Dödligheten i bröstcancer minskar – men inte tack vare screening

Under de senaste åren har resultat från flera viktiga studier av mammografiscreening publicerats, vilket innebär att den traditionella uppfattningen om screening nu måste revideras. Det förefaller nämligen som om screening inte har någon gynnsam effekt, utan i stället leder till betydande överdia­gnostik och ökning av antalet mastektomier [1]. Motiveringen för screening tycks därför ha bortfallit.

Den basala förutsättningen för screening är inte uppfylld
Syftet med screening är att reducera förekomsten av metastaserad cancer. Om så inte sker, har ­screening ingen effekt. Ökad förekomst av tidiga tumörstadier är inte en tillräcklig effekt, eftersom den ökade förekoms­ten påverkas av överdiagnostik. Att se till den procentuella fördelningen mellan tidiga och sena stadier är också vilse­ledande; antalet fall av sena stadier kommer alltid att minska procentuellt på grund av de många fallen av små, överdiagnostiserade tumörer.
I åtskilliga länder har man nu screenat för bröstcancer så länge att man kan förvänta sig en reduktion av antalet fall av cancertumörer i sena stadier. Eftersom stadieindelningen kan vara osäker och metoderna varierar över tid, är det säkraste att mäta tumördiametern; den är dessutom linjärt korrelerad med risken för metastaser [2].
En systematisk översikt över sju länder, däribland Norge, visade inga tydliga tecken på att screening reducerar förekomsten av tumörer över 20 mm i ­diameter, dvs den accepterade gränsen mellan små och stora tumörer [3]; screeningdeltagandet var över 60 procent, data hade samlats under minst 7 år innan screening för att kunna justera för eventuellt ändrad bakgrundsförekomst.

Randomiserade studier visade blygsam effekt
Mammografiscreening har marknadsförts med en effekt på 25–35 procent – men både en Cochrane-översikt [4] och en systematisk översikt från US Preventive Services Task Force [5] har estimerat en 15–16-procentig reduktion av bröstcancerdödligheten. De flesta studier i översikterna är av dålig kvalitet [4, 5], och bestämningen av dödsorsaken var behäftad med systematiskt fel [4]. Bestämningen av tumörstorleken var däremot inte behäftad med systematiskt fel. Den genomsnittliga skillnaden i tumörstorlek mellan screening- och kontrollgrupp var 5 mm [2]. En skillnad på 5 mm motsvarar en effekt av scree­ning på 12 procent för 20–30 år sedan, då studierna genomfördes [2]. Dessa 5 mm är till och med övervärderade på grund av de små, överdiagnostiserade tumörerna i screeninggruppen; den verkliga effekten av scree­ning måste därför ha varit mindre än 12 procent i de tidiga studierna.
Den blygsamma reduktionen av tumördiametern och frånvaron av reduktion av tumörer över 20 mm visar att screening tidigarelägger diagnosen endast marginellt och att de aggressiva, snabbväxande tumörerna inte fångas upp.

Adjuvant behandling kan förklara minskad dödlighet
Adjuvant behandling, t ex med tamoxifen och kemoterapi, är mycket effektiv oavsett om cancern har spritt sig eller inte. Adjuvant behandling användes inte i någon större utsträckning i de tidiga studierna [4]. Potentialen för scree­ningeffekt är därför betydligt mindre i dag, eftersom färre dör av sin sjukdom, också utan screening.
Ökad användning av adjuvant behandling kan faktiskt förklara den reduktion av bröstcancerdödlighet vi sett i Danmark, Sverige och hela Västeuropa.
Tidig läkarkontakt vid misstanke om bröstcancer (breast cancer awareness) har varit mycket viktigare för reduktionen av tumörstorlek än scree­ning. I Danmark minskade tumörstorleken med 9 mm från 1978–1979 till 1988–1989 [6], dvs innan scree­ning infördes. Att screening skulle ha lett till tidigare läkarkontakt är därför ett diskutabelt argument för scree­ning.

Knappast någon gynnsam effekt i dag
Screening har knappast någon gynnsam effekt i dag [6]. Våren 2010 pub­licerade vi en studie där vi jämfört bröstcancerdödligheten i danska län med respektive utan screeningverksamhet samt i åldersgrupper som screenas respektive inte screenas [7]. Danmark har en unik kontrollgrupp, eftersom vi under en 17-årsperiod erbjöd scree­ning till endast ungefär 20 procent av kvinnorna i åldersgruppen 50–69 år. I den för scree­ning relevanta åldersgruppen (55–74 år) minskade bröstcancerdödligheten med 1 procent om året i områden med screeningverksamhet och med 2 procent i områden utan scree­ningverk­sam­het under den tidsperiod då scree­ning kunde ha haft effekt. Bland yngre kvinnor, som inte kunde ha haft nytta av scree­ning, minskade dödligheten betydligt mer: med 5 procent om året i områden med screening och 6 procent i områden utan scree­ning.
Andra viktiga studier har tillkommit. En studie av bröstcancerdödligheten i 30 europeiska länder under perioden 1989–2006 visade att dödligheten minskade med 37 procent bland kvinnor under 50 år (som generellt inte hade screenats) och med bara 21 procent bland kvinnor i åldern 50–69 år (som oftast inbjöds till screening) [8]. Ingen säker reduktion av dödligheten i bröstcancer kunde noteras bland kvinnor över 70 år. Detta motsvarar våra fynd från Danmark [7].
Det finns inte heller något samband mellan tidpunkt för införande av screening och minskning av dödligheten. Detta har visats i en jämförande studie av grannländer, vilka valts utifrån demografisk jämförbarhet och stora tidsskillnader (10–15 år) vad gäller införande av screening: Sverige och Norge, Irland och Nordirland samt Belgien och Holland [9]. Minskningen av dödligheten var ungefär densamma i länderna, också densamma som i USA [10], där man började screena lika tidigt som i Sverige, dvs mitten av 1980-talet. Dessutom började minskningen av dödligheten i de relevanta åldersgrupperna ofta innan screeningen infördes, även om det i de randomiserade studierna dröjde flera år efter det att scree­ning införts till man kunde se någon effekt.

Skillnader i Sverige, Danmark och Norge
Norden är särskilt intressant. Sverige har lägre dödlighet i bröstcancer än Danmark, vilket screeninganhängare har tillskrivit screening. Skillnaden fanns emellertid långt innan screening påbörjades i Sverige, och den finns också för många andra cancersjukdomar. Sverige startade scree­ning för 25 år sedan och har förmodligen Europas mest intensiva scree­ningprogram. Några län erbjuder screening upp till 75 års ålder, screeningintervallet är på många håll bara 18 månader mot 24 i Danmark och 36 i Storbritannien, och andelen deltagare är ca 90 procent mot ungefär 70 procent i Danmark [11].
Likväl reducerades bröstcancerdödligheten i Danmark under 1989–2006 med 49 procent bland kvinnor under 50 år mot 36 procent i Sverige [8]. Detta trots att hälften av svenska kvinnor i åldern 40–49 år erbjuds screening men inga i denna åldersgrupp i Danmark. I gruppen 50–69 år var reduktionen 26 procent i Danmark och endast 16 procent i Sverige. I Sverige har den årliga minskningen i denna åldersgrupp varit oförändrad sedan 1972 [9], vilket inte heller tyder på någon effekt av screening.
Den större reduktionen i Danmark orsakas inte av att vi i Danmark har ett högre utgångsläge för bröstcancerdödligheten.Detta blir tydligt då man ser till Norge, som hade motsvarande nivå som Sverige före screening. I Norge startade scree­ningverksamhet i mitten av 1990-talet. Liksom Danmark har Norge successivt infört screening i regionerna, och också Norge har haft en långt större reduktion av dödligheten än Sverige, såväl i screenade och icke-screenade åldersgrupper som i områden med respektive utan screeningverksamhet [8].
Inte heller i Norge kan man se någon effekt av screening. Mette Kalager, som tidigare ledde det norska mammografi­screeningprogrammet, och hennes medarbetare jämförde bröstcancerdödligheten i områden med och utan screening, och de fann en icke-signifikant minskning på 10 procent [12]. En stor del av denna skillnad måste dessutom tillskrivas att specialisering och centralisering av behandlingen infördes för alla åldersgrupper samtidigt som screeningprogrammet infördes. Studien har felaktigt kritiserats för att ha för kort uppföljningstid, genomsnittligt 2,2 år (efter diagnos). Uppföljningstiden var totalt 6,6 år efter det att screeningen påbörjades, vilket motsvarar den uppföljningstid då man såg en klar effekt i de tidiga randomiserade studierna [4].

Screening genererar patienter som skulle ha förblivit friska
I de tidiga randomiserade studierna ökade screening förekomsten av cancer med 29 procent, vilket är en underskattning, eftersom en fjärdedel av kvinnorna i kontrollgruppen mammograferades minst en gång [4]. En systematisk översikt från länder med organiserade screeningprogram, inklusive Sverige, visade 52 procents ökning [13]. Eftersom screening inte tycks reducera förekomsten av avancerad bröstcancer, är screeningens väsentligaste effekt att generera många nya cancerpatienter, som hade förblivit friska om de inte hade screenats. Övertygande data från tre studier från USA, Norge och Sverige visar att många av dessa överdiagnostiserade tumörer hade regredierat av sig själva om de inte hade behandlats [14].
En paradoxal följd av detta är att den bästa metoden vi har för att reducera förekomsten av bröstcancer är att råda kvinnor att inte genomgå screening. Med en överdiagnostik på 52 procent kunde detta minska förekomsten av bröstcancer med en tredjedel i den screenade åldersgruppen.

Överdiagnostik ger fler mastektomier
Över hela världen är det tyvärr fortfararande vanligt att det av cancerföreningar och i det informationsmaterial kvinnor får när de erbjuds screening hävdas att screening medför att fler kan bevara bröstet. Detta är inte sant. Överdiagnostiken medför tvärtom att fler förlorar bröstet, bl a eftersom carci­noma in situ ofta är diffust utbredd och behandlas med mastektomi [1, 4, 15] (Figur 1).

Förkrossande kritik i BMJ
Fortfarande publiceras forskningsresultat som hävdar att den gynnsamma effekten av screening är 25 procent eller mer och att överdia­gnostiken är obetydlig. I stort sett all denna forskning är gjord av forskare med en intressekonflikt i relation till screening (ofta är de knutna till nationella screeningprogram), och forskningen innebär ett komplicerat statistiskt modellbygge med antaganden som inte kan verifieras och som av allt att döma är felaktiga. När resultat från modellbyggen inte passar med rådata, är det klokt att lita på vad rådata visar.
BMJ bad år 2010 en respekterad, oberoende epidemiolog att se på evidensen och nå en konklusion, vilket resulterade i en förkrossande kritik av modellbyggarna [16]. Ett uttalande av BMJ:s chefredaktör Fiona Godlee publicerades i The Independent den 4 augusti 2010:
»The screening lobby thinks the BMJ has got a bee in its bonnet about screening. That is not the case – we follow the evidence. The Danish team [from the Nordic Cochrane Centre] do good work which is very thorough and of good quality. It is fair to say that we have not had the same quality of submissions from the other side. We would be delighted if some­one came forward with a robust defence of the screening programme – I don’t think they have done that.«

Vi ger här två exempel på denna typ av forskning.
Det första exemplet är en studie som estimerade att bröstcancerdödligheten i Storbritannien var reducerad med 28 procent i den åldersgrupp som erbjudits screening jämfört med alla de övriga åldersgrupperna, båda unga och äldre [17]. Av artikeln framgår inte att minskningen i den inbjudna åldersgruppen började innan screeningprogrammet startade (Figur 2) och att minskningen var störst bland unga kvinnor som inte hade erbjudits screening [18]. Beräkningen av de 28 procenten kunde heller inte reproduceras [18].
Det andra exemplet är en svensk studie som jämförde bröstcancerdödligheten i åldersgruppen 40–49 år i län med re­spektive utan screeningverksamhet och fann en effekt på 26 procent [19]. Åter­igen är metoderna oklara. När resultaten ­publicerades vid ­ASCO-mötet 2010 utgjordes nämnaren av kvinnor med bröstcancer (incidensbaserad mortalitet). Detta gör resultatet totalt opålitligt, eftersom överdiagnostiserade kvinnor har mycket god prognos. I själva artikeln används inte begreppet incidensbaserad mortalitet, men exakt vad som har jämförts med vad är oklart på grund av omfattande statistiska justeringar [20], vilket författarna har erkänt.

Vilket land blir först med att slopa mammografiscreening?
Om screening har någon gynnsam effekt i dag, är den så liten att den mycket väl kan upphävas av den livsförkortande effekt strål- och kemoterapi har i behandlingen av de många friska, överdiagnostiserade kvinnorna. Screeningens skadliga effekter, där­emot, är omfattande. Om screening hade varit ett läkemedel, hade det dragits tillbaka från marknaden.
Den intressanta frågan är därför vilket land som först slopar mammografi­screening, det mest effektiva vi kan göra för att reducera förekomsten av bröstcancer. Det kan bli Danmark, eftersom vi var ganska skeptiska till att införa screeening och väntade i många år. Det kan också bli Kanada, vars systertidskrift till Läkartidningen, Canadian Medical Association Journal, lät en av oss publicera en ledare med rubriken »Time to stop mammography screening?« i samband med publiceringen av nya riktlinjer, som rekommenderade mindre screening för bröstcancer.
Det blir knappast Sverige. Det var ju i Sverige de centrala randomiserade studierna gjordes, och Sverige var det första större land som startade mammografi­screening på nationell bas.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Figur 1. Mastektomifrekvens bland 50–69-åriga kvinnor i Danmark.

Figur 2. Bröstcancerdödlighet i Storbritannien 1971–2008. Den största minskningen ses i åldersgruppen 40–49 år, som inte blev screenad. Minskningen är 50 procent från början av 1980-talet. I åldersgruppen 50–64 år, som screenats från 1988, började minskningen några år innan scree­ningen infördes och lång tid innan en effekt kunde förväntas. Minskningen var 45 procent från mitten av 1980-talet. Källa: <http://info.cancerresearchuk.org/cancerstats>.