Utsläpp från läkemedelsindustri påverkar miljön

Läkemedel är oumbärliga för att förebygga, lindra och bota sjukdomar. Under senare år har man dock funnit en förbisedd baksida av vår läkemedelsanvändning, nämligen att läkemedel kan ge effekter också när de hamnar i naturen. Läkemedel är, till skillnad från de flesta andra kemikalier, utvalda eller konstruerade för att vara biologiskt aktiva redan vid mycket låga koncentrationer. Många av de enzymer och receptorer som läkemedel verkar på hos oss människor återfinns i snarlika former även hos organismer ute i miljön [1]. En del läkemedel är dessutom ganska motståndskraftiga mot nedbrytning. Dessa omständigheter bidrar till att läkemedel har potential att påverka andra organismer än oss själva om de når den yttre miljön.
Läkemedelsrester som utsöndras via urin och fekalier når våra reningsverk. Reningsverken är dock inte optimerade för att avlägsna läkemedelsrester, och hundratals substanser når därför till slut våra vattendrag. Även om halterna som återfinns där vanligen är mycket låga, i storleksordningen ng/l, kan de i vissa fall vara tillräckliga för att orsaka miljöeffekter. Etinylöstradiol och levonorgestrel är båda syntetiska könssteroider som påverkar fiskars fertilitet redan vid koncentrationer kring 1 ng/l – halter vi finner i svenskt, renat kommunalt avloppsvatten [2, 3].

Utsläpp bristfälligt reglerade
En alternativ spridningsväg till miljön för såväl human- som veterinärmedicinska läkemedel är via utsläpp från produktionsanläggningar där stora mängder läkemedelssubstanser tillverkas och/eller hanteras. Produktionskedjan för läkemedel omfattar ofta flera företag och länder. Den inbegriper allt ifrån framtagning av råvaror, vidare framställning av intermediärer, syntes av aktiv läkemedelsubstans, formulering, paketering och distribution. Det finns således flera steg i kedjan där specifikt verkande läkemedelssubstanser riskerar att nå miljön.
Utsläpp från läkemedelsindustrier är, liksom utsläpp från annan industri, reglerade. Myndigheternas krav har emellertid i stort sett undantagslöst fokuserat på andra mått än koncentrationer eller volymer av aktiva läkemedelssubstanser, t ex mängd organiskt material, halter av en del olika lösningsmedel och i vissa fall toxicitet hos avloppsvattnet. Publikt tillgängliga data över halter av läkemedel i industriavloppsvatten som kan beskriva omfattningen av denna spridningsväg är därför tyvärr mycket knapphändiga. Fram till för något år sedan var läkemedelsutsläpp från industriell produktion inte heller någon större fråga för vare sig miljöforskare eller regulatoriska myndigheter.

Dokumenterade utsläpp i Patancheru, Indien
Delvis på grund av ökad konkurrens på läkemedelsmarknaden förläggs allt större andel av tillverkningen av aktiva läkemedelssubstanser (bulk drugs) i låglöneländer. Indien är en av världens största exportörer av aktiva läkemedelssubstanser. Vi har under flera år studerat ett reningsverk i Patancheru, ett in­dustriområde strax utanför Hyderabad. Reningsverket tar emot och »renar« processvatten från ca 90 tillverkare av aktiva substanser i närområdet; läkemedelssubstanser som framför allt går på export, och som även förekommer i produkter godkända för den svenska marknaden [4]. Det renade avloppsvattnet släpps ut i ett flodsystem, som utgör vattenkälla för miljontals indier.
Vår första studie kring utsläpp från läkemedelsproduktion (publicerad 2007) visade att halterna av en lång rad läkemedel var betydligt högre i det renade vattnet än vad som tidigare rapporterats i kommunala avloppsvatten runt om i världen. Ciprofloxacin, ett av flera svårnedbrytbara fluorokinolon-antibiotika i avloppsvattnet, fanns i halter om ca 30 mg/l [5]. Det är uppemot 1 miljon gånger högre än de nivåer man finner i renat vatten från svenska reningsverk. Det är till och med högre koncentration än vad en patient som behandlas med ciprofloxacin har i sitt blod. Vi beräknade att det indiska reningsverket släppte ut drygt 44 kg ciprofloxacin under 1 dygn. Det kan jämföras med hela Sveriges dygnskonsumtion av ciprofloxacin om i snitt 9 kg [5].
Avloppsvattenprov tagna vid samma reningsverk 1,5 år senare visade återigen på mycket höga nivåer av flera läkemedel, t ex ciprofloxacin 14 mg/l och cetirizin 2,1 mg/l [6]. Terapeutiska nivåer av läkemedel uppmättes även i vatten nedströms reningsverket och i två mindre sjöar i området som inte mottar avloppsvatten från reningsverket. Således finns det ytterligare källor till förorening med läkemedel i området. En annan möjlig orsak till de mycket höga koncentrationerna av läkemedel i miljön är illegal dumpning av industriellt avfall, något som lokala myndigheter tidigare har dokumenterat som ett problem. Halterna av ciprofloxacin i flodsediment nedströms reningsverket var upp till 0,9 g/kg organiskt material [7].
En studie har dessutom visat att också grundvattnet i regionen är kontaminerat av läkemedel inklusive fluorokinoloner [6]. Koncentrationen av läkemedel i brunnsvatten i sex undersökta byar nådde storleksordningen µg/l, dvs ca 1 000 gånger hög­re än vad vi finner i svenskt dricksvatten.

Studierna gav ökad medvetenhet om riskerna
Våra studier har fått stor uppmärksamhet internationellt och har bidragit till att förändra synen på hur läkemedel når miljön, vilka halter som når miljön och i förlängningen också vilka risker dessa utsläpp medför [8-10]. En tillbakablick i den vetenskapliga litteraturen visar att det finns enstaka rapporter som tidigare dokumenterat utsläpp av läkemedelsrester från produktion, men att dessa ofta har betraktats som »gamla synder« och därför inte rönt någon större uppmärksamhet (Tabell I).
Till exempel rapporterades salicylsyra i koncentrationer om hela 2,27 g/l i renat avloppsvatten från en läkemedels­fabrik i Bangalore i södra Indien i en studie redan 1993, som inte citerades en enda gång förrän 2008 [12, 23]. Utanför ­Puerto Rico dumpades avfall från flera läkemedelsindustrier i havet under flera år på 1970- och 1980-talen, vilket påverkade miljön negativt, men då studerades inte läkemedelshalter specifikt [24]. I grundvattnet nära en nedlagd fabrik i Danmark som tillverkade antibiotika kunde man senare finna upp till mg/l-nivåer av olika sulfonamider [11]. I ett område av Berlin återfanns läkemedelssubstanserna fenazon och propylfenazon i grundvatten – kontamination som kan härledas till utsläpp från tidigare läkemedelsproduktion [21].

Fler studier i Asien
Utöver exemplet från Patancheru i Indien och ovanstående äldre studier finns det en rad mer aktuella publikationer som dokumenterar betydande utsläpp från läkemedelsproduktion (Tabell I). I renat avloppsvatten från en kinesisk fabrik rapporterades utsläpp av etinylöstradiol, det syntetiska östrogenet i kombinations-p-piller, i halter om 51 ng/l [13]. Det är i sammanhanget en låg nivå, men med tanke på potensen hos etinylöstradiol är det ändå anmärkningsvärt: studier har visat att tillsats av 5 ng/l av etinylöstradiol till en experimentsjö under flera år orsakade en närmast total kollaps av fiskpopulationen [25].
Halter om 20 mg/l av oxitetracyklin (ett relativt svårnedbrytbart antibiotikum) rapporterades nyligen i renat avloppsvatten från en annan kinesisk fabrik, och höga halter kunde fortfarande spåras 20 km nedströms från utsläppspunkten [16].
Kinesiska medier rapporterade 2007 att myndigheterna hotade stänga 117 läkemedelsindustrier om de inte omgående avsevärt förbättrade miljöförhållandena kring sin produktion [26]. Det framgick dock inte specifikt vilka dessa missförhållanden var. Utsläpp av diosgenin, en naturprodukt med farmakologisk aktivitet och som utgör en intermediär i produktion av olika steroidhormoner, har visats vara ett angeläget miljöproblem i Kina [14]. Enligt studien har kinesiska myndigheter låtit stänga 60 fabriker längs floden Han för att förhindra miljöförstörande utsläpp av diosgenin.
I en aktuell studie från Sydkorea analyserades avloppsvatten från fyra olika läkemedelsindustrier med avseende på ett begränsat antal läkemedel. I en av dessa fann forskarna linkomycin, ett antibiotikum närbesläktat med klindamycin, i renat avloppsvatten i halter upp till 44 mg/l, dvs ca tre gånger högre än humanterapeutiska serumnivåer [17].

Utsläpp även i västvärlden
Västvärlden är inte undantagen från rapporter om utsläpp. En kroatisk studie rapporterade om mycket höga halter av de antibiotiska substanserna sulfametazin (>0,4 mg/l) och sulfaguanidin (>1,1 mg/l) i renat avloppsvatten från en fabrik [18]. Det bör påtalas att de analysmetoder som användes i denna studie, och även i studien av Bisarya och Patil [12], är mind­re pålitliga än de metoder som använts i övriga citerade studier.
Schweiziska medier rapporterade 2004 om utsläpp av venlafaxin (ett antidepressivt medel) i floden Rhen, vilket kunde spåras till en fabrik uppströms, varefter åtgärder vidtogs hos tillverkaren [19].
Tyska forskare kunde helt nyligen spåra förhöjda halter av det antivirala läkemedlet oseltamivir i Rhen till produktionsutsläpp [20], vilket sedermera också bekräftades av tillverkaren. I en artikel författad av forskare vid samma läkemedelsföretag bedömdes miljörisken med utsläpp av en rad aktiva substanser från deras fabrik till Rhen vara försumbara [27]. Dock utfördes inga mätningar av läkemedelsrester i avloppsvattnet, utan bedömningen baserades på en teoretisk beräkning av möjliga förluster under produktionen. Det bör också framhållas att studien inte omfattade utsläpp från produktion av aktiv substans (som i t ex Patancheru) utan från formulering, dvs blandning av aktiv substans och andra ingre­dienser till färdiga läkemedel.

Stora utsläpp av narkotiska läkemedel i New York
En av de mer uppmärksammade studierna publicerades av US Geological Survey 2010. Vid en omfattande, flerårig undersökning av avloppsvatten från 23 amerikanska kommunala reningsverk återfanns kraftigt förhöjda halter av läkemedel i två reningsverk i New York. Just dessa två tog emot processvatten från formuleringsindustrier. Upp till 3,8 mg/l av narkotiska läkemedel (oxikodon, metaxalon) återfanns i det renade vattnet [22].
Under 2011 publicerades en studie om effekter på könsutveckling hos fisk nedströms en fransk steroidfabrik [28]. För några år sedan skrev norsk dagspress flera artiklar om systematiska och tämligen omfattande utsläpp av bacitracin, ett antibiotikum, från en fabrik i Oslo.
AstraZeneca rapporterade 2011 om att orenat processavloppsvatten innehållande läkemedelsrester under ca 4 månader av misstag gått direkt till ett av Stockholms avloppsreningsverk utan att först passera deras eget reningsverk i Gärtuna. Företagets bedömning var dock att halterna inte utgjorde någon risk för människor eller miljön.

Effekter och risker kopplade till utsläpp
Vi har i flera studier undersökt giftigheten hos avloppsvattnet från reningsverket i Patancheru för en rad olika organismer (Tabell II). Redan vid några få procents inblandning är avloppsvattnet akut giftigt för fisk, vattenlevande kräftdjur och mikroorganismer samt påverkar grobarheten hos växter [5, 31]. Det ska jämföras med en initial spädning om ca 1:5 i vattendraget som passerar reningsverket [6]. Tillväxten hos grod­yngel reduceras med 40 procent vid exponering för avloppsvatten som spätts ut hela 500 gånger med rent vatten [31], och denna spädning påverkar även fiskar [30]. Det tyder på att utsläppen kan ge effekter även långt från utsläppskällan.
Området kring Patancheru klassificeras som en av Indiens mest förorenade platser. Det är dock inte bara läkemedelsindustrins utsläpp som har bidragit till den lokala miljöförstöringen, utan även annan industriell verksamhet. Det saknas, så vitt jag vet, oberoende expertgranskade studier av hälsan hos befolkningen. Enligt en studie från Greenpeace 2004 som omfattade ca 11 000 personer rapporterades att en rad olika sjukdomar var kraftigt överrepresenterade hos människor boende i Patancheru-området jämfört med invånare från referensområden [34].

Drivkrafter bakom skenande antibiotikaresistens
För antibiotika finns det en risk att effekterna av utsläpp når långt bortom närområdet. Vi vet att användning, överanvändning och felanvändning i kombination med bristande hygien och ökat resande är de huvudsakliga drivkrafterna bakom den skenande resistensutvecklingen. Man tror att den yttre miljön tjänar som en reservoar för resistensgener [35]. Det är väl känt att de flesta resistensgener har en betydande genetisk mobilitet och kan överföras mellan arter, t ex via plasmider.
Vi vet också att många humanpatogena bakterier har förvärvat resistensgener under de senaste decennierna efter införandet av antibiotika i vården. De resistensgener vi finner i många patogener är ofta helt identiska med dem som i låg frekvens finns naturligt i för oss harmlösa bakterier i den yttre miljön.
Det tyder på att det finns ett genetiskt flöde mellan bakteriearter och mellan mikrobiella ekosystem; annars skulle sannolikt generna ha varit mer varierade. Hur stort detta flöde är och under exakt vilka omständigheter det gynnas är oklart. Det är rimligt att anta att en hög frekvens av resistensgener i kombination med ett långvarigt selektionstryck av antibiotika ökar risken för horisontell överföring av resi­stensgener mellan arter.

DNA-sekvensering av bakteriesamhällen
Den stora majoriteten av miljöbakterier går inte att odla på laboratorium och därmed inte heller att resistenstesta med känd standardmetodik. För att kunna studera mer än kanske bara någon procent av bakterierna i ett prov från den yttre miljön, krävs därför ofta DNA-analys av hela bakteriella samhällen, och detta är ett angreppssätt som kan ge information om den genetiska basen för resistens.
Analys med PCR-teknik är en metod att leta efter resistensgener. Den tekniken tillåter dock bara att man analyserar ett begränsat antal gener i taget. Eftersom det finns 1 000-tals kända och säkerligen även många okända varianter av resi­stensgener, har PCR därför betydande begränsningar. Olika former av massiv parallell DNA-sekvenseringsteknologi har å andra sidan öppnat för helt nya möjligheter att analysera förekomsten av 1000-tals resistensfaktorer i en och samma analys.
Vi har sekvenserat DNA från flodsediment upp- och nedströms reningsverket i Patancheru och fann en kraftig anrikning av flera olika resistensgener och en ökad förekomst av olika genetiska element kopplade till resistensgeners mobilitet (plasmider, transposaser, integraser) [7]. Sjutton kilometer nedströms det indiska reningsverket var resistensgener fortfarande kraftigt överrepresenterade. Ytterligare studier har påbörjats kring resistens och resistensgener hos bakterier från brunnsvatten och bevattnad åkerjord samt tarmflora hos den lokala befolkningen.

Aktiv slamrening kan öka risken för antibiotikaresistens
Reningsverket i Patancheru tillämpar aktiv slamrening. Det innebär att slam med bakterier från slutet av processen återförs till ett tidigare reningssteg. Även i Sverige är detta en vanlig teknologi vid många reningsverk för att anrika de bakterier som kan leva på den näring som inkommande vatten innehåller. Resultatet, och syftet med teknologin, är vanligen en mer effektiv rening av inkommande kemikalier och annat organiskt material. Men om det inkommande vattnet innehåller höga koncentrationer av antibiotika medför aktiv slamrening en utpräglad selektion för högresistenta bakteriestammar.
Larsson (2008) och Larsson och Fick (2009) har därför föreslagit att alternativa metoder borde användas för rening av avloppsvatten med höga halter av antibiotika [4, 23].
Vissa humana patogener, särskilt vattenburna sådana, är vanligt förekommande i den yttre miljön och så även i reningsverk (Vibrio cholerae, Shigella, Salmonella m fl). För dessa finns en risk att höga halter antibiotika i vattnet direkt kan selektera för resistenta patogena stammar utan att nödvändigtvis involvera horisontell genöverföring.
Det finns ytterligare studier, baserade på odling eller PCR, som visar ökad resistens bland bakterier nedströms produktionsanläggningar för läkemedel, däribland en lite äldre dansk studie [29]. Li et al har visat att resistenta bakterier är mer vanliga nedströms såväl en anläggning för oxitetracyklinproduktion som nedströms en fabrik som tillverkar penicillin [15, 32]. Betalaktamer, däribland penicillin, är till skillnad från tetracykliner och fluorokinoloner ofta relativt lättnedbrytbara, och man fann därför endast låga halter av dessa i avloppsvattnet [33]. Dock föreföll det som om det fanns ett selektionstryck för bakterier att utveckla betalaktam­resistens inne i reningsverket och att dessa bakterier sedan spreds nedströms.

Resistenta bakterier kan sprida sig snabbt över jorden
Resistensgener liksom resistenta bakterier har en tendens att sprida sig, ibland ganska snabbt, över jorden. Det berör således även vår hälsa här i Sverige hur länder som Kina och Indien hanterar sin resistensproblematik. Utvecklingen av resistenta patogener är ett av de största hoten mot den globala folkhälsan enligt WHO. Att bakterier utvecklar resistens kan betraktas som ett pris vi betalar för den nytta antibiotika gör i vården. Vilken roll miljön spelar för resistensutvecklingen vet vi inte i dag. Det möjliga priset vi riskerar att betala för att ta denna risk, som inte tillför vården någonting, är mycket stort. I brist på kunskap finns därför goda skäl att tillämpa försiktighetsprincipen och begränsa all onödig antibiotikaexponering.

En mer hållbar läkemedelsproduktion är möjlig
Det finns i dag effektiv teknik för att avlägsna aktiva läkemedelssubstanser från avloppsvatten. Tyvärr saknas, överlag, såväl krav från myndigheter som tydliga ekonomiska incitament för investering i grön teknologi. Några initiativ som tillsammans skulle kunna förbättra situationen avsevärt är att

• tydliga miljökrav ställs vid upphandling av läkemedel till vården
• miljöaspekter inkluderas i det europeiska ramverket kring »god tillverkningssed« (GMP)
• transparensen i läkemedelskedjan ökar
• miljöpåverkan vägs in vid prissättning och subventionering av läkemedel
• frivilligt miljöarbete från industrin med sina underleverantörer fördjupas.

Min bedömning är att Sverige har unika förutsättningar att leda utvecklingen mot en mer hållbar läkemedelsproduktion på ett internationellt plan. Genomförandet kräver dock ett gemensamt, aktivt ansvarstagande från många olika aktörer.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna.