Det är en vanlig missuppfattning att naturläkemedel är ofarliga eftersom de innehåller substanser som har ett naturligt ursprung [1]. Många naturläkemedel innehåller toxiska substanser [2], och generellt sett saknas högkvalitativa data beträffande produkternas säkerhet. I Sverige har under pe­rioden 1987–2006 11 personer avlidit till följd av användning av naturläkemedel, enligt den spontana biverkningsrapporteringen. Totalt 778 biverkningsrapporter gällande naturläkemedel inkom under denna period [1]. Naturläkemedel är inga harmlösa läkemedel, utan kan tvärtom orsaka många komplikationer såsom anafylaktiska reaktioner, Stevens–Johnsons syndrom [2] och kardiomyopati [3].
Allergiskt kontakteksem kan vara en mycket besvärlig åkomma och utgör en stor kostnad både för den drabbade individen och för samhället [4]. Användningen av naturläkemedel har ökat väsentligt i västvärlden på senare år, vilket har följts av ett ökat antal rapporter om biverkningar orsakade av naturläkemedel [5]. Bland de vanligaste rapporterade biverkningarna i Sverige är kontaktallergi orsakad av naturläkemedel [1]. Därför är det viktigt att sjukvårdspersonal har kunskap inom detta område.
Vi har valt att genom en litteraturstudie studera kontakt­allergi och i vilken utsträckning naturläkemedel ger upphov till kontaktallergi i kliniska studier. I Sverige finns fyra, av Läkemedelsverket godkända, naturläkemedel för utvärtes administration: tea tree oil, Herstat, Oleum salvum och Efabene.

Tea tree oil
Tea tree oil kallas även melaleucaolja och utvinns från bladen av den australiska växten Melaleuca alternifolia. Den är en ­essentiell olja som framställs genom destillering [6] och har sedan länge använts i Australien. Där är varumärket väl­etablerat och finns i många kommersiellt tillgängliga hud- och hårvårdsprodukter.
Den godkända produkten i Sverige är en kutan lösning, men tea tree oil finns även i andra beredningsformer, t ex salvor, schampo, tandkrämer och badoljor [2]. Tea tree oil används i allt större utsträckning i Europa och Nordamerika [7]. Dess popularitet beror bl a på dess antiseptiska, baktericida, fungicida och sårläkande egenskaper [2].
Tea tree oil kan orsaka kontaktallergi dels genom direkt applicering på huden, dels via luftburna partiklar [8]. Minst 13 komponenter i tea tree oil har identifierats som potentiellt sensibiliserande substanser [7].

Herstat
Propolis, som är den aktiva beståndsdelen i Herstat, kallas även bikitt och är en uråldrig produkt som använts inom folkmedicinen i mer än 2 000 år [9]. I Egypten användes bikitt vid bl a balsamering av de döda [10]. Propolis samlas in av bin huvudsakligen från kåda tillhörande poppelträd och används bl a för att laga hål i bikupan. Dessutom har substansen en skyddande och neutraliserande effekt mot bakterie-, svamp- och virusangrepp [11]. Propolis är ett vanligt allergen [12], som finns i farmaceutiska och kosmetiska produkter såsom ansiktskrämer, salvor, lotioner och lösningar [10] och har visat sig ha antibiotiska, antiinflammatoriska och antioxidanta egenskaper [9].
I början av 1900-talet ansåg man att sensibiliseringen förekom framför allt yrkesmässigt hos biodlare, men nu för tiden sker de flesta fall av sensibilisering genom användning av hudvårdsprodukter innehållande propolis [13].

Oleum salvum
Aktiva beståndsdelar i Oleum salvum är eukalyptus-, kajeput- och pepparmyntsolja [14], vilka samtliga är essentiella oljor. Dessa är flyktiga och väldoftande oljor, som ofta används i aromterapi och i parfymer och kosmetika [15].
Den stora majoriteten av eukalyptusarter härstammar från ­Australien. Eukalyptusolja kan utvinnas från trädets blad, frukter, knoppar och bark [16]. Oljan kan även produceras på syntetisk väg [17].
Pepparmyntsolja, som till största delen består av mentol, utvinns från pepparmynta, Mentha piperita L. Pepparmyntsolja har använts i flera tusen år som smaksättare och ­läkemedel [18], t ex för att minska klåda och lindra irritation och inflammation i huden [19]. I dag finns pepparmynta i bl a tuggummi, godis, tandkräm och munsköljningsmedel [20].
Kajeputolja utvinns ur blad och kvistar från Melaleuca leucadendra [21].

Metod
Sökningar gjordes på samtliga fyra produkter i databasen PubMed: dels på produktnamnet, dels på de substanser som enligt Läkemedelsverket bedöms vara aktiva.
De artiklar som inkluderades gällde studier där minst 20 patienter hade lapptestats. Majoriteten av patienterna i studierna hade sökt hudklinik på grund av olika former av hudsjukdom; i enstaka studier hade patienterna sökt på allergologisk klinik. I en del studier testades patienterna konsekutivt, me­dan andra studier selekterade vissa patientgrupper, t ex eksempatienter. Merparten av studierna var prospektiva. De inkluderade artiklarna var på svenska eller engelska och berörde utvärtes administrerade naturläkemedel.
För att patientens hudsjukdom i studierna skulle bedömas som kontaktallergi skulle patienten ha verifierat positivt lapptest vid epikutantest för antingen naturläkemedel eller den aktiva substansen. De artiklar som endast berörde hudmanifestationer som urtikaria, toxikodermi och Stevens–Johnsons syndrom exkluderades.
Efter avslutad sökning granskades artiklarna med avseende på inklusions- och exklusionkriterierna. Frånsett de originalarbeten som framkom vid sökningen, har vi i artiklarnas referenslistor funnit ytterligare originalarbeten som inte framkom vid sökningen. De artiklar som uppfyllt ovanstående kriterier har inkluderats i litteraturstudien.
Av de naturläkemedel som inkluderats finns en vedertagen lapptestprodukt endast för propolis [2].

Resultat
Vid sökningen fann vi inga artiklar på produktnamnen, förutom för tea tree oil. Däremot fann vi artiklar vid sökning på de aktiva substanserna. I Tabell I redovisas sökresultaten i detalj och söktermerna för de fyra naturläkemedel som inkluderats i studien.
I Tabell II redovisas artiklarna avseende propolis, som är den aktiva beståndsdelen i Herstat. Endast studier där testkoncentrationen varit 10 procent, som är den vedertagna testsubstanskoncentrationen för propolis, presenteras. Prevalensen av kontaktallergi avseende propolis varierade mellan 1,2 och 6,4 procent.
I Tabell III redovisas artiklarna avseende tea tree oil. Prevalensen av kontaktallergi varierade mellan 0 och 26 procent.
I Tabell IV redovisas artiklarna avseende pepparmynta, som är en av de aktiva beståndsdelarna i Oleum salvum. Prevalensen av kontaktallergi varierade mellan 0 och 5 procent.
I Tabell V redovisas artiklarna avseende eukalyptus, som är ytterligare en aktiv beståndsdel i Oleum salvum. Prevalensen av kontaktallergi varierade mellan 0,54 och 1,5 procent. Inga studier avseende kajeputolja framkom vid sökningen.

Diskussion
Vi har i denna litteraturstudie funnit att de patienter som i olika kliniska material lapptestats hade en påfallande hög fre­kvens kontaktallergi för naturläkemedel. Utifrån dessa data kan man emellertid inte dra någon säker slutsats om hur vanlig kontaktallergi är i en population, eftersom dylika studier inte finns tillgängliga. Detta till trots är vi av den uppfattningen att de redovisade siffrorna är påfallande höga i jämförelse med hur ofta kontaktallergi förekommer för t ex vanliga hudvårdsmedel, där förekomsten av kontaktallergi oftast är under 1 procent [38].

Kontaktallergi bara en av många biverkningar
Det är viktigt att ha i åtanke att kontaktallergi bara är en av många hudmanifestationer. Om man även skulle inkludera övriga hudmanifestationer som kan uppstå i samband med användning av utvärtes administrerade naturläkemedel, skulle andelen patienter som reagerade med hudbiverkningar vara betydligt högre. Naturläkemedel kan även förorsaka biverkningar i många andra organ, både vid utvärtes och invärtes administration [1]. Vi har i detta arbete inte studerat biverkningar som drabbar inre organ.
Ett annat välkänt problem är att det föreligger en betydande underrapportering av läkemedelsbiverkningar [39]. Med största sannolikhet gäller detta även naturläkemedel. Dessutom är informationen i rapporterna ofta inkomplett, vilket gör det svårt att fastställa sambandet mellan naturläkemedlen och de rapporterade biverkningarna [1].

Viktigt testa produkterna i sin helhet
Det har visats att färsk tea tree oil har en svagt sensibiliserande potential, medan den som oxiderad är ett tre gånger så starkt allergen. Oxidering sker när produkten exponeras för ljus, fukt, värme eller luft, vilket tillåter bildning av degradationsprodukter med stark förmåga till sensibilisering [40]. Vid lapptestning med en nyöppnad förpackning innehållande tea tree oil ger testsubstansen oftast en svag eller ingen hudreaktion alls även hos den som är sensibiliserad. För att få en adekvat bedömning vid utredning med lapptestning bör oxiderad tea tree oil användas [7].
Frånsett de patienter som reagerat med kontaktallergi vid användning av tea tree oil finns det dessutom en rad irritativa reaktioner beskrivna, dvs reaktioner där allergi inte är den bakomliggande orsaken [29].
Eukalyptusolja innehåller alfa-pinen som finns i flera essentiella oljor [15]. Vid fall där man exponeras för flera olika essentiella oljor är det därför svårt att veta vilket ämne som orsakat den primära sensibiliseringen. Detta är en mer akademisk fråga, eftersom det i praktiken har mindre betydelse. Om allergi mot alfa-pinen har utvecklats, bör samtliga produkter innehållande detta ämne undvikas. Utöver alfa-pinen innehåller eukalyptusolja ett flertal andra beståndsdelar som kan orsaka sensibilisering [17].
Vi har i denna genomgång inte hittat någon studie med avseende på kontaktallergi för kajeput. Två fallrapporter finns beskrivna där två aromaterapeuter haft misstänkt allergisk kontaktallergi. De lapptestades med en standardserie, en parfymserie och essentiella oljor. De uppvisade positiv reaktion för bl a kajeput [15].
I vår sammanställning inkluderades endast studier med positivt utfall vid lapptestning. Med undantag för tea tree oil har vi inte hittat några studier där det beskrivs att lapptestning har utförts med produkten i sin helhet. Prevalenssiffrorna som dessa studier beskriver ger oss en falskt för låg siffra för hur ofta produkten i sig ger kontaktallergi, eftersom det även finns många andra substanser i produkterna som kan utlösa kontaktallergi. Det krävs att man i studier framöver testar produkterna i sin helhet och med alla ingående komponenter för att få fram en korrekt prevalenssiffra för kontaktallergi för naturläkemedel.
Ett annat problem med lapptesten i de inkluderade studierna är att de inte är standardiserade avseende vehikel och koncentration. Detta försvårar jämförelser mellan de olika publikationerna, och det krävs på sikt ett utvecklingsarbete för att på internationell nivå fastlägga lämpliga testkoncentrationer och vehiklar. I detalj är det svårt att jämföra de olika studierna, eftersom det i många fall är en bristande redovisning av hur individer inkluderats i respektive studie.

Frågor om naturläkemedel måste med i anamnesen
Huvuddelen av de patienter som inkluderats i studierna har sökt hudklinik på grund av hudproblem, t ex eksem, och resultatet är därmed inte populationsbaserat. Det är viktigt att man som läkare, inte minst i primärvården, tar upp en god anamnes och har naturläkemedel i åtanke. Om man inte finner någon bakomliggande orsak till eksemet bör man överväga att remittera eksempatienter till hudläkare för allergiutredning med lapptest.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.


Om tabellerna är svårlästa, se artikeln i bifogad pdf!



Om tabellen är svårläst, se artikeln i bifogad pdf!



Om tabellerna är svårlästa, se artikeln i bifogad pdf!