celler uttrycker också dessa transportörer.

Serotonin i hjärnan reglerar benmassan
När Gerhard Karsenty, numera vid Columbia University i New York, skapade möss som saknade båda allellerna för Tph2 (Tph2^–/–) fick mössen inte bara minskad halt av serotonin i serotonerga neuron i hjärnstammen (men oförändrad i serum), utan också mindre benmassa i både kotor och femur på grund av minskat antal osteoblaster, minskad benbildning och ökat antal osteoklaster [8]. Benens längd och bredd var dock oförändrad.
Denna fenotyp kvarstod även hos möss med deletion av båda generna för Tph, vilka därmed saknade förmåga att bilda både centralt och perifert serotonin (Tph2^–/–/Tph1^–/–). Möss som saknade serotonin enbart i hjärnan (Tph2^–/–) hade ökad sympatikustonus, mätt indirekt som ökad utsöndring av adrenalin i urin och uttryck av Ucp1 (uncoupling protein 1) i brunt fett. När dessa möss parades med möss som saknade ena allelen av genen för β2-adrenerga receptorer (Adrβ2), vilken uttrycks av bl a osteoblaster, fick mössen (Tph2^–/–/Adrβ2^+/–) ingen minskad benmassa. Detta indikerade att effekten på skelettet av låg serotoninnivå i hjärnan medierades av ökad sympatikusaktivitet och b2-adrenerga receptorer på osteo­blaster.
När man screenade för uttryck av 14 olika serotoninreceptorer (Htr) i hypotalamus fann man att serotoninreceptorn Htr2c var den klart mest uttryckta. När möss som saknade båda allellerna av Htr2c skapades, visade det sig att dessa också hade minskad benmassa, minskat antal osteoblaster, minskad benbildning och ökat antal osteoklaster, vilket ytterligare visade på serotoninets roll för skeletal remodellering. Minskad signalering via Htr2c leder alltså till minskad benmassa.
Sympatikustonus regleras av ventromedullära neuron i hypotalamus (VMH). För att visa betydelsen av Htr2c specifikt i hypotalamus skapade man möss, där man kunde återuttrycka Htr2c i ventromedullära neuron i hypotalamus trots att mössen från början saknade Htr2c i alla celler. Hos dessa möss blev nu benmassan normal, likaså normaliserades alla indirekta mått på sympatikusaktivitet, vilket visar att serotoninreceptorer i hypotalamus är essentiella för skelettet.
Nästa steg var att koppla samman serotonin i hjärnstammen med serotoninreceptorer i hypotalamus. Genom en serie mycket eleganta experiment kunde man visa att axon från serotoninbildande celler i hjärnstammen projicerades på vent­romedullära neuron i hypotalamus, som alltså huvudsakligen uttrycker serotoninreceptorn Htr2c.

Brist på serotonin eller leptin i hjärnan ger helt olika effekter
När möss som saknade serotonin i hjärnstammen dissekerades lade man märke till att de hade inte enbart mindre benmassa utan också mindre mängd visceralt fett, vilket berodde på att de åt mindre och att de förbrukade mer energi (högre syrgaskonsumtion, ökad rörlighet, ökad värmeproduktion). Denna fenotyp är en spegelbild av den som ses hos ob/ob-möss som saknar leptin [5].
Detta ledde till tanken att leptin kanske styr serotoninnivåerna i hjärnstammen och att ökad serotoninnivå i hjärnan medierar ökning av benmassan hos ob/ob-möss. Denna tanke stöddes av att ob/ob-mössen, som saknar leptin, tvärtemot möss som saknar Tph2, har minskad sympatikustonus. När man nu mätte Tph2-aktiviteten i hjärnstammen befanns den vara 10 gånger högre hos ob/ob-mössen. Även mängden serotonin i hjärnan var kraftigt förhöjd.
För att nu visa att det är leptinreceptorer i hjärnstammen, och inte i hypotalamus, som är viktiga för benmassan studerade man en hel serie olika knockoutmöss där man selektivt slog ut dessa receptorer i olika neuron. Möss som saknade leptinreceptorer i VMH- eller ARC-neuron i hypotalamus hade normal sympatikusaktivitet, normal benmassa, normal aptit och energikonsumtion, och de blev inte feta. Däremot visade sig möss som saknade leptinreceptorer i serotoninproducerande neuron i hjärnstammen (ObRb_SERT^–/–) ha stor benmassa, förhöjd aptit och minskad energiförbrukning. De blev också feta på normalkost, precis som ob/ob-möss, som saknar leptin.
Denna serie av eleganta experiment med 15 genotypiskt olika musstammar visar att

• neuron i hjärnstammen är de viktigaste målcellerna för leptinets effekter på skelettet
• leptin minskar serotonin i hjärnstammen genom att hämma enzymet Tph2
• minskade serotoninnivåer leder till minskad aktivitet i serotoninreceptorer i hypotalamus
• sänkt serotoninnivå centralt leder till ökad sympatikusaktivitet.

Detta leder till ökad aktivering av β2-adrenerga receptorer i osteoblaster, vilket slutligen minskar benmassan genom att benbildningen minskar och benresorptionen ökar.
Av dessa skäl får feta möss som saknar leptin ökade serotoninnivåer i hjärnstammen och minskad sympatikustonus, vilket leder till ökad benbildning, minskad benresorption och ökad benmassa. Experimenten visar också att kopplingar mellan serotonin i hjärnstammen och sympatikusaktivering via hypotalamus inte bara förändrar benmassans storlek utan också påverkar aptit och energimetabolism.

Lrp5 kopplas till benmassa
Intresset för tarmens serotonin genererades av några oväntade fynd, återigen i Gerhard Karsentys laboratorium i New York. Två amerikanska forskargrupper visade åren 2001–2002 oberoende av varandra att s k gain-of-function-mutation (mutation som leder till ökad funktion) i genen för low density lipoprotein receptor-related protein 5 (Lrp5) ledde till ovanligt stor benmassa och att s k loss-of-function-mutationer (mutation som leder till minskad funktion) i Lrp5 var associerade med osteo­poros–pseudogliom-syndrom med liten benmassa [9, 10].
Dessa fynd stöddes också av en serie musgenetiska experiment och kopplades till ett signalsystem med Lrp5 som en koreceptor, vilken aktiveras av Wnt (däggdjurens motsvarighet till bananflugans Wingless) via Lrp5/Frizzled-signalering och transkriptionsfaktorn β-katenin (för detaljer se ).
Innan dessa två humangenetiska fynd gjordes hade detta signalsystem och denna transkriptionsfaktor inte på något sätt associerats med ben. Ytterligare studier har senare visat på att Dickkopf-1 (Dkk-1) och sklerostin hämmar Lrp5/Frizzled-signalering [11]. Stora ansträngningar har sedan dess gjorts för att försöka utnyttja signalsystemet för att ta fram läkemedel som skulle kunna användas för att öka benmassan, t ex antikroppar som neutraliserar sklerostin och Dkk-1. Antikroppar mot serotonin används nu i kliniska prövningar på patienter med osteoporos.

Lrp5 styr serotoninproduktion i tunntarmen
Baserat på att möss som saknar Lrp5 har mindre benmassa primärt på grund av minskat antal osteoblaster [12], medan möss med osteoblastspecifik deletion av b-katenin har större benmassa framför allt på grund av minskad benresorption [13], ifrågasatte Karsentys grupp den hittillsvarande uppfattningen om hur mutationer i Lrp5-genen påverkar skelettet. Mikro­matrisdata visade att Lrp5^–/–-möss hade lägre uttryck av gener som är relaterade till cellproliferation, vilket är förenligt med mössens minskade antal osteoblaster [14]. När sådana osteoblaster odlades ex vivo växte de lika bra som normala osteoblaster, vilket tydde på att det är en extern faktor som leder till att det blir färre osteoblaster in vivo, och man började söka efter andra gener som var kraftigt reglerade hos Lrp5–/–-möss.
Det visade sig då att Tph1 i osteoblaster var uppreglerat, men att framför allt Tph1 i enterokromaffina celler i duodenum var markant uppreglerat. Även serotoninhalten i blodet var förhöjd, utan att antalet trombocyter var påverkat. När serotoninhalten hos patienter med osteo­poros–pseudogliom-syndrom analyserades befanns den också vara förhöjd, även om dessa analyser var baserade på endast några få fall. Såväl normala osteoblaster som osteoblaster från Lrp5–/–-möss hämmades i sin proliferation av serotonin.
Genprofilmönstret med minskat uttryck av gener associerade med proliferation och oförändrat uttryck av gener som kopplas till osteo­blasters differentiering var i stort identiskt i serotoninbehandlade normala osteoblaster och osteoblaster från Lrp5–/–-möss. När serotoninhalten perifert hos Lrp5^–/–-­möss sänktes, antingen med tryptofanfattig kost eller med tryptofanhydroxylashämmaren paraklorfenylalanin (PCPA), normaliserades benmassan.
Allt detta sammantaget tyder på att förhöjda serotoninnivåer hos Lrp5^–/–-möss är kopplade till den minskade benmassan.
För att sedan visa att det är Lrp5 i tarmen som reglerar serotonin och benmassa skapade man möss som saknade Lrp5 antingen i tarmen eller i osteoblaster. Avsaknad av Lrp5 i endera celltypen ledde till förhöjda nivåer av Tph1-uttryck i respektive celltyp, vilket visar att Lrp5-regleringen av serotoninnivåer är ospecifik på cellnivå. Cirkulerande nivåer av serotonin var förhöjda endast hos möss som saknade tarmens Lrp5, inte i något fall var serotoninhalten i hjärnvävnad påverkad. Deletion av Lrp5 i tarmen – och därav ökade nivåer av Tph1 i enterokromaffina celler och serotonin i cirkulationen – ledde till minskad benmassa på grund av minskat antal osteoblaster utan att osteoklasterna påverkades.
I motsats till dessa fynd uppvisade möss utan Lrp5 i osteo­blaster inte någon påverkan på skelettet. När sedan Tph1 i tarmen slogs ut med hjälp av loxP/Cre-systemet ledde det till låga nivåer cirkulerande serotonin och ökad benmassa på grund av ökat antal osteoblaster och ökad benbildning utan effekt på resorptionen. Möss som selektivt saknade Tph1 i osteoblaster fick dock inga förändringar.

Perifert serotonin reglerar benmassan negativt
Dessa studier visar elegant att Lrp5 kontrollerar uttrycket av Tph1 i enterokromaffina celler i duodenum och att minskade nivåer av serotonin perifert leder till ökad benmassa genom att antalet osteoblaster ökar och att därmed benbildningen stimuleras.
Studierna visar också att förhöjda nivåer av serotonin tvärtom leder till minskad benmassa. Av 14 undersökta serotoninreceptorer visade sig osteoblaster uttrycka framför allt tre receptorer: Htr1b, Htr2b och Htr2a. Möss som saknar båda allellerna för Htr2a eller Htr2b hade helt normalt skelett, medan Htr1b^–/–-möss hade ökad benmassa, ökat antal ­osteoblaster och ökad benbildning. Att det är just osteoblasternas Htr1b som är betydelsefullt visades genom att osteo­blastspecifik deletion av denna gen också ledde till ökad benmassa.
Slutligen visade man att aktivering av Htr1b i osteo­blaster minskar fosforyleringen av transkriptionsfaktorn CREB ­(cyclic AMP response element binding protein), vilket ger minskad inbindning av denna till gener som reglerar celldelning.
Fynden i detta omfattande arbete, inkluderande experiment med 18 genotypiskt olika musstammar och motsvarande kontroller, visar alltså att Lrp5 i enterokromaffina celler i tarmen hämmar uttrycket av Tph1 och därmed nivåerna av det serotonin som dessa celler producerar, vilket i sin tur leder till minskade nivåer av serotonin i cirkulationen. Som en följd kommer osteoblasternas serotoninreceptorer (Htr1b) att aktiveras i mindre omfattning, vilket leder till ökad fosforylering av transkriptionsfaktorn CREB, som därmed binder mer till gener som styr proliferation. Därmed ökar antalet osteo­blaster, benbildningen och slutligen också benmassan. Detta innebär att Lrp5 i tarmen, och inte i osteoblaster, genom förändrad serotoninnivå styr benmassan.
Den terapeutiska potentialen visas av att möss som saknar Tph1 i tarmen efter ooforektomi fortfarande uppvisade stor benmassa, till skillnad från normala möss, som snabbt utvecklar osteoporos. Att Lrp5 och β-katenin i osteoblaster inte skulle ha någon betydelse för benbildningen är dock mycket omdiskuterat av ett antal olika skäl, som förra året redovisades i detalj av Warden et al [15].
Ytterligare stöd för perifert serotonins negativa reglering av benmassan presenterades av Karsentys grupp helt nyligen, då behandling av både möss och råttor med en specifik Tph1-antagonist resulterade i ökad benmassa i både kotor och femur enbart relaterat till ökat antal osteoblaster och ökad benbildning [16].
Ännu mer övertygande evidens är att behandling med inhibitorn förhindrade utveckling av osteoporos efter ooforektomi hos båda gnagararterna.
Det faktum att deletion av 5-HTT-genen (serotoninåterupptagstransportör) och behandling med fluoxetin leder till minskad benmassa och minskad hållfasthet i skelettet [17] talar också för att ökade nivåer av serotonin har negativ effekt på skelettet.

Serotonin i serum och benremodellering hos människa
Förutom de ovan beskrivna analyserna av cirkulerande serotonin hos patienter med stor benmassa eller med osteo­poros–pseudogliom-syndrom har nyligen Mayo-kliniken i Rochester rapporterat från en studie på pre- och postmenopausala kvinnor. Serumnivåerna av serotonin var omvänt relaterade till bentätheten i hela kroppen och i kotor (mätt med DEXA [dual X-ray absorptiometry]) och till benvolymen i femur (mätt med datortomografi) [18]. Även benvolym, trabekelantal och trabekeltjocklek i radius var omvänt relaterade till serotonin i serum.
Nyligen har man också rapporterat att serotoninnivåerna i trombocytfattig plasma (som speglar fritt cirkulerande serotonin) var signifikant lägre hos nio medlemmar av en familj i Danmark med hög bentäthet på grund av mutation med ökad aktivitet i Lrp5-genen [19].
Karcinoidtumörer utgångna från tarmens enterokromaffina celler (midgut-karcinoider) producerar ofta stora mängder serotonin, och patienter med sådana tumörer har kraftigt förhöjda nivåer av såväl fritt serotonin som serotonin i trombocyter [20] samt höga halter av serotoninets huvudmetabolit 5-HIAA i urin.
Mot bakgrund av fynden som presenterats ovan borde man förvänta sig att patienter med avancerade karcinoidtumörer skulle ha liten benmassa. Detta har dock aldrig rapporterats. I en studie fann man inga skillnader i benbildningsmarkörer (alkaliskt fosfatas, PINP [N-terminal propeptid för prokollagen typ 1]) eller resorptionsmarkör (NTx) hos karcinoidpatienter med eller utan skeletala metastaser [21].
I Göteborg pågår för närvarande studier av dels serotoninnivåer i plasma i relation till skelettet i en mycket stor kohort om cirka 1 000 män, dels osteoporosutredning av patienter med lång sjukhistoria av karcinoidtumörer och höga 5-HIAA-nivåer.
Patienter med hög serotoninproduktion (5-HIAA >1 000 µmol/24 h) har ofta stegrat trombocyttal (× 3–4), vilket tidigare uppfattats som en kompensationsmekanism för att skydda mot deletära effekter av fritt serotonin.

SSRI, serotonin och benremodellering
Sammanfattningsvis har dessa studier genererat hypotesen att serotonin i hjärnan är positivt relaterat till ökad benmassa, medan perifert serotonin är omvänt relaterat till benmassan. Hur stämmer nu detta med att de flesta studier visar att SSRI-behandling ökar risken för minskad benmassa och för fraktur [2, 3]?
Om man antar att SSRI-preparaten huvudsakligen verkar på cerebralt 5-HTT, borde förhöjda nivåer av serotonin i hjärnan leda till ökad benmassa och inte tvärtom. Men SSRI har med all sannolikhet också effekter på 5-HTT i alla celler, inklusive enterokromaffina celler i tarmen och trombocyter.
Ett problem är att vi inte vet om det är den lilla pool av fritt serotonin i blodet (trombocytfattig plasma) som är viktig för att styra osteoblasternas aktivitet eller om det är den stora poolen med serotonin bundet till trombocyterna. Trombocyterna har sin huvudsakliga roll vid intravaskulär koagulation, eftersom deras innehåll av bioaktiva molekyler, inklusive serotonin, frisätts och påverkar aggregation och kärlkonstriktion. Vi kan dock inte utesluta att deras innehåll av serotonin är betydelsefullt för benmassan.
Behandling med SSRI borde ge förhöjda nivåer av serotonin i serum genom att förhindra upptag i trombocyter. De studier som hittills publicerats visar på det omvända, vilket ytterligare försvårar bilden, eftersom låga nivåer av perifert serotonin är relaterade till ökad benmassa. Om man antar att SSRI generellt ökar koncentrationen av serotonin extracellulärt, är dock kliniskt ökad risk för osteoporos förenlig med att perifert serotonin är negativt för skelettet.
Det är också möjligt att SSRI kan ha direkta effekter på benceller. I ett arbete har rapporterats att fluoxetin dels ökar RANKL-bildningen och minskar bildningen av osteoprotegerin i osteoblaster från möss, dels potentierar bildningen av RANKL-stimulerade humana osteoklaster [22]. Båda dessa mekanismer kan förklara en direktverkande stimulerande effekt av SSRI på osteoklastbildning och därmed negativ på benmassan.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Figur 1. Hjärna. Serotonin i hjärnstammen stimulerar benbildning och minskar benresorption i djurmodeller. Fettcellshormonet leptin aktiverar receptorer i hjärnstammen, vilket leder till minskad aktivitet av enzymet Tph2 som omvandlar L-tryptofan till serotonin. Mindre mängd serotonin innebär att serotoninreceptorerna Htr2c i hypotalamus aktiveras i lägre grad, vilket i sin tur leder till ökad sympatikussignalering via ventro­medullära neuron och ökande nivåer av adrenalin. Osteoblaster uttrycker ß2-adrenerga receptorer (Adrß2), som kommer att stimuleras i ökad omfattning; detta leder till minskad osteoblastproliferation och minskad benbildning. Den ökade aktiveringen av ß2-adre­n­erga receptorer kommer också att leda till ökad bildning av det osteoklaststimulerande cytokinet RANKL och därmed till fler osteoklaster och ökad bennedbrytning. På detta sätt minskar leptin benmassan: dels genom minskad benbildning, dels genom ökad benresorption.

Tunntarm. Serotonin från enterokromaffina celler i tunntarmen minskar benbildning men har ingen effekt på benresorption i djurmodeller. Serotoninbildande enzymet Tph1 i enterokromaffina celler kontrolleras av membranproteinet Lrp5, som är en del av s?k Wnt/Frizzled-signalering. Avsaknad av Lrp5 leder till ökad aktivitet av Tph1, ökad bildning av serotonin och minskad benmassa. Ju mer Tph1 i enterokromaffina celler, ­desto högre nivåer av fritt cirkulerande serotonin och av serotonin i trombocyter. Detta leder till ökad stimulering av serotoninreceptorer (Htr1b) på osteoblaster, minskad proliferation av dessa celler och minskad benbildning. Detta är mekanismen bakom varför ökade nivåer av perifert serotonin minskar benmassan, ­eftersom inga effekter på osteoklaster observeras.