Birt–Hogg–Dubés syndrom

Birt–Hogg–Dubés syndrom (BHD) är en autosomalt dominant sjukdom som kännetecknas av fibrofollikulom i huden, multipla lungcystor, spontan pneumotorax och njurcancer [1].
Sjukdomen beskrevs för första gången 1977 av hudläkarna Birt, Hogg och Dubé, som också gav namn åt syndromet [2]. År 2001 lokaliserade två oberoende forskargrupper sjukdomsgenen till kromosom 17 med kopplingsanalys, bl a med hjälp av en stor svensk BHD-familj [3, 4]. Detta ledde året därpå till att sjukdomsgenen FLCN identifierades [5]. Mutationer i FLCN-genen kodar för proteinet follikulin. Hittills har ca 200 släkter med BHD och patogena FLCN-mutationer rapporterats [6-10]. Efter att Roth et al 1993 [11] gjorde den första observationen av bilateral njurcancer hos en 61-årig man med BHD är det nu klart fastställt att bärare av FLCN-mutationer löper ökad risk att drabbas av njurcancer [12, 13].
Eftersom den kliniska bilden varierar och kunskapen om syndromet inte är spridd är BHD sannolikt ett förbisett syndrom. Så många som 20 procent av dem som är bärare av FLCN-mutationer uppvisar inga identifierade fibrofollikulom utan kan i stället drabbas av njurcancer eller pneumotorax, som då oftast uppfattas som sporadiska.
Vi vill därför med denna artikel uppmärksamma BHD, sammanfatta våra erfarenheter och det europeiska BHD-konsortiets rekommendationer för handläggning av patienter med BHD [14]. Mer information för både patienter och vårdpersonal finns på ‹http://www.bhdsyndrome.org>.

Kliniska manifestationer
Hud. Kliniskt brukar hudlesioner i samband med BHD uppträda efter 20 års ålder i form av multipla, kupolformade, vitaktiga till gula papler i ansiktet, främst på näsan och kinderna (Figur 1), ofta på halsen, mindre ofta på bålen. Histologiskt utgör hudtumörerna benigna bihangstumörer (Figur 2). Birt, Hogg och Dubé beskrev i originalartikeln triaden »fibrofolliculomas«, »trichodiscomas« och »acrochordons« [2], och i dagsläget anses fibrofollikulom och trikodiskom som en del av ett morfologiskt spektrum, med fibrofollikulom som den gemensamma nämnaren [15]. Akrokordon, dvs skaftade hudflikar, hör till syndromet men är mindre specifika då de är mycket vanligt förekommande även hos personer utan BHD. Huruvida hudtumören angiofibrom ska höra till gruppen av hudlesioner associerade med BHD är ännu inte klarlagt [16].
Diagnosen för de BHD-associerade hudlesionerna baseras på klinisk misstanke om syndromet och måste konfirmeras med histologisk undersökning. Eftersom de små hudpaplerna många gånger ser väldigt diskreta ut missas de ofta av både patienter och läkare. De patienter som har multipla lesioner söker sjukvård av främst kosmetiska skäl. Den histopatologiska diagnosen kan vara svår, och en van dermatopatolog behöver ofta konsulteras.

Njurar. Den allvarligaste BHD-komplikationen utgörs av njurcancer, som ofta är multifokal eller bilateral [13, 17]. I olika sammanställningar med sammanlagt närmare 300 BHD-fall förekommer njurcancer i 15–27 procent vid 50 års ålder [17]. Spridningen i debutålder är stor i dessa serier, mellan 25 och 74 år. Det yngsta fallet av njurcancer hos en BHD-patient upptäcktes vid 20 års ålder [18]. Risken för BHD-associerad njurcancer förefaller variera mellan olika släkter. Det finns familjer med FLCN-mutationer där lungcystor och pneumotorax är de enda kliniska manifestationerna [9, 19].
Även om det endast finns begränsade uppföljningsdata tros risken för njurcancer vara lägre i just dessa släkter. Familjehistorien med uppgifter om eventuella tumörer är således alltid viktig vid BHD. Orsaken till skillnaden i cancerrisk mellan olika familjer är oklar men skulle kunna ha att göra med att de har olika FLCN-mutationer eller inverkan av modifierande gener och miljöfaktorer. Vid BHD är det typiskt med kromofoba njurtumörer och/eller onkocytom, men även andra histologiska subtyper, t ex klarcellscancer och papillär cancer, kan förekomma [13, 17]. När familjära klarcellstumörer utan and­ra manifestationer undersöktes med avseende på BHD fann man patogena FLCN-mutationer i 4,3 procent av fallen [10].
I litteraturen finns relativt få BHD-patienter med metastaserande njurcancer rapporterade [6]. Orsaken till detta kan vara att dessa cancertyper har ett relativt benignt kliniskt förlopp men också att de ofta upptäcks innan de har börjat ge symtom tack vare de andra associerade BHD-manifestationerna. Även benigna njurcystor har rapporterats vid BHD, men den exakta frekvensen av sådana cystor i förhållande till förekomsten hos befolkningen i övrigt är ännu inte känd.

Lungor. Pneumotorax utvecklas hos ca 25 procent av individerna med BHD, men vid datortomografiundersökning av torax påvisas multipla lungcystor även hos 89 procent av dem som inte haft pneumotorax [6]. Vid BHD finns cystorna oftast i de basala delarna av lungorna, vilket står i kontrast till sporadisk primär pneumotorax, där lungcystorna vanligtvis är apikala. Trots förekomsten av multipla lungcystor i samband med BHD är lungfunktionen oftast opåverkad [1].
Medianåldern vid pneumotorax är 38 år (debut mellan 22 och 71 års ålder), men pneumotorax hos en 7 år gammal FLCN-mutationsbärare har beskrivits [20]. Patienterna kan drabbas av en enstaka episod av spontan pneumotorax, men det är vanligast med återkommande episoder [1]. Troligen har den ökade risken för pneumotorax hos BHD-patienter ett direkt samband med den ökade förekomsten av lungcystor.
I flera familjer där man först misstänkt en icke-syndromrelaterad cystisk lungsjukdom och/eller familjär pneumotorax har i stället BHD påvisats [8, 9, 19, 21, 22].

Andra tumörer. Vid BHD finns ingen säkerställd ökad risk för andra cancerformer, förutom njurcancer. I litteraturen finns däremot flertalet rapporter om olika både benigna och maligna tumörer, men något kausalsamband mellan BHD och dessa har inte kunnat fastställas [6, 11, 18, 23-27], vilket delvis kan bero på att sjukdomen har varit känd så kort tid.
En särskild tumörform som varit föremål för diskussion är koloncancer. Hornstein och Knickenberg beskrev 1975 kombinationen fibrofollikulom och kolorektala polyper, Hornstein–Knickenbergs syndrom, som numera anses vara identisk med BHD. Det är fortfarande oklart huruvida BHD verkligen leder till ökad risk för kolonadenom och kolorektalcancer [28]. I en omfattande undersökning med koloskopi på ett stort antal BHD-patienter kunde ingen förhöjd risk för kolorektala neoplasmer påvisas [29]. Det kan vara så att den ökade risken för kolorektal cancer gäller endast för vissa undergrupper av BHD-patienterna [3].

Kriterier för diagnos
Misstanken BHD föranleds av t ex typiska hudförändringar, tidigt upptäckt njurcancer, framför allt multifokal, och/eller i kombination med pneumotorax och/eller en släkthistoria med flera fall av njurcancer eller pneumotorax. Diagnosen verifieras genom hudbiopsi och histologisk undersökning eller mutationsanalys av FLCN-genen. Misstanken kan även verifieras genom att patienten uppfyller två sekundärkriterier (Fakta 1).
När man i en familj verifierat diagnosen i indexfallet bör familjemedlemmarna erbjudas genetisk vägledning och genetisk testning för att identifiera anlagsbärare med FLCN-mutationer. Praxis är att inte gentesta omyndiga individer. Information om risken för pneumotorax kan dock vara viktig inför yrkesval och val av fritidssysselsättningar, varför man i särskilda fall kan överväga att gentesta även omyndiga individer. Anlagsbärare erbjuds kontrollprogrammet, som framför allt inriktas på att upptäcka njurtumörer tidigt.
Observera att det förekommer familjer med endast cystisk lungsjukdom/pneumotorax eller endast njurcancer utan BHD och utan att FLCN-mutation kan påvisas. Släkter med endast trikodiskom/fibrofollikulom, utan pulmonella eller renala BHD-manifestationer och utan någon FLCN-mutation utgör eventuellt en separat sjukdomsgrupp (familjära multipla trikodiskom). Vid alla misstänkta fall av BHD bör gentest erbjudas för att bekräfta diagnosen.

Kontrollprogram och behandling
Hud. Behandling av fibrofollikulom görs enbart av kosmetiska skäl. Den psykologiska påfrestning som multipla fibrofollikulom i ansiktet utgör bör dock inte underskattas, varför behandling bör erbjudas. Den behandlingsmetod som rekommenderas är behandling med YAG-laser eller fraktionerad koldioxidlaser. Detta ingrepp är inte kurativt men ger ofta en tillfällig förbättring under flera år. Skaftade fibrofollikulom och akrokordon, hudflikar, är ofta lätta att klippa bort.

Njurar. Med tanke på att den åldersspridning i fråga om njurcancer hos BHD-patienter som hittills rapporterats ligger mellan 25 och 75 år rekommenderas att kontroller inleds vid 20 års ålder. Det finns flera olika sätt att screena för tidiga njurtumörer, och den optimala metoden och undersökningsintervallen kan diskuteras. Eftersom BHD-associerade njurtumörer som inte är av klarcellstyp kan vara isoekogena har magnetkameraundersökning eller datortomografi med intravenös kontrast rekommenderats som kontrollmetod [30]. Med tanke på att det kommer att bli fråga om kontroller under resten av livet skulle de upprepade undersökningarna dock innebära en oacceptabelt hög ackumulativ strålningsdos [31]. Kontrollerna brukar därför bestå i en magnetkameraundersökning vart tredje år och ultraljudsundersökning över njurarna årligen däremellan. Vid eventuell njurcancerdiagnos görs datortomografi med kontrast och sedan uppföljning som vid övrig njurcancer [32].
Behandlingen utgörs av nefronsparande kirurgi, där så bedöms vara tekniskt möjligt. Precis som vid andra former av multifokal och bilateral njurcancer är syftet med behandlingen att skona njurfunktionen och förebygga metastasering. Vid von Hippel–Lindaus sjukdom rekommenderas ofta tröskelvärdet för parenkymsparande kirurgi vara 3 cm, och denna policy tillämpas nu ofta även vid BHD [33, 34].

Lungor. Generellt sett kan stora tryckskillnader i omgivningen framkalla pneumotorax hos extra känsliga individer. Detta faktum är särskilt viktigt för piloter och dykare. Patienter med en sjukdomshistoria med återkommande pneumotorax eller med tecken eller symtom på någon lungsjukdom bör undersökas av en lungspecialist. Detta bör även övervägas inför kirurgiska ingrepp som kräver allmän anestesi. Det är välkänt att rökning utgör en betydande riskfaktor för såväl spontan pneumotorax som njurcancer, men kunskap om huruvida rökning påverkar denna risk hos individer med BHD saknas [1, 14]. Trots detta bör denna grupp av patienter informeras om att rökning sannolikt innebär extra stora risker för dem.
En noggrann utfrågning om andra cancerformer än njurcancer ska alltid göras i familjer med BHD. I de familjer där det förekommer kolorektalcancer kan man efter samråd med en onkogenetisk mottagning överväga regelbundna koloskopier. I de BHD-släkter där andra tumörformer påvisas ska dessa handläggas enligt gängse rutiner.

Genfunktion
FLCN har flera av de egenskaper som karakteriserar en tumörsuppressorgen, men dess exakta roll för cancerutveckling har ännu inte klarlagts. De mutationer man ser vid BHD leder vanligen till ett trunkerat protein. Ökad aktivitet i signalvägen för mTOR (mammalian target of rapamycin) har kopplats till patogenesen vid ett flertal ärftliga hamartomsyndrom inklusive BHD [35, 36]. Transgena möss som saknar FLCN utvecklar njurcancer, men detta kan bromsas med rapamycin, som hämmar mTOR-aktiviteten [37, 38], vilket kan innebära en framtida behandlingsmöjlighet för patienter med BHD. För närvarande pågår en fas 3- studie med lokal applikation av rapamycin som behandling mot fibrofollikulom. Rapamycin hämmar celltillväxt, proliferation och överlevnad genom att hämma mTOR-kinasaktiviteten och används i dag som en selektiv immunmodulerare till organtransplanterade patienter.

Slutsatser
BHD är en ofta förbisedd diagnos, karakteriserad av fibrofollikulom/trikodiskom och ökad risk för njurcancer och spontan pneumotorax. Det är viktigt att kollegor inom olika specialiteter känner igen de typiska hudlesionerna och överväger diagnosen BHD i familjer med flera fall av njurcancer och pneumotorax.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Figur 1. Fibrofollikulom (multipla kupolformade vitaktiga papler) på kinden hos en 61-årig man med Birt–Hogg–Dubés syndrom.

Figur 2. Histopatologisk undersökning av ett typiskt fibrofollikulom med en epitelial komponent som radierar ut från yttre hårskidan och engagerar infundibulära delen av hårfollikeln.