Kroniska inflammatoriska tarmsjukdomar (IBD), huvudsakligen Crohns sjukdom och ulcerös kolit, ökar i Sverige också i den pediatriska populationen: i fler än vart femte fall IBD sker debuten före vuxen ålder. Incidensen uppskattas till 150–200 barn under 16 år årligen. I Stockholmsregionen anges incidensen till 11,5 fall per 100 000 barn och år. Etiologin anses vara multifaktoriell [1].
Crohns sjukdom karaktäriseras av buksmärta, viktnedgång, perianala besvär och subfebrilitet. Ibland palperas en utfyllnad i höger fossa. Diarré är inte obligat. Försenad pubertet och längdavvikelse förekommer hos barn. Endoskopisk undersökning visar kronisk inflammation med segmentell utbredning som kan förekomma i hela mag–tarmkanalen med aftösa sår och ibland fistlar och abscesser, framförallt analt. Inflammationen breder ut sig i tarmens alla vägglager. Ileocekalt engagemang är typiskt [1, 2].
Förutom somatiska symtom medför IBD betydande psykosociala påfrestningar för de drabbade barnen och deras familjer. Effektiv behandling kan därför öka livskvaliteten [3, 4].

Behandling. Målsättningen med behandlingen är att uppnå och bibehålla remission (induktions- respektive underhållsbehandling), då okontrollerad inflammation leder till förvärrad slemhinneskada, sämre förutsättningar för normal tillväxt och utveckling samt nedsatt livskvalitet. Behandling sker ofta enligt en upptrappningsmodell (Figur 1), som trots internationell acceptans många gånger saknar tydligt definierade behandlingsmål och tidsramar [1, 5].
De flesta patienter behandlas med aminosalicylsyrapreparat (5-ASA) trots att remissionsbevarande effekt inte visats vid Crohns sjukdom [1]. Ungefär varannan patient behöver även kortikosteroider, vilka kan inducera remission. Vid sy­stemisk långtidsbehandling bör lägsta möjliga dos eftersträvas, med målet att göra patienten steroidfri. Långvarig eller ofta upprepad steroidbehandling ger hämmad längdtillväxt och nedsatt bentäthet. Samtidigt ses tillväxtavvikelse hos nära 85 procent av barnen när Crohns sjukdom diagnosti­seras [3].
Antibiotika kan användas vid perianal Crohns sjukdom. Total enteral nutritionsbehandling under 6–8 veckor kan övervägas som förstahandsbehandling vid aktiv Crohns sjukdom. Nutritionsbehandling bryter den onda cirkeln av inflammation och anorexi/malnutrition och är vid Crohns sjukdom jämförbar med steroidterapi [1].
Hälften av de patienter som behandlas med steroider behöver ytterligare läkemedel (på grund av behandlingsresistens eller steroidberoende). Hos två av tre som kliniskt svarat på steroider kvarstår mikroskopisk inflammation i tarmslemhinnan, vilket kan tolkas som tecken på otillräcklig terapi [5].
Immunmodulerande läkemedel som tiopuriner (azatioprin och 6-merkaptopurin) kan övervägas vid ett initialt svårt skov, upprepade skov, utebliven remission efter inledande behandling eller vid steroidberoende. Behandlingssvaret dröjer upp till 16 veckor. Biverkningar som pankreatit, lever- eller benmärgspåverkan och ökad risk för lymfomutveckling förekommer [7].
Andrahandsval bland immunmodulerande läkemedel är folsyraanalogen metotrexat. Metotrexat har använts sedan 1940-talet vid en rad tillstånd, såsom megaloblastisk anemi, reumatiska sjukdomar och maligna sjukdomar. Kända biverkningar är hämning av hematopoesen och gastrointestinala symtom [1, 8, 9]. Metotrexat används för patienter med Crohns sjukdom som inte tolererat eller svarat på tiopuri­n­er. Metotrexat kan användas för underhållsbehandling.
Tredje steget är biologiska läkemedel (infliximab eller adalimumab). Enligt gällande riktlinjer ska preparaten användas restriktivt. Indikationen är svåra fall av Crohns sjukdom där konventionell terapi inte gett tillfredsställande svar, svårt skov eller fulminant kolit. Samtidig behandling med azatioprin/6-merkaptopurin bör undvikas då fall av hepatosplenärt T-cellslymfom har rapporterats hos unga.
Metotrexatbehandling av vuxna. År 1989 visade Kozarek och medarbetare i en öppen icke-randomiserad studie [10] för första gången att intramuskulärt metotrexat förbättrade symtomen och minskade behovet av steroider hos IBD-­patienter. Biverkningarna var relativt lindriga och övergående.
Nyare studier baseras främst på patienter som provat men inte tolererat eller svarat på tiopurinbehandling. Kontraindikationerna för metotrexat var flertaliga. Feagan och medarbetare har i två studier visat att metotrexat intramuskulärt plus prednisolon dubbelt så ofta gav remission som placebo plus prednisolon (39 respektive 19 procent). Steroidbehovet minskade i metotrexatgruppen. Efter 40 veckors behandling bibehölls remission hos fler i metotrexatgruppen än i placebogruppen (65 respektive 39 procent) [11, 12].
Retrospektiva studier [13-18] av patienter som inte kunnat använda tiopuriner visar att 40–71 procent förbättrats eller kommit i remission med hjälp av metotrexat. Yngre tycks svara bättre på behandlingen än äldre. En Cochraneanalys från 2009 fastslår att 25 mg metotrexat intramuskulärt som ges veckovis kan inducera remission och ge steroidfrihet [19]. Biverkningar var vanliga men ansågs tolerabla. Metotrexat intramuskulärt är mer effektivt remissionsbevarande än metotrexat peroralt. Subkutan administration anses likvärdig med intramuskulär [20]. Fortfarande saknas studier som jämför metotrexat och prednisolon som induktionsbehandling.

METOD
I vår litteraturstudie har vi undersökt hur effektivt metotrexat är vid behandling av pediatrisk Crohns sjukdom. Söktermerna »pediatri plus«, »Crohn’s disease«, »methotrexate« användes i databasen PubMed och gav 21 artiklar. Av dessa gällde fem relevanta studier (jämförelser där metotrexat användes vid pediatrisk Crohns sjukdom). Övriga var översiktsartiklar (som refererade till nämnda studier) eller inte relevanta (diskuterade behandling av Crohns sjukdom generellt; beskrev i huvudsak annat läkemedel; handlade i huvudsak om annan sjukdom). Vi kompletterade frågeställningen med ett antal delfrågor: Hur många uppnår remission? Påverkar metotrexat steroidbehovet? Vilket administrationssätt ger bäst resultat? Finns evidens för att metotrexat bör prövas tidigare i behandlingen? Vilka biverkningar ses vid metotrexatbehandling av barn och ungdomar med Crohns sjukdom?

RESULTAT
Mack och medarbetare (1998) [21] behandlade 14 barn med ­aktiv, steroidkrävande Crohns sjukdom som inte svarat på ­eller inte tolererat 6-merkaptopurin med metotrexat subkutant 1 gång/vecka (dos 15 mg/m2). Hos 57 procent av barnen höjdes samtidigt steroiddosen. Vid gott svar sänktes metotrexatdosen 20 procent efter 3–6 månader, med upprepad sänkning efter ytterligare 3–6 månader. Barnen följdes prospektivt och utvärderades med PCDAI (Pediatric Crohn’s disease activity index). Effektmåttet var remission.
Efter 1 månad hade samtliga lägre PCDAI-poäng, och 57 procent var i remission. Efter 3 månader var 54 procent i remission (en patient hade avlidit av andra orsaker). Totalt förbättrades 64 procent av barnen av behandlingen, och steroidbehovet gick ned. 14 procent avbröt behandlingen på grund av biverkningar (illamående, huvudvärk).
Författarna konstaterar att 75 procent av patienterna som fick metotrexat i över 6 månader blev bättre men att allmän konsensus kring behandlingstid saknas. De menar att metotrexat subkutant är bättre än peroralt, då höga doser är svåra att ta upp via tarmslemhinnan.

Uhlen och medarbetare (2006) [22] publicerade retrospektiva resultat för 61 barn som behandlats med metotrexat för aktiv Crohns sjukdom, där azatioprinbehandling inte fungerat. Metotrexat gavs parenteralt (intramuskulärt/subkutant) i dosen 17 mg/m2. 82 procent av barnen gavs en steroidkur i samband med behandlingsstart. Remission definierades som låg poäng på Harvey–Bradshaw-indexet (HB), fullständig steroidut­trappning samt fistelslutning. Respons innebar minskat steroidbruk och minskade indexpoäng eller minskad förekomst av fistlar.
Utvärdering skedde vid 3, 6 respektive 9 månader. Full remission sågs hos 39, 49 respektive 46 procent av barnen, medan respons sågs hos 80, 69 respektive 57 procent. 59 procent var steroidfria efter 6 månader, men författarna påtalar att betydelsen av initial steroidterapi är oklar. Vid långtidsuppföljning av 11 patienter efter 24 månader befann sig samtliga i remission under fortsatt metotrexatbehandling. 24 procent upplevde biverkningar (toxicitet, illamående, kräkningar, zoster, förhöjda transaminaser och asteni), och 10 procent tvingades avbryta behandlingen.

Ravikumara och medarbetare (2007) [23] följde retrospektivt 10 barn som behandlats med metotrexat för Crohns sjukdom då azatioprinbehandling inte fungerat. Metotrexat gavs vecko­vis i relation till kroppsvikt (högst 25 mg). Nio barn fick parenteralt metotrexat de första 16 veckorna, därefter per­oralt. Ett barn fick metotrexat per oralt från start. Remission definierades som frånvaro av symtom och normala inflammationsparametrar.
Remission uppnåddes hos 70 procent av barnen efter i genomsnitt 12 veckor. Medeldurationen för remission var 21 månader. Ingen patient behövde steroidbehandling. Hos 30 procent sågs ingen effekt. 30 procent upplevde biverkningar (övergående transaminasstegring, neutropeni, muntorrhet samt ont i halsen). Inget av barnen avbröt behandlingen.
Författarna argumenterar för metotrexat när sedvanlig förstahandsbehandling inte varit verksam, särskilt med tanke på rapporterade fall av hepatosplenärt T-cellslymfom i samband med biologiska läkemedel.

Turner och medarbetare (2007) [24] har retrospektivt följt 60 barn med Crohns sjukdom som uppvisat refraktion eller intolerans mot tiopuriner. Metotrexat administrerades subkutant eller per oralt (13,8 ± 2,7 mg/m2, barn >50 kg gavs 25 mg). 53 procent fick samtidigt kortikosteroider. Remission definierades utifrån PCDAI-poäng, steroidbruk och längdtillväxt.
62 procent var i full remission och steroidfria efter 6 månader, 53 procent efter 12 månader. Totalt blev 75 procent av barnen steroidfria. Vid treårsuppföljningen mådde 35 procent av barnen bra på endast metotrexat. Positiv längdutveckling (justerad efter steroidanvändning) sågs generellt.
25 procent upplevde biverkningar (förhöjda levervärden, illamående, hypersensitivitet, neutropeni, trombocytopeni, infektion, huvudvärk, lungkomplikationer), 13 procent avbröt behandlingen.
Författarna konstaterar att administrationssättet inte verkar göra någon skillnad, men att patienter som fick metotrexat per oralt hade lägre PCDAI-poäng från start. Patienter som gavs metotrexat subkutant krävde lägre steroiddoser. Författarna anser att metotrexat fungerar som förstahandsimmunmodulerare, men efterlyser kontrollerade jämförelser mellan azatioprin/6-merkaptopurin och metotrexat vid Crohns sjukdom.

Weiss och medarbetare (2009) [25] studerade retrospektivt 25 barn med Crohns sjukdom som behandlats med metotrexat. Samtliga hade inte svarat tillräckligt/varit intoleranta mot ­tiopuriner. 56 procent hade prövat infliximab innan ­metotrexat sattes in. Barnen fick veckovis metotrexat subkutant eller per oralt (mediandos 12,5 mg/m2). 64 procent fick steroider som initial samtidig behandling. Remission definierades som låga HB- och PCDAI-poäng, steroidutsättning samt inget behov av upptrappad terapi. Respons definierades som sänkta HB- och PCDAI-poäng och minskat steroidbehov (åtminstone 50 procent). 64 procent av barnen uppnådde remission och ytterligare 24 procent uppvisade respons efter 6–10 veckor. Svaret höll i sig i 10,8 ± 8,8 månader. 72 procent av barnen fick metotrexat >6 månader, 83 procent av dessa visade fortsatt svar efter 12 månaders behandling. Av dem som fått steroider blev 75 procent steroidfria. 24 procent upplevde biverkningar (illamående, kräkningar, förhöjda levervärden och pankreatit), 16 procent avbröt behandlingen. Författarna påpekar att meto­trexat kan ha god effekt hos patienter där behandling med infliximab misslyckats.

Retrospektiv studie. I en begränsad retrospektiv studie som inte ingått i vår ursprungliga granskning visar Boyle och medarbetare (2010) [26] att metotrexat kan vara effektivt vid underhållsbehandling av pediatriska patienter med Crohns sjukdom när tiopurinterapi inte fungerat. Vid 6 respektive 12 månader var 48 respektive 33 procent i remission utan behov av tillägg i form av steroider eller biologiska läkemedel. Illamående sågs hos 26 procent, även huvudvärk, trötthet och övergående leukopeni och transaminasstegring rapporterades, men endast 4 procent av barnen avbröt behandlingen på grund av biverkningar. Totalt avbröt 18 procent metotrexatbehandlingen, och 37 procent behövde biologiska läkemedel inom 12 månader.

DISKUSSION
Inflammatoriska tarmsjukdomar, exempelvis Crohns sjukdom, innebär betydande psykiskt och somatiskt lidande för drabbade barn och unga. Tidigt inducerad och bibehållen remission är viktig för varaktig läkning av slemhinnan och för prognosen på sikt [1, 3-5].
Metotrexat är i dag andrahandsval bland immunmodulerande läkemedel och används först när andra behandlingar provats och inte fungerat/tolererats [1, 8, 9]. Vår litteraturstudie visar att metotrexat har en viktig plats i behandlingsarsenalen för såväl induktions- och underhållsbehandling, vilket ligger i linje med motsvarande data för vuxna patienter.
39–70 procent av de patienter där tiopuriner inte fungerat (bristande respons eller intolerans) uppnår remission med metotrexat [21-26], och två studier visar att över 80 procent uppvisar någon form av förbättring efter 3 månaders behandling [22, 25]. Systematisk långtidsuppföljning saknas, men tillgängliga data indikerar att vissa patienter förblir i remis­sion i över ett år med metotrexatbehandling.
I flera studier sattes metotrexat in samtidigt som steroiddosen höjdes temporärt. Om samma resultat uppnåtts utan höjningen är oklart. Sammantaget visar studierna på minskat steroidbehov med samtidig metotrexatbehandling. Steroidberoende patienter kan bli steroidfria och därmed undvika långtidsbiverkningar som tillväxthämning och pubertetsförsening.
I de granskade studierna anser författarna att biverkningarna av metotrexat är tolerabla. Vanligast är illamående/kräkningar, förhöjda transaminaser, huvudvärk, infektioner och neutropeni. 0-16 procent av barnen i studierna avbröt behandlingen på grund av biverkningar [23, 25]. Resultaten ska ses i ljuset av att symtomen vid svår sjukdom kan göra biverkningar av en fungerande behandling acceptabla, även om detsamma inte skulle gälla hos en frisk population.
Både i barn- och vuxenstudier har parenteral administration av metotrexat starkast stöd [20, 21].
I vårt material prövades metotrexat på patienter där tiopuriner inte fungerat, således svårt sjuka patienter för vilka tidigare insatt behandling inte lyckats. Resultaten kan därför inte helt jämföras med resultaten i studier av effektiviteten hos azatioprin/6-merkaptopurin. Randomiserade studier krävs därför för att utvärdera om metotrexat bör provas tidigare i behandlingstrappan, som ett förstahandsval före tiopuriner.
En svårighet i jämförelsen av studierna är definitionen av begreppen remission och respons. Fyra av fem studier använde PCDAI, ett i klinisk praxis sällan använt index för att bedöma sjukdomens aktivitetsgrad, med eller utan kompletterande faktorer (steroidbehov; tillväxt, HB-index). Förutom det uppenbara att effektmåtten härigenom inte helt motsvarar varandra måste man också beakta den kliniska relevansen i förbättring enligt ett index. Vi anser trots allt att jämförelsen är av värde.
I en studie gav metotrexat respons hos patienter som tidigare inte svarat på infliximab [25]. Fler studier bör utvärdera om metotrexat kan ges en vidare indikation för behandling av pediatrisk Crohns sjukdom. Detta är viktigt då behandling med biologiska läkemedel associerats med risk för att utveckla hepatosplenärt T-cellslymfom.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.




Om tabellen är svårläst, se bifogad pdf.