Patienter med terminal lungsjukdom har haft möjligheten att genomgå lungtransplantation i Sverige sedan 1990 (Figur 1) [1]. Många patienter har dock avlidit under väntan inför lungtransplantation eller redan från början befunnits för dåliga för att kunna bli aktuell för denna behandling.
När patienter med terminal lungsjukdom akut försämrats har de ibland behandlats i respirator och då oftast inte längre ansetts som transplantabla, varvid de oftast avlidit. Användningen av extrakorporeal membranoxygenering (ECMO) för att upprätthålla livet hos en patient fram till lungtransplantation rapporterades första gången 1975, men utan överlevnad [2]. Sedan dess har ECMO försökts av och till vid terminal lungsjukdom men ofta med letal utgång.
Nyligen gjorda tekniksprång kring mekaniskt pumpstöd (ett samlingsnamn för de olika pumpar och system som kan användas för att understödja cirkulationen) och oxygenatorer samt förbättrad intensivvård har under de senaste åren förändrat bilden. Vi har tidigare beskrivit enstaka fall där patienten överlevt med ECMO som brygga till lungtransplantation [3].
Uppmuntrade av dessa goda resultat har vi under de senaste åren börjat acceptera patienter med terminal lungsjukdom som kräver ECMO för överlevnad och som brygga till lungtransplantation. Det är erfarenheterna från denna förändrade regim vi nu redovisar i denna artikel.

Patienter och Metoder
Patienturval
Totalt 11 patienter behandlades med ECMO som brygga till tänkt lungtransplantation, 2 avled dock innan lämplig donator blev tillgänglig. Sammanlagt 9 patienter blev sedermera transplanterade vid Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg mellan april 2005 och november 2010. För patientkarakteristika, se Tabell I.
Denna retrospektiva studie fokuserar på de tidiga resultaten hos dessa 9 patienter, medelålder 40 ± 9 år (intervall 25–51), som genomgick lungtransplantation efter ECMO-behandling. Totalt 5 män och 4 kvinnor med lungsvikt respiratorbehandlades i medel 4,1 ± 4,9 dagar (median 2, intervall 0–14) före ECMO. Blodgasanalyser visade paO2 9,7 ± 4,3 kPa (intervall 6,0–17,7) och pCO2 12,7 ± 8,9 kPa (intervall 4,8–30) när beslutet togs att pröva ECMO-behandling i syfte att få patienterna att överleva.
En kvinna med primär pulmonell hypertension och en man med lungfibros med sekundär pulmonell hypertension behandlades direkt med ECMO utan att först respiratorbehandlas, eftersom de bedömdes ha inte bara akut lungsvikt utan även kardiogen chock med uttalad högerkammarsvikt. Endast 6 av 11 patienter var uppsatta på väntelistan för lungtransplantation då ECMO initierades, främst på grund av mycket snabb försämring, vilket inte möjliggjorde sedvanlig utredning.
Samtliga patienter följdes postoperativt i medel 25 ± 24 månader (intervall 1–67). Medelväntetiden från uppsättning på väntelistan till genomförd lungtransplantation var 12 ± 13 dagar (median 6, intervall 1–38).

Donatorer
Donatorernas medelålder var 56 ± 14 år (median 55, intervall 32–74). Donatorkarakteristika redovisas i Tabell I. Av de 9 accepterade donatorerna var 5 s k marginella donatorer, enligt kriterier utfärdade av International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT) [4].

ECMO
ECMO initierades antingen med veno-venös (n = 9) eller veno-arteriell (n = 2) kärlaccess (Tabell II). Vid veno-venös ECMO blev patienter perifert kanylerade i antingen vena femoralis eller vena jugularis med konventionella venkanyler; de 2 senaste patienterna kanylerades dock med en ny vidareutvecklad venkanyl för både in- och utflöde i vena jugularis. Vena femoralis och arteria femoralis användes vid veno-arteriell ECMO. Heparin användes för att uppnå ACT (activated clotting time) på 160–180 sekunder. Trots maximal farmakologisk pulmonell vasodilatation fick veno-venös ECMO konverteras till veno-arteriell ECMO i 2 fall beroende på högerkammarsvikt (Tabell III).

Operativ teknik
För kirurgiska och intraoperativa detaljer, se Tabell II.

Statistik
Kontinuerliga data presenteras med medelvärde, standardavvikelse (SD) och intervall. Kategoriska data presenteras som fre­kvenser och procent.

Resultat
Patientöverlevnad
Totalt 2 patienter dog under pågående ECMO-behandling i väntan på donator, de övriga genomgick lungtransplantation. De 2 patienter som inte lungtransplanterades avled på grund av sepsis och multiorgansvikt efter 8 respektive 17 dagars ­ECMO-behandling. En patient dog 82 dagar efter lungtransplantationen. Detta innebär att vi enligt »intention to ­treat« var framgångsrika med att lungtransplantera i 82 procent (9/11) av fallen, med 1-årsöverlevnad i 67 procent (6/9) av fallen.
Alla 9 patienter som genomgick lungtransplantation överlevde 30 dagar, och 1-årsöverlevnaden för de lungtransplanterade patienterna var 86 procent (6/7). En patient hade ett komplicerat postoperativt förlopp och dog på dag 82 i akut kolonruptur. De övriga 8 patienterna skrevs ut från sjukhuset i gott skick, och tillståndet för de 6 som nu följts >1 år är stabilt.

ECMO-behandling
Patienterna behandlades med ECMO i medel 17 ± 22 dagar (median 5, intervall 2–59) före lungtransplantation. Tillståndet för 1 patient stabiliserades, och ECMO kunde avvecklas, varvid patienten kvarstannade på intensivvårdsavdelningen fram till lungtransplantationen några dagar senare.
ECMO användes på följande sätt: avvecklad före transplantation (n = 1), fortsatt behandling fram till transplantation och avslutad efter transplantationen (n = 4) eller fortsatt behandling fram till transplantationen och intraoperativt konverterad till hjärt–lungmaskin (n = 4). Ingen patient behövde ECMO-behandling post­operativt.

Kirurgi och komplikationer
Dubbelsidig lungtransplantation genomfördes i 8/9 fall (89 procent) och högersidig retrans­plantation i 1/9 fall (11 procent).
På grund av storleksskillnad gjordes hos 1 patient lobektomi på höger sida och multipla kilresektioner på vänster sida av donatorlungorna.
Vårdtiden på intensivvårdsavdelningen efter transplantationen var i medel 26 ± 20 dagar (median 20, intervall 3–63). Total vårdtid på intensivvårdsavdelning, inkluderande både pre- och postoperativ vård, var i me­del 38 ± 32 dagar (median 32, intervall 5–104).
Komplikationerna efter transplantionen är listade i Tabell II. Patienter som drabbades av bronkopleural fistel som krävde reoperation, kritisk polyneuromyopati (intensivvårdssyndrom) eller stroke med högersidiga symtom återhämtade sig alla utan nämnvärda sequelae.
Efter en total vårdtid på 83 ± 50 dagar (median 57, intervall 34–174) skrevs patienterna ut till antingen hemmet (n = 4), inremitterande sjukhus (n = 2) eller rehabiliteringsenhet (n = 3).

Lungfunktion
Lungfunktionen utvärderades vid uppföljning med spirome­tri. Forcerad exspiratorisk volym under 1 sekund (FEV1) var i medel 2,2 ± 0,9 liter (n = 7) (62 ± 20 procent av förväntat värde) och forcerad vitalkapacitet (FVC) var i medel 3,2 ± 0,9 liter (n = 7) (78 ± 21 procent av förväntat värde).

Njurfunktion
Ingen patient behövde dialys vid uppföljning. Njurfunktionen bedömd med 51Cr-EDTA-clearance var i medel 58,2 ± 7,9 ml/minut (median 60, intervall 50–67).

Andra resultat
Vid uppföljning genomfördes submaximalt arbetsprov, där patienterna cyklade till i medel 81 ± 24 watt (52 ± 21 procent av förväntat värde). Vid uppföljningen hade 2 patienter återgått i arbete, 2 studerade, 4 var fortfarande sjukskrivna och 1 var avliden (som tidigare beskrivits).

Diskussion
På många lungtransplantationscentra har inte bara mekanisk ventilation i respirator utan även ECMO som behandling hos terminalt lungsviktande patienter ansetts som en kontraindikation inför lungtransplantation. ECMO inför lungtransplantation har dock av och till prövats av institutioner med lång tradition av lungtransplantation, men oftast med nedslående resultat.
Data från stora register såsom ISHLT och en nyligen genomgången analys av data från United Network of Organ ­Sharing (UNOS) i USA har visat att respirator- eller ECMO-behandling före lungtransplantation var en stark prediktor för mortalitet i multivariat riskanalys [5, 6]. Jackson et al har nyligen visat i en litteraturgenomgång av fallrapporter och mind­re publicerade serier att 1-årsöverlevnaden var endast 40 procent hos patienter där ECMO använts som brygga till lungtransplantation [7].
Vår populations 1-årsöverlevnad på 86 procent kontrasterar mot den Mason et al rapporterat: ca 50 procent hos patienter där ECMO använts som brygga till lungtransplantation [6].
Våra resultat återspeglar bättre och modernare mekaniskt korttidspumpstöd samt bättre perioperativ och postoperativ intensivvård på en institution med lång tradition av lungtransplantation. Mason et al inkluderade i sin analys patienter från perioden 1987–2006, dvs väsentligt längre tillbaka i tiden än vårt intervall 2005–2010. Vi tror därför att man måste vara försiktig när man tolkar data från olika studier när de reflekterar olika tidsperioder.
Som kontrast till detta kan nämnas att ECMO som »rescue- behandling« har använts regelbundet under det senaste decenniet på många institutioner, även hos oss, vid tidig graft­svikt efter lungtransplantation, men då oftast under några få dagar till dess att den transplanterade lungan återfått funktion. Det har rapporterats 1-årsöverlevnad på mellan 62 och 75 procent hos patienter med tidig graftsvikt eller rejektion som behandlats övergående med ECMO efter lungtransplantation [8, 9].

Mobilisering under ECMO kan ge bättre resultat
Med tanke på att 1-årsöverlevnaden efter lungtransplantation i dag är knappt 90 procent och 10-årsöverlevnaden överstiger 50 procent, måste våra tidiga överlevnadsresultat i den här mycket komplexa gruppen patienter anses som acceptab­la.
Även om mortaliteten var lägre än väntat, drabbades den här gruppen av patienter av avsevärd morbiditet, vilket resulterade i lång vårdtid både på intensivvårds- och vårdavdelning innan patienterna kunde skrivas ut från sjukhuset. Postoperativ kritisk polyneuromyopati är sedan tidigare ett välkänt fenomen förknippat med lång vårdtid på intensivvårdsavdelning, och det sågs hos ett par av patienterna, främst en följd av den långa tiden av immobilisering före transplantationen [10].
Alla patienter återhämtade sig initialt, men den processen tog lång tid och krävde dessutom i flera fall längre vistelse på rehabiliteringsenhet, trots detta avled en patient före utskrivning till hemmet.
Vår förhoppning är att resultaten ska fortsätta att förbättras med ökande erfarenhet – i synnerhet om vi kan hålla patienterna vakna och delvis mobiliserade under pågående ECMO-behandling. Att vårda patienterna vakna bör leda till bl a lägre grad av kritisk polyneuromyopati och därför resultera i kortare vårdtid på intensivvårdsavdelning efter transplantationen.
Några av våra senaste ECMO-patienter har vårdats vakna utan respirator med viss försiktig mobilisering, vilket även beskrivits av andra under väntetiden inför lungtransplantation [11], vilket resulterat i kortare vårdtider.
Moderna korttidspumpstöd för ECMO håller inte bara längre utan har även bättre biokompatibilitet med minskade bieffekter på koagulation och cytokinaktivering. Därför behöver dessa nya system inte bytas lika ofta som äldre system behövde göras, vilket resulterar i en lägre kostnad över tiden. Det finns nu rapporter om system (som liknar dem som vi använder) som har kunnat användas under 59 dagar i sträck utan att vare sig oxygenator, pump eller slangsystem behövt bytas [12].

Svårt sjuka patienter – skulle avlida utan ECMO
I många fall har vi valt att acceptera lungdonatorer som anses »marginella« ur lungsynpunkt. Även om ECMO-behandlingen får patienten att överleva det akuta skedet, kan behandlingen inte fortgå mer än några veckor innan patienten till slut drabbas av en svår infektion, vilket då omöjliggör lungtransplantation och resulterar i att patienten avlider. Med pågående ­ECMO-behandling är det nödvändigt att göra väntan på lungtransplantation så kort som möjligt; därför måste vi kunna acceptera även marginella organ, som är tillräckligt bra för att möjliggöra överlevnad, men som kanske inte skulle anses vara ideala ur alla perspektiv.
Samtidigt kommer den ökade användningen av marginella donatorer sannolikt att få konsekvenser längre fram i enstaka fall, eftersom det naturligtvis har ett pris att transplantera de svårast sjuka patienterna med de mest marginella organen. Det finns rapporter om enstaka fall med tidig utveckling av kronisk rejektion resulterande i retransplantation [13].
Trots detta anser vi det riktigt att erbjuda denna grupp patienter – som har en medelålder på 40 år – denna behandling, utan vilken de med säkerhet skulle avlida. Det kan befinnas vara acceptabelt av i synnerhet följande skäl:

• Vi har relativt låg mortalitet på väntelistan i övrigt.
• Flera av dessa patienter remitteras sent och är avancerat sjuka redan vid utredningen.
• Vi har acceptabla korttidsresultat efter ECMO som brygga till lungtransplantation – jämförbara med vad vi ser efter lungtransplantation i övrigt.

Studiens begränsningar
Denna studie har flera begränsningar:

• Studiepopulationen är liten och kontrollgrupp saknas.
• Retrospektiva analyser som denna löper alltid risk att underrapportera komplikationer.
• Även om resultaten i studien är goda är de förstås starkt påverkade av selektion.
Storlek och design av denna studie medför att man inte kan dra säkra slutsatser, men eftersom proceduren är livräddande och korttidsresultaten acceptabla anser vi att det är nödvändigt att använda metoden i selekterade fall.

Konklusion
Vi anser att ECMO som brygga till lungtransplantation bör accepteras med tanke på att nya mekaniska pumpstöd och förbättrad perioperativ och postoperativ intensivvård resulterat i en överlevnad som är närmast bättre än förväntat.
Vår målsättning är att fortsätta att utveckla denna strategi för att hjälpa de patienter som annars med säkerhet skulle avlida i terminal lungsjukdom.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.
*
ECMO-centrum, Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm, har startat och skött ECMO-behandlingen initialt på flera patienter samt transporterat dem till Göteborg. Denna studie stöds av anslag från Hjärt–lungfonden och ALF-/LUA-medel från Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg.


Figur 1. Fördelning av de vanligaste diagnoser som leder till terminal lungsvikt och genomgången lungtransplantation [1].



Om tabellen är svårläst, se artikeln i bifogad pdf!



Om tabellen är svårläst, se artikeln i bifogad pdf!



Om tabellen är svårläst, se artikeln i bifogad pdf!



Behandling med ECMO på toraxintensiven vid Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg. Foto: Jan Lenander