EHEC kan ge allvarlig tarminfektion även hos vuxna

Årligen rapporteras 200–300 fall av infektion med enterohemorragisk E coli (EHEC) i Sverige, varav cirka 60 procent är smittade inom landet . Högst incidens ses i de västra och södra landskapen, de flesta fallen är sporadiska, och antalet rapporterade fall är högst under sommaren. I Stockholms län har de senaste 5 åren 20–45 fall per år rapporterats (Figur 1).
Den kliniska bilden karakteriseras i typfallet av blodig ­diarré, buksmärtor och ingen eller endast låggradig feber, men som vid alla tarminfektioner kan symtombilden variera alltifrån asymtomatiskt bärarskap till fulminant kolit. Den fruktade komplikationen hemolytiskt uremiskt syndrom, som definieras av triaden mikroangiopatisk hemolytisk an­emi, trombocytopeni och uremi, förekommer i 5–10 procent av fallen [1-3].

Smitta från köttprodukter och grönsaker
Infektionen sprids fekalt-oralt, framför allt via livsmedel. Eftersom den huvudsakliga reservoaren är nötkreatur, är det naturligt att smittkällan ofta utgörs av opastöriserade mejeriprodukter eller charkuteriprodukter, framför allt nötfärs som inte uppvärmts tillräckligt (bakterien dör vid +70 °C). Men även frukt och grönsaker som gödslats eller bevattnats med förorenat vatten utgör vanliga smittkällor [2-5]. Böngroddar är t ex den misstänkta smittkällan vid utbrottet av infektion med EHEC i Tyskland, som startade våren 2011. Smitta har också förekommit i dricksvatten och badvatten. Eftersom infektionsdosen är låg, 10–100 bakterier kan räcka för att orsaka sjukdom, förekommer även smitta från person till person, framför allt inom familjen och mellan barn, liksom smitta via direktkontakt med djur eller gödsel och träck.
De viktigaste virulensfaktorerna hos EHEC är verotoxinerna 1 och 2 (VT1 och VT2; motsvarande gener benämns vtx1 och vtx2), som hämmar proteinsyntesen i tjocktarmsepitelet, samt intimin, en faktor som är kopplad till adherens till tarmslemhinnan (motsvarande gen benämns eae). Verotoxinerna kan vidare uppdelas i ett antal subtyper. Det finns även andra virulensfaktorer, t ex hemolysiner, vars patogenetiska betydelse inte är helt klarlagd [2-6].
Cirka 30 procent av EHEC-fallen i Sverige drabbar barn i åldern 0–4 år, och det är också i småbarnsåren som de allvarligaste sjukdomsfallen med hemolytiskt uremiskt syndrom uppträder. Men även vuxna kan drabbas av ett allvarligt sjukdomsförlopp. Av de tusentals personer som insjuknat i samband med det omfattande utbrottet av infektion med EHEC i norra Tyskland, som startade våren 2011 och nu avklingat, är mer än 80 procent äldre än 18 år. Cirka 900 individer har utvecklat hemolytiskt uremiskt syndrom, varav ett knappt tjugotal svenskar, och 49 dödsfall har konstaterats (30 juni 2011).
Följande fallbeskrivning illustrerar sjukdomsförloppet hos en vuxen patient, som utvecklade flera komplikationer i samband med infektion med EHEC.

Fallbeskrivning
En 56-årig tidigare frisk kvinna sökte akut den 24 april på grund av blodtillblandad diarré, buksmärtor och feber sedan 2 dagar. I status noterades att buken var mjuk men ömmande i vänster fossa, CRP var 108 mg/l, hemoglobin 144 g/l, leukocyter 14 × 10⁹/l, trombocyter 221 × 10⁹/l och serumkreatinin 68 µmol/l. Patienten blev inlagd på kirurgavdelning, och en ­datortomografiundersökning av buken visade kraftigt för­tjockad kolonslemhinna. På misstanke om inflammatorisk tarmsjukdom insattes steroider (betametason 4 mg × 2), och prov för avföringsodling togs.
Den 25 april bedömdes patienten av gastroenterolog. Hon var då subfebril, 37,9 °C, och buken var uppdriven och starkt ömmande. I första hand misstänktes nu bakteriell tarminfektion, varför steroiderna sattes ut och behandling med cipro­floxacin 500 mg × 2 initierades. Avföringsodlingen kompletterades med analys av EHEC, och patienten överfördes till isoleringsrum på infektionskliniken.

Den 26 april hade patienten försämrats i sitt bukstatus, och rektalt kom det endast blod. CRP hade stigit till 299 mg/l, hemoglobin var 153 g/l, leukocyter 21 × ⁹/l och serumkreatinin 112 µmol/l. Sigmoideoskopi visade normal rektalslemhinna till 15 cm, men ovanför denna nivå var slemhinnan nekrotisk. Antibiotikabehandlingen byttes till cefotaxim och metronidazol, och patienten överfördes till intensivvårdsavdelning den 27 april. CRP var då 312 mg/l, hemoglobin 122 g/l, trombocyter hade sjunkit till 18 × 10⁹/l, albumin var 15 g/l och serumkreatinin 298 µmol/l.
Samma dag kom preliminärt svar att EHEC hade påvisats i avföringsodlingen. Polymeraskedjereaktion (PCR) var positiv för virulensfaktorgenerna vtx2 och eae men negativ för vtx1, och stammen typades senare till EHEC serogrupp O157. Patienten bedömdes ha utvecklat hemolytiskt uremiskt syndrom, och man beslutade att starta plasmaferesbehandling. Hon hade även ryckningar i ansiktet och extremiteterna och en kort episod med generella kramper. Respiratorbehandling påbörjades den 28 april.
Det förelåg stora problem med blödningar från centrala infarter, och man fick substituera patienten med blod, plasma och trombocyter. Urinproduktionen försämrades, och den 28 april startades kontinuerlig hemodialys. Blodtrycket var in­stabilt trots vätska och inotropa läkemedel i höga doser, ­ko­a­­­gulationsstatus var gravt derangerat, och leukocytosen förvärrades trots bred antibiotikabehandling med meropenem sedan 28 april på misstanke om sekundär infektion i buken.

Den 1 maj försämrades patienten ytterligare och var tryckinstabil. Man beslutade då att utföra en akut kolektomi. Under operationen tömde sig rikligt med blodtillblandad vätska, och tarmen och bukhinnan var täckta med en utsådd av petekier. Ingreppet förlöpte dock komplikationsfritt.
Patientens tillstånd stabiliserades dagarna efter operationen. Man kunde successivt minska de inotropa läkemedlen, och laboratorieproven började normaliseras. Plasmaferesen avslutades den 7 maj, och patienten hade efter det en lång intensivvårdstid med bl a komplicerande svampsepsis, multipla bukabscesser och infektion av centrala infarter. Respiratorbehandlingen avslutades den 17 maj, och man gick över till intermittent hemodialys den 13 maj. Efter ytterligare 11 dagar på intensivvårdsavdelning kunde patienten överföras till vårdavdelning den 24 maj.

Serumkreatinin normaliserades långsamt, och spontan­diuresen återkom i sådan utsträckning att man avslutade dialysbehandlingen den 2 juni. På vårdavdelningen var patienten uttalat muskelsvag och trött och fick diagnosen »critical illness«-myopati. Tillståndet förbättrades dock långsamt, och den 11 juli kunde patienten skrivas ut från sjukhuset för ytterligare några veckors konvalescens på ett rehabiliteringshem. Hon tränade därefter polikliniskt med en sjukgymnast på vårdcentralen under flera månader för att återfå sina krafter, och knappt 1 år efter kolektomin lade man ned ileostomin utan komplikationer.

Diskussion
Det är snart 30 år sedan de första utbrotten orsakade av EHEC serogrupp O157 beskrevs från Oregon och Michigan i USA [7]. Bakterien isolerades från personer som insjuknat med blodig diarré och svåra buksmärtor efter att ha ätit hamburgare från en restaurangkedja. Det första utbrottet i Europa inträffade i Storbritannien 1983 [8].
I Sverige noterades bara sporadiska fall av infektion med EHEC fram till mitten av 1990-talet, då de första utbrotten av EHEC O157 inträffade i de västra och södra delarna av landet med ett 100-tal sjukdomsfall, varav cirka 20 procent utvecklade hemolytiskt uremiskt syndrom. Trots en omfattande utredning kunde någon smittkälla inte identifieras [9]. Ett utbrott omfattande 39 personer i Skåne, varav 31 procent utvecklade hemolytiskt uremiskt syndrom, orsakades av fermenterad kallrökt korv [4]. Det hittills största utbrottet i Sverige inträffade sensommaren 2005 då 135 personer insjuknade i framför allt Västra Götaland. Smittkällan var sallad som odlats i Halland och bevattnats med förorenat åvatten; 11 personer (8 procent) utvecklade hemolytiskt ur­emiskt syndrom [5].

Bakterien finns bland nötkreatur
Nötkreatur är viktigaste reservoaren för bakterien, som i veterinärmedicinska sammanhang synonymt brukar benämnas verotoxinbildande E coli (VTEC). Djuren är endast asymtomatiska bärare av bakterien. Benämningen EHEC används framför allt vid sjukdomsfall hos människa, med eller utan blodig diarré. Mer än 100 serogrupper av EHEC/VTEC har kopplats till human infektion, de vanligast förekommande i Sverige är O157, O26, O121, O103, O91, O128, O117, O145 och O146.
Alla kan ge lika allvarlig sjukdomsbild hos människa, men i vårt land är det framför allt serogrupp O157 som orsakat epidemiska utbrott [10]. År 2010 drabbades dock en förskola i Västra Götaland av ett utbrott orsakat av den ovanliga serogruppen O153. Sammantaget insjuknade 12 personer: 7 förskolebarn, 4 anhöriga och 1 personal. Någon säker smittkälla kunde inte påvisas. Under sommaren 2009 insjuknade en familj i EHEC O145. Smittkällan var brunnsvatten från en borrad brunn . Det omfattande utbrottet i Tyskland våren 2011 orsakades av den mycket ovanliga serogruppen O104, som bara påvisats hos ett ­humanfall tidigare i Sverige.
Vid undersökning av svenska mjölkbesättningar åren 1998, 1999 och 2000 var gårdsprevalensen för EHEC/VTEC serogrupp O157 9 procent, i Halland upp till 23 procent. EHEC/VTEC serogrupp O26 och O103 påvisades hos 10 procent re­spektive 7 procent av gårdarna. Vid analys av träckprov från nötkreatur vid slakt åren 2005–2006 påvisades EHEC/VTEC serogrupp O157 i drygt 3 procent, och 12 procent av öronproven var positiva. Bakterien har även påvisats hos andra djur­slag (framför allt idisslare), t ex får och svin, men även hos vilda djur som vildsvin och måsar [10, 11].

Diagnostiken baseras på identifiering av virulensfaktorer
Den mikrobiologiska diagnostiken ställs med odling av feces och identifiering av virulensfaktorgenerna vtx1, vtx2 samt eae med PCR. Vid positiv PCR görs försök till serotypning av toxinproducerande stam. Som komplement till den epidemiologiska utredningen vid befarade utbrott kan molekylärbiologisk typning av bakterien göras med t ex pulsfältsgelelektrofores (PFGE). Vid screening av asymtomatiska individer har virulensgener påvisats hos 1–4 procent [6, 12, 13].

Hemolytiskt uremiskt syndrom fruktad komplikation
Inkubationstiden vid infektion med EHEC är vanligen 2–4 dygn. Kardinalsymtomen är blodig diarré, buksmärtor och ingen eller låggradig feber, men symtombilden kan variera alltifrån asymtomatisk infektion till fulminanta tarmsymtom med ischemisk kolit [1-3]. I sällsynta fall, som i ovanstående fallbeskrivning, utvecklar patienten en så svår kolit att kolektomi varit nödvändig.
I minst 5–10 procent av fallen kompliceras den akuta infektionen av hemolytiskt uremiskt syndrom, som oftast uppträder hos barn i förskoleåldern men kan drabba alla åldrar. Vi har de senaste åren sett flera fall av allvarlig sjukdom hos vuxna. Njurskadan betingas av tromboser i arterioler och kapillärer [1]. I cirka 25 procent av fallen med hemolytiskt uremiskt syndrom ses också påverkan på centrala nervsystemet med ibland sänkt medvetande eller andra neurologiska symtom. Hemolytiskt uremiskt syndrom uppträder vanligen cirka 1 vecka efter sjukdomsdebuten (2–14 dygn). Blodig diarré har associerats med högre risk [1-3].
Prognosen vid hemolytiskt uremiskt syndrom varierar. Upp till 50 procent av patienterna kan utveckla kronisk njursjukdom av varierande svårighetsgrad. Mortaliteten i västvärlden är mindre än 5 procent. Enbart i Stockholms län har 3 förskolebarn avlidit efter EHEC-infektion de senaste 5 åren.

Samband mellan virulensfaktorer och allvarlig sjukdom
Av samtliga 272 fall av EHEC där patienten sökt vård i Stockholms län från år 1998 fram till september 2010 utvecklade 31 (11 procent) hemolytiskt uremiskt syndrom (medianålder 4 år, variationsvidd <1–59 år), och 3 av dem avled (3 barn: 2, 5 och 8 år gamla). Vissa kombinationer av virulensgener som uttrycks av bakterien, framför allt kombinationen av vtx2 och eae men avsaknad av vtx1, förefaller speciellt kunna korrelera med svårare sjukdomsbild med hemolytiskt uremiskt syndrom [14, 15]. En retrospektiv genomgång av dessa fall i Stockholms län visade att 92 procent av fecesproven var positiva för generna vtx2 och eae och samtidigt negativa för genen vtx1 [14]. De resterande fallen var endast positiva för genen vtx2.Det är därför av särskild vikt att förekomst av dessa kombinationer av virulensgener föranleder aktiva smittskyddsåtgärder. Smittbärartidens längd varierar men är vanligen 13–21 (upp till 28) dygn. Efter 3 veckor är cirka 90 procent som regel odlingsnegativa, men smittbärartiden kan vara betydligt längre, framför allt hos förskolebarn, som kan vara smittbärare längre tid än 3 veckor i 40–90 procent av fallen [16].Antibiotikabehandling saknar effekt Flera studier visar att antibiotika saknar effekt vid behandling av infektion med EHEC. Det finns rapporter, baserade på framför allt retrospektiva material och även in vitro-studier, som talar för att antibiotikabehandling snarast kan försämra sjukdomsförloppet och öka risken för hemolytiskt uremiskt syndrom, möjligen genom ökad frisättning av toxiner [17]. En metaanalys av gjorda studier kunde dock inte bekräfta detta samband, men antibiotikabehandling av EHEC-infektion i sig är inte motiverad [18]. Symtomatisk behandling med riklig vätsketillförsel är viktig i akutskedet. Hemolytiskt uremiskt syndrom kan kräva dialysbehandling och CNS-påverkan respiratorvård [1, 2]. Ett fåtal patienter blir långvariga utsöndrare av EHEC, och behandling av dessa utgör ett dilemma. Den som arbetar med oförpackade livsmedel eller vårdar späda barn, förskolebarn eller patienter med gravt nedsatt immunförsvar måste nämligen lämna negativa prov före återgång till arbete. Men rädslan att antibiotikabehandling ska kunna utlösa t ex hemolytiskt uremiskt syndrom gör att man vill avvakta med eventuell behandling i det längsta. Å andra sidan har den eventuella negativa effekten av antibiotikabehandling inte beskrivits vid behandling av asymtomatiska patienter. Man kan möjligen också teoretiskt tycka att risken för denna komplikation borde vara mycket mindre om patienten är symtomfri, har en frisk slemhinna och troligen också har ett lägre bakterietal i tarmen än vid en akut infektion. En dansk studie är den enda där man antibiotikabehandlat symtomfria långtidsutsöndrare med gott resultat och utan bieffekter [19]. Materialet är dock litet och inkluderade endast patienter med andra serogrupper än O157 och utan »elakartad« profil av virulensfaktorer (se ovan). Behandling med t ex ett kinolonpreparat (resistensbestämning måste göras innan) i 7–10 dagar kan försökas hos dessa långtidsutsöndrare om det föreligger sociala indikationer – men kanske man i individuella fall lika väl kan släppa restriktioner när det gäller långtidsutsöndrare av EHEC utan elakartad virulensprofil. Vid en elakartad virulensprofil (framför allt kombinationen vtx1-negativ, vtx2-positiv och eae-positiv) är det svårt att ge en enhetlig rekommendation om eventuell behandling av långtidsutsöndrare, bedömningen måste göras individuellt från fall till fall.Anmälningspliktig sjukdom Infektion med EHEC är anmälningspliktig enligt smittskyddslagen. Smittskyddsanmälan ska göras elektroniskt, via , senast dagen efter det att diagnosen ställts. I allvarliga fall eller vid misstanke om utbrott bör smittskyddsläkaren kontaktas per telefon för att handläggningen ska kunna påskyndas. Behandlande läkare ansvarar för att smittspårning och eventuell kontrollprovtagning blir utförd och att patienten får förhållningsregler enligt de smittskyddsblad som finns att hämta på smittskyddsenheternas webbplatser . Vid konstaterat fall i förskolan bör information och provtagning individua­liseras med hänsyn tagen till symtomens allvarlighetsgrad och eventuell ansamling av fall. Handläggningen bör ske i samråd med smittskyddsläkaren.
Om ett klart samband med djur eller livsmedel misstänks, tar smittskyddsläkaren kontakt med länsveterinären och kommunens miljö- och hälsoskyddsförvaltning, som även ombesörjer provtagning av eventuella livsmedel. Livsmedelsprov kan analyseras på Statens veterinärmedicinska anstalt.
Som vid alla zoonotiska infektioner är kontrollprogram på djur- och livsmedelssidan de viktigaste åtgärderna för att hind­ra smitta till människa. Ett nära samarbete mellan veterinärmedicin och humanmedicin är i detta sammanhang värdefullt. I ett gemensamt dokument, det s k 5GD-dokumentet, undertecknat av generaldirektörerna för fem statliga myndigheter (Smittskyddsinstitutet, Statens veterinärmedicinska anstalt, Livsmedelsverket, Jordbruksverket och Socialstyrelsen), finns riktlinjer för förebyggande åtgärder i besättningar och livsmedelshygieniska åtgärder [20].
Även den enskilde kan genom enkla åtgärder minska risken för EHEC och annan tarmsmitta, något som är värt att aktualisera när sommaren kommer med grillning och picknick i det gröna (Fakta 1).

Smaka inte på den råa köttfärsen!
Patienten i vår fallbeskrivning utvecklade i stort sett alla de allvarliga komplikationer som kan uppträda efter infektion med EHEC: ischemisk kolit som ledde till kolektomi, hemolytiskt uremiskt syndrom och manifestationer från centrala nervsystemet som krävde respiratorbehandling. Trots detta och tack vare intensivvårdsbehandling återhämtade patienten sig. Även om antibiotikabehandling inte bör ges vid infektion med EHEC, kan den, som i detta fall, vara nödvändig när en allvarlig sekundär bukinfektion med bakterier från den egna tarmfloran misstänks.
Patienten berättade att hon ett par dagar före insjuknandet smakat av rå köttfärs före tillagning. I hennes frys fanns rester av denna, och odling visade växt av EHEC O157 med samma PFGE-mönster som patientens egen stam. En viktig lärdom av fallet är att inte smaka på rå köttfärs före tillagning!

Provta alla patienter med akut blodtillblandad diarré
Tänk alltid på EHEC vid handläggning av patienter, såväl barn som vuxna, med akut blodig diarré! Frågeställningen måste finnas på odlingsremissen till laboratoriet för att analysen säkert ska bli utförd. För att inte missa diagnosen vore det önskvärt att undersökning avseende EHEC rutinmässigt utfördes på alla patienter med akut tarminfektion och i synnerhet vid blodig diarré.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.
*
Denna artikel skrevs före det uppmärksammade utbrottet av infektion med EHEC i Tyskland våren 2011. Artikelns fokus är därför inte Tysklandsutbrottet, utan en generell beskrivning av EHEC-infektion, med utgångspunkt i en fallbeskrivning.

Figur 1. Antal rapporterade fall av infektion med enterohemorragisk E coli (EHEC) i Sverige och Stockholms län 2005–2010.